Sepsa - przyczyny i patogeneza

Przyczyny sepsy

Za główne patogeny u chorych na sepsę uważa się wysoce zjadliwe bakterie Gram-ujemne i beztlenowe, rzadziej florę Gram-dodatnią.

Najczęściej izolowanymi bakteriami w sepsie są E. coli, S. aureus, S. pneumoniae i bezwzględne beztlenowce.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza sepsy

Po wprowadzeniu terminów i pojęć zaproponowanych na Konferencji Konsensusowej przez R. Bona i współautorów w 1991 r. do praktyki klinicznej rozpoczął się nowy etap w badaniu sepsy, jej patogenezy, zasad diagnozy i leczenia. Zdefiniowano jeden zestaw terminów i pojęć skupionych na objawach klinicznych. Na ich podstawie uformowały się obecnie dość konkretne idee dotyczące patogenezy uogólnionych reakcji zapalnych. Wiodącymi pojęciami stały się „zapalenie”, „zakażenie”, „sepsa”.

Rozwój zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej wiąże się z zaburzeniem (przełamaniem) funkcji lokalnej granicy zapalnej i przedostaniem się do krwiobiegu ogólnoustrojowego cytokin prozapalnych i mediatorów zapalnych. Obraz kliniczny odpowiadający tym mechanizmom jest dość typowy (reakcja temperaturowa, leukocytoza (leukopenia lub przesunięcie w lewo w formule leukocytów), tachykardia i tachypnea). Takie objawy są podobne do objawów inherentnych dla hiperergicznego typu sepsy u większości pacjentów. Schematy leczenia opracowane na podstawie wyników eksperymentalnych dają bardzo dobre wyniki, z reguły, w fazie przedklinicznej testów. Jednocześnie można znaleźć ogromną liczbę publikacji na temat niepowodzeń, jakie spotkały pozornie doskonałe leki w ich idei (na przykład przeciwciała monoklonalne antycytokinowe) w fazach klinicznych testów. Wszystko to prowadzi do wniosku, że reakcja hiperergiczna nie jest jedyną drogą realizacji ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Obecnie znane są dość liczne grupy mediatorów, które pełnią funkcję stymulacji procesu zapalnego i ochrony przeciwzapalnej. Tabela 23-2 przedstawia niektóre z nich.

Hipoteza R. Bona i in. (1997) dotycząca wzorców rozwoju procesu septycznego, uznawana obecnie za wiodącą, opiera się na wynikach badań potwierdzających, że aktywacja chemoatraktantów i cytokin prozapalnych jako induktorów stanu zapalnego stymuluje uwalnianie czynników kontrujących – cytokin przeciwzapalnych, których główną funkcją jest zmniejszanie nasilenia reakcji zapalnej.

Proces ten, który następuje bezpośrednio po aktywacji induktorów stanu zapalnego, nazywany jest „przeciwzapalną reakcją kompensacyjną”, w oryginalnej transkrypcji – „zespołem kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS)”. Pod względem nasilenia, przeciwzapalna reakcja kompensacyjna może nie tylko osiągnąć poziom reakcji prozapalnej, ale także go przekroczyć. Niestety, niemal niemożliwe jest wykrycie oczywistych objawów klinicznych określonego stopnia aktywności tych układów. Jest to szczególnie trudne na wczesnych etapach procesu ze względu na trwające neurohumoralne konsekwencje „eksplozji mediatorów prozapalnych” z typowymi objawami ogólnoustrojowej reakcji zapalnej organizmu. Stan ten proponuje się nazwać zespołem mieszanej reakcji antagonistycznej, w oryginalnej transkrypcji – „zespołem mieszanej odpowiedzi antagonistów (MARS)”.

Brak wyraźnych objawów klinicznych jest argumentem sceptyków, gdy podnoszą kwestię celowości izolowania takiej reakcji w ogóle. Jednak przeprowadzone badania dynamiki aktywności niektórych cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych na powierzchni monocytów krążących we krwi obwodowej pozwoliły na stwierdzenie gwałtownego wzrostu aktywności IL-4 przy obniżonej aktywności interferonu-y i IL-2. Wykazano, że ważnymi kryteriami reakcji kompensacyjnej przeciwzapalnej, dostępnymi do oznaczenia laboratoryjnego, mogą być: obniżenie poziomu ekspresji HLA-DR na powierzchni monocytów do 30% i poniżej, a także zmniejszenie zdolności makrofagów do syntezy cytokin prozapalnych TNF-a i IL-6.

Na tej podstawie obecnie proponuje się następujące kryteria diagnostyczne:

• w przypadku zespołu reakcji kompensacyjnej przeciwzapalnej – obniżenie poziomu ekspresji HLA-DR na powierzchni monocytów do 30% i poniżej, a także zmniejszenie zdolności syntezy prozapalnych cytokin TNF-a i IL-6;
• w przypadku zespołu mieszanej reakcji antagonistycznej - objawy kliniczne ogólnoustrojowej reakcji zapalnej u chorych spełniających kryteria immunologiczne zespołu kompensacyjnej reakcji przeciwzapalnej.

Wiadomo, że przy oznaczaniu cytokin krążących swobodnie prawdopodobieństwo błędu jest tak duże (bez uwzględnienia cytokin znajdujących się na powierzchni komórki), że kryterium to nie może być stosowane jako kryterium diagnostyczne zespołu kompensacyjnej reakcji przeciwzapalnej.

Oceniając przebieg kliniczny procesu septycznego, można wyróżnić cztery grupy pacjentów:

1. U chorych z ciężkimi urazami, oparzeniami, chorobami ropnymi, u których nie występują kliniczne objawy zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, a stopień zaawansowania choroby podstawowej determinuje przebieg choroby i rokowanie.
2. U pacjentów z sepsą lub ciężkimi chorobami (urazami), u których rozwija się zespół umiarkowanej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, występuje dysfunkcja jednego lub dwóch narządów, która dość szybko ustępuje przy zastosowaniu odpowiedniej terapii.
3. Pacjenci, u których szybko rozwija się ciężka postać zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, czyli ciężka sepsa lub wstrząs septyczny. Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest najwyższa.
4. U pacjentów, u których reakcja zapalna na pierwotne uszkodzenie nie jest tak wyraźna, ale niewydolność narządów postępuje w ciągu kilku dni od pojawienia się objawów procesu zakaźnego (taką dynamikę procesu zapalnego, która ma postać dwóch szczytów (dwuuderzenia), nazywa się „krzywą dwugarbną”). Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest również dość wysoka.

Każdy lekarz, który ma doświadczenie w pracy z pacjentami z ciężkimi postaciami infekcji chirurgicznej, może uznać tę ideę typów sepsy za uzasadnioną. Każda z tych odmian procesu zakaźnego jest dość powszechna w praktyce klinicznej. Czy jednak możliwe jest wyjaśnienie tak znaczących różnic w przebiegu klinicznym sepsy aktywnością mediatorów prozapalnych? Odpowiedzi na to pytanie udziela hipoteza patogenezy procesu septycznego zaproponowana przez R. Bona i in. Zgodnie z nią wyróżnia się pięć faz sepsy:

1. Miejscowa reakcja na uszkodzenie lub infekcję. Pierwotne uszkodzenie mechaniczne prowadzi do aktywacji mediatorów prozapalnych, które różnią się wieloma nakładającymi się efektami interakcji ze sobą. Głównym biologicznym znaczeniem takiej reakcji jest obiektywne określenie objętości zmiany, jej miejscowe ograniczenie i stworzenie warunków dla późniejszego korzystnego wyniku.

Biologiczne znaczenie odpowiedzi przeciwzapalnej, która rozwija się wkrótce po rozpoczęciu kompensacyjnej aktywacji, polega na zapewnieniu mechanizmów ograniczających stan zapalny, tak aby reakcja zapalna była konstruktywna, a nie destrukcyjna. Mediatory przeciwzapalne obejmują IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, rozpuszczalny receptor TNF-a, antagonistę receptora IL-1 i inne substancje. Zmniejszają one ekspresję monocytowego głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II, zatrzymują aktywność prezentowania antygenu i zmniejszają zdolność komórek do wytwarzania prozapalnych cytokin.

2. Pierwotna reakcja systemowa. W ciężkich przypadkach pierwotnego uszkodzenia do krążenia systemowego przedostają się mediatory prozapalne, a później przeciwzapalne. Biologiczne znaczenie przedostawania się mediatorów prozapalnych do krwiobiegu systemowego polega na mobilizacji układów obronnych organizmu nie na poziomie lokalnym, ale systemowym. Należy zauważyć, że proces ten jest częścią normalnej reakcji zapalnej organizmu. Mediatory prozapalne zapewniają udział leukocytów polimorfonuklearnych, limfocytów T i B, płytek krwi i czynników krzepnięcia w kaskadzie zapalnej w celu zlokalizowania uszkodzonych obszarów. Kompensacyjna odpowiedź przeciwzapalna dość szybko zmniejsza nasilenie reakcji zapalnej. Zaburzenia narządów, które występują w tym okresie z powodu przedostania się mediatorów prozapalnych do krwiobiegu systemowego, są zwykle przejściowe i szybko się wyrównują.
3. Ogromny stan zapalny układowy. Zmniejszona skuteczność regulacji odpowiedzi prozapalnej prowadzi do wyraźnej reakcji układowej, klinicznie objawiającej się objawami zespołu reakcji zapalnej układowej. Podstawą tych objawów mogą być następujące zmiany patofizjologiczne:
   • postępująca dysfunkcja śródbłonka prowadząca do zwiększonej przepuszczalności mikronaczyniowych;
   • zastoju i agregacji płytek krwi, co prowadzi do zablokowania łożyska mikrokrążenia, redystrybucji przepływu krwi, a w następstwie niedokrwienia zaburzeń perfuzyjnych;
   • aktywacja układu krzepnięcia;
   • głębokie rozszerzenie naczyń krwionośnych, przesiąkanie płynu do przestrzeni międzykomórkowej, któremu towarzyszy redystrybucja przepływu krwi i rozwój wstrząsu. Początkowym następstwem tego jest dysfunkcja narządu, która rozwija się w niewydolność narządu.
4. Nadmierna immunosupresja. Nadmierna aktywacja układu przeciwzapalnego nie jest rzadkością. W publikacjach krajowych jest znana jako hipoergia lub anergia. W literaturze zagranicznej stan ten nazywany jest immunoparaliżem lub „oknem na niedobór odporności”. R. Bon i współautorzy zaproponowali nazwanie tego stanu zespołem reakcji kompensacyjnej przeciwzapalnej, nadając mu szersze znaczenie niż immunoparaliż. Przewaga cytokin przeciwzapalnych nie pozwala na rozwój nadmiernego, patologicznego stanu zapalnego, a także normalnego procesu zapalnego, który jest niezbędny do zakończenia procesu gojenia się rany. To właśnie ta reakcja organizmu jest przyczyną długotrwałych, niegojących się ran z dużą liczbą patologicznych ziarnin. W tym przypadku wydaje się, że proces regeneracji naprawczej został zatrzymany.

Przeprowadzone badanie ekspresji HLA-DR na powierzchni monocytów u pacjentów, którzy doznali ciężkiego oparzenia, wykazało, że w grupie pacjentów, u których poziom ekspresji HLA-DR wynosił poniżej 30%, a do leczenia stosowano interferon-y, uzyskano zachęcające wyniki: stan pacjentów znacznie się poprawił, a badania immunologiczne wykazały przywrócenie poziomu ekspresji HLA-DR i zdolności monocytów do ekspresji TNF-a i IL-6. Uzyskane dane wskazują na przywrócenie równowagi immunologicznej między zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej a zespołem przeciwzapalnej odpowiedzi kompensacyjnej.

5. Dysonans immunologiczny. Końcowy etap niewydolności wielonarządowej nazywany jest „fazą dysonansu immunologicznego”. W tym okresie może wystąpić zarówno postępujący stan zapalny, jak i jego przeciwieństwo – głęboki zespół kompensacyjnej reakcji przeciwzapalnej.

Brak stabilnej równowagi jest najbardziej charakterystyczną cechą tej fazy. Można zaobserwować dość szybką zmianę zespołów wiodących (zapalnych i kompensacyjnych) dosłownie w ciągu 24 godzin, co wskazuje na wyczerpanie mechanizmów odpowiedzialnych za parzystość tych układów. Prowadzi to niewątpliwie do zachwiania równowagi nie tylko mechanizmów prozapalnych i przeciwzapalnych, ale także powiązanych funkcji narządów i układów organizmu.

Zdaniem autorów powyższej hipotezy, do zachwiania równowagi pomiędzy układem prozapalnym i przeciwzapalnym może dojść w jednym z trzech przypadków:

• gdy infekcja, poważny uraz, krwawienie itp. są na tyle silne, że wystarcza to do masywnego uogólnienia procesu, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, niewydolności wielonarządowej;
• gdy w wyniku przebytej poważnej choroby lub urazu pacjenci są już „przygotowani” na rozwój zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolności wielonarządowej;
• gdy wcześniej istniejący (podstawowy) stan pacjenta jest ściśle związany z patologicznym poziomem cytokin.

Jednocześnie „gotowość” do rozwoju zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej lub niewydolności wielonarządowej oznacza, że pacjent w momencie urazu, krwawienia, ostrego zapalenia trzustki itp. ma już w swoim „wywiadzie” znaczny komponent patologiczny i dlatego nie może być uważany za początkowo zdrowego pacjenta.

Podsumowując dyskusję współczesnych koncepcji patogenezy sepsy, należy powrócić do podstawowych pojęć problemu, aby uniknąć często niejednoznacznych interpretacji i jaśniej określić rolę i miejsce każdego z pojęć w teoretycznej koncepcji uogólnionych postaci zakażeń oraz w klinicznej praktyce ich leczenia.

Przede wszystkim mówimy o systemowej reakcji zapalnej. W publikacjach określa się ją jako systemową reakcję zapalną lub zespół systemowej reakcji zapalnej. W zależności od celu użycia i kontekstu dyskusji, tym określeniom nadaje się różne znaczenia. Zespół systemowej reakcji zapalnej, czyli SIRS, jest kategorią przesiewową, która pozwala nam wybrać z populacji grupę osób, które mają trzy lub cztery znane objawy mające status kryteriów definiujących (odpowiednio SIRSIII lub SIRSIV). Błędem jest próba uzupełnienia kryteriów przesiewowych o różne wskaźniki laboratoryjne, funkcjonalne lub inne. Niepoprawne jest również przeciwstawianie sobie dwóch koncepcji zaproponowanych przez R. Bona i in. - zespołu systemowej reakcji zapalnej (SIRS) i zespołu kompensacyjnej reakcji przeciwzapalnej (CARS). Ten ostatni ma bardziej pojemną i złożoną treść semantyczną. Jako naturalna „przeciwwaga” reakcja ta kontroluje nadmierną ekspresję systemowej reakcji zapalnej, będąc w swojej głębokiej istocie tak wieloczynnikową jak ten ostatni. Nie można go krótko i wyraźnie określić jako syndromu, dlatego nie należy go stosować jako alternatywy dla zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Zespół kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS) objawia się pośrednio, poprzez związek z wieloczynnikowymi mechanizmami ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i poprzez jedną z izolowanych faz (form) uogólnionej reakcji zapalnej organizmu na zakażenie.

Zgodnie z koncepcją autorów patogeneza objawów klinicznych zależy od stosunku kaskady mediatorów prozapalnych (dla ogólnoustrojowej reakcji zapalnej) i przeciwzapalnych (dla przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej). Formą objawów klinicznych tej wieloczynnikowej interakcji jest stopień ekspresji niewydolności wielonarządowej, określany na podstawie jednej z międzynarodowych uzgodnionych skal (APACHE, SOFA itp.). Zgodnie z tym wyróżnia się trzy stopnie ciężkości sepsy: sepsa, ciężka sepsa, wstrząs septyczny.

Zatem każde z oznaczeń zaproponowanych w celu usystematyzowania współczesnych poglądów na temat sepsy ma swoje określone zadanie w ogólnej koncepcji.