Zespoły pękania chromosomów

Niedobór odporności i niestabilność chromosomowa są markerami ataksji-teleangiektazji (AT) i zespołu pękania naczyń Nijmegen (NBS), które wraz z zespołem Blooma i xeroderma pigmentosum należą do grupy zespołów z niestabilnością chromosomową. Geny, których mutacje powodują rozwój AT i NBS to odpowiednio ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) i NBSl. ATM koduje syntezę kinazy o tej samej nazwie, a NBSl nibryny. Oba białka biorą udział w naprawie pęknięć dwuniciowego DNA i regulacji cyklu komórkowego. Komórki od pacjentów z AT i NBS mają podobny fenotyp i charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na promieniowanie, defektami cyklu komórkowego, ale objawy kliniczne i zaburzenia immunologiczne znacznie się różnią, chociaż obie choroby charakteryzują się zwiększoną częstością występowania nowotworów złośliwych oraz spontaniczną niestabilnością chromosomową i pęknięciami chromosomowymi, obejmującymi głównie chromosomy 7 i 14.

Wiadomo, że cykl komórkowy dzieli się na 4 fazy: mitozę (M) i syntezę DNA (S), rozdzielone dwoma przerwami G1 i G2. Sekwencja cyklu komórkowego przedstawia się następująco: G1-S-G2-M. Po narażeniu na promieniowanie jonizujące dochodzi do pęknięć dwuniciowego DNA. Jeśli DNA zostanie naprawione, cykl komórkowy zostanie przywrócony, jeśli nie, komórka umiera przez apoptozę lub rozwija się zmutowany klon. Zwykle cykl komórkowy może zostać zablokowany w dwóch krytycznych punktach po narażeniu na promieniowanie - przejściu z fazy G1 do S i/lub z fazy G2 do M. W przypadku AT i NBS kontrola cyklu komórkowego w punktach krytycznych zostaje zakłócona. Białko ATM odgrywa kluczową rolę w aktywowaniu ścieżek regulacji cyklu komórkowego, które występują zarówno w fazie G1, jak i G2. Gen NBS1 koduje białko nibryny, które podobnie jak ATM bierze udział w regulacji cyklu komórkowego.

Zwykle pęknięcia dwuniciowego DNA występują podczas rekombinacji V(D)J genów immunoglobulin i receptora komórek T, podczas crossing-over i podczas mejozy. Procesy przypominające rekombinację genów immunoglobulin występują podczas dojrzewania neuronów w mózgu. Oczywiste jest, że wiele objawów klinicznych i immunologicznych u pacjentów z NBS i AT, takich jak zaburzenia syntezy immunoglobulin, funkcji narządów płciowych i układu nerwowego, jest związanych z defektami naprawy DNA w tych przypadkach.

Występuje bardzo rzadka kombinacja klasycznego fenotypu AT z małogłowiem i mutacjami ATM, a zespół ten nazywa się „AT-Fresno”. W istocie AT-Fresno jest fenotypem, który odzwierciedla związek AT z zespołem Nijmegen.