Terapia immunosupresyjna w transplantacji

Leki immunosupresyjne hamują odrzucenie przeszczepu i pierwotną odpowiedź na sam przeszczep. Jednak tłumią wszystkie typy odpowiedzi immunologicznej i odgrywają rolę w rozwoju licznych powikłań po przeszczepie, w tym śmierci z ciężkich zakażeń. Z wyjątkiem tych przypadków, gdy za pomocą HLA identyczne przeszczepy, środki immunosupresyjne są używane przez długi czas po przeszczepie, ale początkowa wysoka dawka może być zmniejszona w ciągu kilku tygodni po zabiegu, i niższe dawki mogą być podawane w sposób nieokreślony, chyba że zagrożenie odrzucenia przeszczep.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glukokortykoidy

Podczas przeszczepiania zwykle przepisuje się duże dawki, a następnie stopniowo zmniejsza się dawkę podtrzymującą, która jest nieskończenie długa. Kilka miesięcy po transplantacji można przejść do schematu przyjmowania glikokortykoidów co drugi dzień; Taki schemat pomaga zapobiegać zaburzeniom wzrostu u dzieci. Jeśli istnieje ryzyko odrzucenia, pacjentowi ponownie przypisuje się wysokie dawki.

Inhibitory kalcyneuryny

Te leki (cyklosporyna, takrolimus) w bloku procesu transkrypcji limfocyty T odpowiedzialne za produkcję cytokin, co zapewnia uzyskanie selektywnego hamowania proliferacji i aktywacji limfocytów T.

Cyklosporyna jest najczęściej stosowana w transplantacji serca i płuc. Może być przepisywany samodzielnie, ale zwykle stosuje się go razem z innymi lekami (azatiopryna, prednizolon), co pozwala na podawanie go w niższych, mniej toksycznych dawkach. Początkowa dawka zostaje zredukowana do dawki podtrzymującej krótko po transplantacji. Lek ten jest metabolizowany przez enzym układu cytochromu P-450 ZA i wiele innych leków wpływa na jego poziom we krwi. Nefrotoksyczność jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym; cyklosporyny powodują łożysko rozszerzające naczynia (predklubochkovyh) tętniczek, co prowadzi do pokonania urządzenie kłębuszkowego nie jest podatny do korekcji kłębuszkowego perfuzji i faktycznie przewlekła niewydolność nerek. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę dużej dawki lub cyklosporyny kombinacji z innymi immunosupresyjnymi wpływu na limfocyty T wykrywane chłoniaki B-komórkowe i zaburzenia limfoproliferacyjne poliklonalnych komórek B może wiązać się z wirusem Epsteina-Barr. Inne niekorzystne skutki obejmują uszkodzenie wątroby, nadciśnienie ogniotrwały wzrost występowania nowotworów i innych, mniej poważnych efektów ubocznych (przerost dziąseł, nadmierne owłosienie). Poziom cyklosporyny w surowicy nie koreluje z jej skutecznością lub toksycznością.

Takrolimus jest najczęściej stosowany w transplantacji nerek, wątroby, trzustki, jelit. Leczenie takrolimusem można rozpocząć podczas przeszczepu lub kilka dni po nim. Dawkowanie należy dostosować w zależności od poziomu leku we krwi, na który mogą wpływać interakcje z innymi lekami, te same, które wpływają na zawartość cyklosporyny we krwi. Takrolimus może być użyteczny, jeśli cyklosporyna jest nieskuteczna lub występują nieoczekiwane działania niepożądane. Działania niepożądane takrolimusu są podobne do działania cyklosporyny, z tym że takrolimus jest bardziej predysponowany do rozwoju cukrzycy; Przerost dziąseł i nadmierne owłosienie są mniej powszechne. Zaburzenia limfoproliferacyjne wydają się częściej występować u pacjentów otrzymujących takrolimus, nawet kilka tygodni po transplantacji. Jeśli to nastąpi i wymagane jest podanie inhibitora kalcyneuryny, ustanie podawanie takrolimusu i podaje się cyklosporynę.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Inhibitory metabolizmu puryn

Do tej grupy leków zalicza się azatioprynę i mykofenolan mofetylu. Leczenie azatiopryną, antymetabolitem zwykle rozpoczyna się podczas przeszczepu. Większość pacjentów toleruje to dobrze tak długo, jak chcesz. Najpoważniejsze działania niepożądane to zahamowanie czynności szpiku kostnego i rzadziej zapalenie wątroby. Azatiopryna jest często stosowana w połączeniu z niskimi dawkami cyklosporyny.

Mykofenolan mofetylu (MMF) - prekursor jest metabolizowany do mikofenolikovoy kwas odwracalnie hamuje dehydrogenazy monofosforanu inozyny - enzymatyczną guaninnukleotidnogo drogę, która jest substancją, która ogranicza szybkość proliferacji limfocytów. MMF jest przepisywany w połączeniu z cyklosporyną i glikokortykosteroidami do przeszczepu nerek, serca i wątroby. Najczęstsze działania niepożądane to leukopenia, nudności, wymioty i biegunka.

Rapamycyny

Te leki (syrolimusus, ewerolimus) blokują kluczową kinazę regulatorową w limfocytach, w wyniku czego cykl komórkowy zatrzymuje się i tłumi odpowiedź limfocytów na stymulację cytokiną.

Sirolimusus jest zwykle przepisywany pacjentom z cyklosporyną i glikokortykosteroidami i jest najbardziej przydatny u pacjentów z niewydolnością nerek. Działania uboczne obejmują hiperlipidemię, upośledzenie gojenia się rany, zahamowanie aktywności szpiku kostnego z leukopenią, trombocytopenią i anemią.

Everolimus jest zwykle przepisywany, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu serca; skutki uboczne tego leku są takie same jak u sirolimusus.

Immunosupresyjne immunoglobuliny

Do tej grupy leków należą globulina przeciwlimfocytowa (ALG ALG-antylimfocytowe globuliny) i globulina antytymocytarna (ATG ATG - globulina antytymocytarna), stanowiące ułamek antysurowice uzyskane przez immunizację zwierząt z ludzkich limfocytów lub tymocytów odpowiednio. ALG ATG i stłumić komórkową odpowiedź immunologiczną, choć humoralna odpowiedź immunologiczna jest zachowana. Leki te są stosowane w przypadku innych środków immunosupresyjnych, co pozwala na stosowanie tych leków, w niższych, mniej toksycznych dawkach. Korzystanie ALG APG i umożliwia sterowanie ostre odrzucenie przeszczepu przeżycia zwiększenie częstotliwości; używać ich podczas przeszczepu może zmniejszyć szybkość odrzucania oraz umożliwić późniejsze wyznaczenie cyklosporynę, co zmniejsza toksyczny wpływ na organizm. Zastosowanie wysoko oczyszczonej frakcji surowicy znacznie zmniejsza częstość występowania skutków ubocznych (takich jak anafilaksja, choroba posurowicza, kłębuszkowego zapalenia nerek wywołanego przez kompleks antygen-przeciwciało).

Przeciwciała monoklonalne (mAb, mAds)

Mata przeciwko limfocytom T zapewnia wyższe stężenie przeciwciał przeciwko limfocytom T i mniej innych białek surowicy w porównaniu z ALG i ATH. Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się tylko mysz MAT - OKTZ. OCT hamuje wiązanie receptora komórek T (TCR) z antygenem, powodując immunosupresję. OKTZ służy głównie do zatrzymywania epizodów ostrego odrzucenia; może być również stosowany podczas transplantacji w celu zmniejszenia częstości lub powstrzymania początku odrzucenia. Jednak korzyści wynikające z zastosowania profilaktycznego powinny być porównywalne z możliwymi działaniami niepożądanymi, które obejmują ciężkie zakażenie wirusem cytomegalii i powstawanie przeciwciał neutralizujących; efekty te są eliminowane podczas używania OKTZ w okresie rzeczywistych epizodów odrzucenia. Podczas pierwszego użycia, OKTZ wiąże się z kompleksem TKP-CD3, aktywując komórkę i wyzwalając uwalnianie cytokin, co prowadzi do gorączki, dreszczy, bóle mięśni, bóle stawów, nudności, wymioty, biegunkę. Receptura glikokortykoidów, środków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych może złagodzić stan. Odpowiedź na pierwsze podanie rzadziej obejmuje ból w klatce piersiowej, duszność i świszczący oddech, prawdopodobnie z powodu aktywacji układu dopełniacza. Powtórne stosowanie prowadzi do zwiększenia częstości zaburzeń limfoproliferacyjnych limfocytów B indukowanych przez wirus Epsteina-Barr. Mniej powszechne są zapalenie opon mózgowych i zespół hemolityczno-kostny.

MAT z inhibitorem receptora IL-2 hamuje proliferację limfocytów T przez blokowanie działania IL-2, która jest wydzielana przez aktywowane limfocyty T. Bazyliksymab i dakrizumab, dwa humanizowane przeciwciała anty-T (HAT, HAT-humanizowane anty-T) są coraz częściej stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepionej nerki, wątroby i jelit; są również stosowane jako uzupełnienie terapii immunosupresyjnej podczas przeszczepu. Wśród skutków ubocznych znajduje się raport o anafilaksji, a wykonanie poszczególnych próbek sugeruje, że daklizumab, który jest stosowany w cyklosporynie, MMF i glukokortykoidach, może zwiększać śmiertelność. Ponadto badania z przeciwciałami przeciwko receptorowi IL-2 są ograniczone, a ryzyka chorób limfoproliferacyjnych nie można wykluczyć.

Napromienienie

Narażenie na przeszczep, lokalnego obszaru tkanki biorcy, lub obu z nich może być stosowany w leczeniu przypadków odrzucania przeszczepionej nerki, gdy inne leki (glikokortykosteroidy, ATG) jest nieskuteczne. Całkowita ekspozycja układu chłonnego jest w fazie sygnału pilotującego, lecz widocznie bezpieczny sposób tłumi odporności komórkowej w pierwszym rzędzie ze względu na stymulację supresorowych limfocytów T, a później, prawdopodobnie w wyniku zniszczenia komórek antygenów reagujących z klonów specyficznych.

Terapia przyszłości

W obecnie opracowano sposoby i leków, które indukują specyficzną dla danego antygenu odporność przeszczepu bez hamowania innych typów odpowiedzi odpornościowej. Obiecujące są dwie strategie: zablokowanie szlaku stymulującego komórki T z zastosowaniem cytotoksycznych limfocytów T antygen związany 4 (ST1_A-4) -1d61 dyfuzyjny białka; i indukowanie chimeryzm (współistnienie komórek odpornościowych dawcy i biorcy, w którym tkanka przeszczepiona jest rozpoznawany jako własny) z zastosowaniem obróbki pretransplantation bez mieloablyatsii (na przykład cyklofosfamid, napromienianie grasicy ATG, takrolimus), aby wywoływać chwilowe basen niszczenia komórek T, wszczepienie dawcy HSC z późniejszą tolerancją w stosunku do przeszczepów narządów stałych od tego samego dawcy.