Leczenie immunosupresyjne w transplantacji

Leki immunosupresyjne hamują odrzucenie przeszczepu i pierwotną odpowiedź na sam przeszczep. Jednak hamują wszystkie rodzaje odpowiedzi immunologicznej i odgrywają rolę w rozwoju licznych powikłań po przeszczepie, w tym śmierci z powodu ciężkich infekcji. Z wyjątkiem sytuacji, gdy stosuje się przeszczepy identyczne pod względem HLA, leki immunosupresyjne stosuje się długoterminowo po przeszczepie, ale początkowo wysokie dawki można zmniejszać w ciągu kilku tygodni po zabiegu, a następnie niskie dawki można podawać bezterminowo, chyba że odrzucenie przeszczepu jest problemem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glikokortykoidy

Wysokie dawki są zazwyczaj podawane w momencie przeszczepu, a następnie stopniowo zmniejszane do dawki podtrzymującej, która jest podawana bezterminowo. Kilka miesięcy po przeszczepie, glikokortykoidy mogą być podawane co drugi dzień; pomaga to zapobiegać zahamowaniu wzrostu u dzieci. Jeśli istnieje ryzyko odrzucenia, pacjentowi ponownie podaje się wysokie dawki.

Inhibitory kalcyneuryny

Leki te (cyklosporyna, takrolimus) blokują proces transkrypcji w limfocytach T, odpowiedzialny za produkcję cytokin, co powoduje selektywne hamowanie proliferacji i aktywacji limfocytów T.

Cyklosporyna jest najczęściej stosowana w przeszczepach serca i płuc. Może być podawana samodzielnie, ale zwykle jest stosowana w połączeniu z innymi lekami (azatiopryną, prednizolonem), co pozwala na podawanie jej w niższych, mniej toksycznych dawkach. Początkowa dawka jest zmniejszana do dawki podtrzymującej wkrótce po przeszczepie. Lek ten jest metabolizowany przez enzym cytochromu P-450 3A, a na jego poziom we krwi wpływa wiele innych leków. Nefrotoksyczność jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym; cyklosporyna powoduje zwężenie naczyń tętniczek aferentnych (przedkłębuszkowych), co prowadzi do uszkodzenia kłębuszków nerkowych, niekorygowanej hipoperfuzji kłębuszków nerkowych i de facto przewlekłej niewydolności nerek. Chłoniaki komórek B i poliklonalne zaburzenia limfoproliferacyjne komórek B, prawdopodobnie związane z wirusem Epsteina-Barr, zgłaszano u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklosporyny lub połączenia cyklosporyny z innymi lekami immunosupresyjnymi, które działają na limfocyty T. Inne działania niepożądane obejmują hepatotoksyczność, oporne nadciśnienie, zwiększoną częstość występowania innych nowotworów i mniej poważne działania niepożądane (przerost dziąseł, hirsutyzm). Stężenia cyklosporyny w surowicy nie korelują ze skutecznością ani toksycznością.

Takrolimus jest najczęściej stosowany w przeszczepach nerek, wątroby, trzustki i jelit. Leczenie takrolimusem można rozpocząć w momencie przeszczepu lub w ciągu kilku dni po nim. Dawkowanie należy dostosować w zależności od stężenia we krwi, na które mogą mieć wpływ interakcje z innymi lekami, takimi jak te, które wpływają na stężenie cyklosporyny. Takrolimus może być przydatny, jeśli cyklosporyna jest nieskuteczna lub jeśli rozwiną się nietolerowane działania niepożądane. Działania niepożądane takrolimusu są podobne do działań niepożądanych cyklosporyny, z wyjątkiem tego, że takrolimus bardziej predysponuje do cukrzycy; przerost dziąseł i hirsutyzm występują rzadziej. Zaburzenia limfoproliferacyjne wydają się być częstsze u pacjentów otrzymujących takrolimus, nawet kilka tygodni po przeszczepie. Jeśli wystąpią i wymagany jest inhibitor kalcyneuryny, takrolimus jest odstawiany i rozpoczyna się leczenie cyklosporyną.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibitory metabolizmu puryn

Ta grupa leków obejmuje azatioprynę i mykofenolan mofetylu. Leczenie azatiopryną, antymetabolitem, rozpoczyna się zazwyczaj w momencie przeszczepu. Większość pacjentów dobrze toleruje je tak długo, jak jest to pożądane. Najpoważniejsze działania niepożądane to supresja szpiku kostnego i, rzadziej, zapalenie wątroby. Azatioprynę często stosuje się w połączeniu z małymi dawkami cyklosporyny.

Mykofenolan mofetylu (MMF), prekursor metabolizowany do kwasu mykofenolowego, odwracalnie hamuje dehydrogenazę inozynomonofosforanu, enzym w szlaku nukleotydów guaniny, który jest substancją ograniczającą szybkość proliferacji limfocytów. MMF jest stosowany w połączeniu z cyklosporyną i glikokortykoidami w przeszczepach nerek, serca i wątroby. Najczęstsze działania niepożądane to leukopenia, nudności, wymioty i biegunka.

Rapamycyny

Leki te (sirolimus, ewerolimus) blokują kluczową kinazę regulacyjną w limfocytach, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i zahamowanie odpowiedzi limfocytów na stymulację cytokinami.

Sirolimus jest zwykle podawany pacjentom z cyklosporyną i glikokortykosteroidami i jest najbardziej przydatny u pacjentów z niewydolnością nerek. Działania niepożądane obejmują hiperlipidemię, upośledzone gojenie się ran, zahamowanie aktywności czerwonego szpiku kostnego z leukopenią, trombocytopenią i anemią.

Ewerolimus jest powszechnie przepisywany w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu serca; jego działania niepożądane są podobne do skutków ubocznych syrolimusu.

Immunosupresyjne immunoglobuliny

Do tej grupy leków zalicza się globulinę antylimfocytarną (ALG) i globulinę antytymocytarną (ATG), które są frakcjami zwierzęcej surowicy odpornościowej uzyskanej przez immunizację odpowiednio limfocytami ludzkimi lub tymocytami. ALG i ATG hamują komórkową odpowiedź immunologiczną, chociaż humoralna odpowiedź immunologiczna pozostaje. Leki te są stosowane z innymi lekami immunosupresyjnymi, co pozwala na stosowanie tych leków w niższych, mniej toksycznych dawkach. Stosowanie ALG i ATG pomaga kontrolować ostre odrzucenie, zwiększając wskaźnik przeżycia przeszczepu; ich stosowanie podczas przeszczepu może zmniejszyć wskaźnik odrzucenia i umożliwić późniejsze podanie cyklosporyny, co zmniejsza toksyczny wpływ na organizm. Stosowanie wysoce oczyszczonych frakcji surowicy pozwoliło na znaczne zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych (takich jak anafilaksja, choroba posurowicza, kłębuszkowe zapalenie nerek wywołane kompleksem antygen-przeciwciało).

Przeciwciała monoklonalne (mAbs, mAds)

Przeciwciała monoklonalne przeciwko limfocytom T wytwarzają wyższe stężenia przeciwciał przeciwko limfocytom T i mniejsze ilości innych białek surowicy niż ALG i ATG. Obecnie jedynym przeciwciałem monoklonalnym myszy stosowanym w praktyce klinicznej jest OKTZ. OKTZ hamuje wiązanie receptora komórek T (TCR) z antygenem, co powoduje immunosupresję. OKTZ jest stosowany przede wszystkim w leczeniu ostrych epizodów odrzucenia; może być również stosowany podczas przeszczepu w celu zmniejszenia częstości występowania lub zahamowania odrzucenia. Jednak korzyści z profilaktycznego podawania muszą być rozważone w kontekście potencjalnych skutków ubocznych, które obejmują ciężkie zakażenie cytomegalowirusem i powstawanie przeciwciał neutralizujących; skutki te są eliminowane, gdy OKTZ jest stosowany podczas rzeczywistych epizodów odrzucenia. Podczas pierwszego użycia OKTZ wiąże się z kompleksem TKP-CD3, aktywując komórkę i wyzwalając uwalnianie cytokin, które prowadzą do gorączki, dreszczy, bólów mięśni, bólów stawów, nudności, wymiotów, biegunki. Wstępne podanie glikokortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych może złagodzić stan. Reakcja na pierwsze podanie rzadziej obejmuje ból w klatce piersiowej, duszność i świszczący oddech, prawdopodobnie z powodu aktywacji układu dopełniacza. Powtarzające się stosowanie prowadzi do wzrostu częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych komórek B wywołanych wirusem Epsteina-Barr. Zapalenie opon mózgowych i zespół hemolityczno-mocznicowy występują rzadziej.

Przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi IL-2 hamują proliferację komórek T poprzez blokowanie działania IL-2, która jest wydzielana przez aktywowane limfocyty T. Basiliximab i dacrizumab, dwa humanizowane przeciwciała anty-T (HAT), są coraz częściej stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepów nerek, wątroby i jelit; są również stosowane jako uzupełnienie terapii immunosupresyjnej podczas przeszczepu. Działania niepożądane obejmują doniesienia o anafilaksji, a izolowane badania sugerują, że daclizumab, stosowany z cyklosporyną, MMF i glikokortykoidami, może zwiększać śmiertelność. Ponadto badania z przeciwciałami przeciwko receptorowi IL-2 są ograniczone, a zwiększonego ryzyka zaburzeń limfoproliferacyjnych nie można wykluczyć.

Naświetlanie

Napromieniowanie przeszczepu, zlokalizowanej części tkanki biorcy lub obu może być stosowane w leczeniu przypadków odrzucenia przeszczepu nerki, gdy inne metody leczenia (glukokortykoidy, ATG) są nieskuteczne. Całkowite napromieniowanie układu limfatycznego jest eksperymentalne, ale wydaje się bezpiecznie tłumić odporność komórkową, głównie poprzez stymulację komórek T supresorowych, a prawdopodobnie później poprzez klonalne zabijanie specyficznych komórek reagujących na antygen.

Terapia przyszłości

Obecnie opracowywane są metody i leki, które indukują antygenowo specyficzną tolerancję przeszczepu bez tłumienia innych typów odpowiedzi immunologicznej. Dwie strategie wydają się obiecujące: blokada ścieżki kostymulującej limfocyty T przy użyciu cytotoksycznego białka fuzyjnego antygenu 4 (CT1_A-4)-1g61; oraz indukcja chimeryzmu (współistnienie komórek odpornościowych dawcy i biorcy, w którym przeszczepiona tkanka jest rozpoznawana jako własna) przy użyciu niemieloablacyjnych metod leczenia przedprzeszczepowego (np. cyklofosfamid, napromieniowanie grasicy, ATG, cyklosporyna) w celu wywołania krótkotrwałego wyczerpania limfocytów T, wszczepienia komórek macierzystych dawcy i późniejszej tolerancji na przeszczepy narządów miąższowych od tego samego dawcy.