Toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek - leczenie

Leczenie tocznia rumieniowatego i zapalenia nerek toczniowego zależy od aktywności choroby, odmiany klinicznej i morfologicznej zapalenia nerek. Biopsja nerki jest konieczna do określenia cech zmian morfologicznych w celu doboru odpowiedniej terapii, a także oceny rokowania choroby. Leczenie zapalenia nerek toczniowego powinno odpowiadać aktywności choroby: im wyższa aktywność i cięższe objawy kliniczne i morfologiczne choroby, tym wcześniej należy przepisać aktywną terapię. Znaczny postęp w leczeniu zapalenia nerek toczniowego został osiągnięty w ciągu ostatnich 20 lat dzięki opracowaniu złożonych schematów terapeutycznych, obejmujących głównie dwie grupy leków.

• Glikokortykoidy.
  • Dożylne podawanie dawek „wstrząsowych” metyloprednizolonu lub prednizolonu (terapia pulsacyjna glikokortykosteroidami) sprzyja szybszemu osiągnięciu efektu u pacjentów z wysoką aktywnością choroby i pozwala na skrócenie czasu doustnego podawania dużych dawek, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku zespołu nerczycowego, szybkiego pogorszenia czynności nerek lub szczególnie w ich skojarzeniu, terapia pulsacyjna jest uzasadniona na początku choroby.
  • Po terapii pulsacyjnej, aby uzyskać stabilny efekt, konieczne jest kontynuowanie przyjmowania glikokortykosteroidów doustnie w dawce 0,5-1,0 mg/kg. Jednak długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów prowadzi do rozwoju poważnych, czasami zagrażających życiu powikłań.
  • Jednoczesne ciężkie nadciśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do stosowania glikokortykosteroidów, gdyż w większości przypadków stanowi odbicie aktywności procesu i ustępuje w okresie remisji choroby.
• Cytostatyki stanowią drugą grupę leków, których stosowanie jest uzasadnione patogenetycznie w zapaleniu nerek tocznia. Przepisywane są głównie środki alkilujące (cyklofosfamid, rzadziej chlorobutyna) i antymetabolity (azatiopryna). Ostatnio coraz częściej stosuje się mykofenolan mofetylu.
  • Spośród cytostatyków preferowany jest cyklofosfamid, który jest podawany doustnie lub dożylnie (terapia pulsacyjna). Terapia cyklofosfamidem jest wskazana w przypadku aktywnych postaci zapalenia nerek toczniowego, zwłaszcza w przypadku szybko postępującego zapalenia nerek toczniowego z objawami morfologicznymi klasy IV.
  • Azatioprynę stosuje się zazwyczaj w przypadku postaci postępujących powoli oraz w leczeniu podtrzymującym.
  • Mykofenolan mofetylu jest selektywnym cytostatykiem o działaniu klinicznym podobnym do azatiopryny. Lek jest przepisywany w przypadku aktywnego toczniowego zapalenia nerek jako alternatywa dla azatiopryny i cyklofosfamidu.
  • Cyklosporyna A jest lepsza od glikokortykosteroidów pod względem działania klinicznego ze względu na jej zdolność do hamowania produkcji interleukiny-2 poprzez blokowanie komórek pomocniczych T, jednak jej wpływ na syntezę przeciwciał przeciwko natywnemu DNA jest minimalny. Ta okoliczność, jak również nefrotoksyczność, ograniczają powodzenie jej stosowania w ostrym toczniu. Cyklosporyna A może być stosowana w powoli postępujących postaciach zapalenia nerek toczniowego, które występują bez ciężkiego nadciśnienia tętniczego i wyraźnego stwardnienia tkanki nerkowej, a także w terapii podtrzymującej jako lek umożliwiający zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i zmniejszenie białkomoczu u pacjentów z ciężkim zespołem nerczycowym.
• Za teoretyczną podstawę dożylnego podawania y-globuliny uważa się zmianę struktury antyidiotypu przez przeciwciała antyidiotypowe. Leki te stosuje się tylko w przypadkach opornych na konwencjonalną terapię immunosupresyjną. Jednak po poprawie często rozwijają się nawroty, a u pacjentów z zespołem nerczycowym występuje przejściowe pogorszenie funkcji nerek, w niektórych przypadkach w wyniku osmotycznego działania glukozy.

Czasami w złożonym leczeniu zapalenia nerek toczniowego stosuje się leki przeciwzakrzepowe. Leki aminochinolinowe do hamowania aktywności zapalenia nerek toczniowego są nieskuteczne i są przepisywane tylko w przypadku obwodowych postaci tocznia rumieniowatego układowego. NLPZ, które pozostają istotne w przypadku pozanerkowych objawów choroby, nie są stosowane w przypadku zapalenia nerek toczniowego, ponieważ leki te mogą prowadzić do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej. Spośród pozaustrojowych metod leczenia istotna pozostaje plazmafereza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Nowoczesne leczenie zapalenia nerek toczniowego

Nowoczesne leczenie zapalenia nerek tocznia (zarówno na początku, jak i w trakcie zaostrzenia) obejmuje okres intensywnej terapii immunosupresyjnej (terapia indukcyjna) i następujący po nim okres długotrwałej i mniej intensywnej terapii podtrzymującej. Celem terapii indukcyjnej jest spowolnienie rozwoju uszkodzeń, przywrócenie funkcji nerek i wywołanie remisji zapalenia nerek tocznia poprzez kontrolowanie aktywności immunologicznej procesu. Aby utrwalić remisję i zapobiec zaostrzeniom, zaleca się terapię podtrzymującą z lekami lub schematami leczenia o niższym ryzyku powikłań.

Terapia indukcyjna aktywnych postaci zapalenia nerek tocznia polega na podawaniu skojarzonej terapii pulsacyjnej glikokortykosteroidami i cyklofosfamidem, a terapia podtrzymująca może być albo kontynuacją terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem w mniejszych dawkach i w dłuższych odstępach czasu, albo zastąpieniem tej ostatniej azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu. Kryteriami odpowiedzi na terapię indukcyjną w proliferacyjnych postaciach zapalenia nerek tocznia są zmniejszenie krwiomoczu, leukocyturii i liczby wałeczków komórkowych w osadzie moczu, zmniejszenie lub co najmniej stabilizacja stężenia kreatyniny we krwi (u pacjentów z nieodwracalnymi zmianami morfologicznymi w tkance nerkowej normalizacja zawartości kreatyniny we krwi może nie wystąpić), a także zmniejszenie białkomoczu. Jednak maksymalne zmniejszenie wydalania białka następuje po znacznie dłuższym okresie czasu niż zmniejszenie „aktywności” osadu moczu, a nawet poprawa funkcji nerek. Remisję toczniowego zapalenia nerek definiuje się jako „nieaktywny” osad moczu; stężenie kreatyniny we krwi nie większe niż 1,4 mg/dl i dobowa białkomocz nie większa niż 330 mg.

Oprócz leczenia immunosupresyjnego w przypadku toczniowego zapalenia nerek wskazane jest również leczenie renoprotekcyjne, którego celem jest zmniejszenie ryzyka nieimmunologicznego rozwoju zapalenia nerek spowodowanego nadciśnieniem wewnątrzkłębuszkowym w zachowanych kłębuszkach nerkowych.

• W tym celu przepisuje się inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II, które oprócz działania przeciwnadciśnieniowego mają działanie przeciwbiałkarkowe.
• Inną metodą ochrony nerek jest kontrola hiperlipidemii (której rozwój wiąże się z obecnością zespołu nerczycowego i/lub przeciwciał antyfosfolipidowych), w której stosuje się leki obniżające stężenie lipidów.

Leczenie zapalenia nerek toczniowego, zwłaszcza jego aktywnej postaci, polega na stosowaniu terapii immunosupresyjnej.

• W leczeniu szybko postępującego toczniowego zapalenia nerek, którego rokowanie jest niepomyślne i zależy od terminowego wdrożenia
  maksymalnie aktywnej terapii, za lek z wyboru uważa się cyklofosfamid w postaci terapii pulsacyjnej.
  • Leki podaje się w dawce 15-20 mg/kg masy ciała dostosowanej do stężenia kreatyniny we krwi i SCF (jeśli zawartość kreatyniny we krwi wynosi 350 μmol/l lub więcej, a SCF wynosi 50 ml/min lub mniej, dawkę należy zmniejszyć 2-krotnie) w odstępach 3-4 tygodni w skojarzeniu z terapią glikokortykosteroidową. Terapię pulsacyjną cyklofosfamidem należy prowadzić nieprzerwanie przez co najmniej 6 miesięcy (jedna sesja terapii pulsacyjnej w miesiącu), a następnie - w zależności od dynamiki parametrów klinicznych i laboratoryjnych: przy całkowitym przywróceniu czynności nerek i minimalnych objawach zespołu moczowego (brak krwiomoczu) dawkę cyklofosfamidu można zmniejszyć, a odstępy między sesjami terapii pulsacyjnej można wydłużyć (po 2, a następnie po 3 miesiącach) z późniejszym całkowitym odstawieniem leków.
  • Pierwszą sesję terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem najlepiej połączyć z terapią pulsacyjną metyloprednizolonem (1 g przez 3 dni), jednocześnie z doustnym przepisywaniem prednizolonu w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę. Pulsacje metyloprednizolonu można powtarzać w sytuacjach, gdy zachodzi potrzeba szybkiego zmniejszenia dawki doustnie podawanych glikokortykosteroidów (z powodu powikłań), a aktywność procesu pozostaje wysoka. Po dożylnym podaniu metyloprednizolonu dawkę doustnego prednizolonu można znacznie zmniejszyć. Prednizolon należy kontynuować doustnie w dawce dobowej 1 mg/kg masy ciała na dobę przez 6-8 tygodni, stopniowo zmniejszając ją o 6 miesięcy do 20-30 mg/dobę, a w kolejnych 6 miesiącach do dawki podtrzymującej 5-10 mg/dobę, którą należy przyjmować przez 2-3 lata, a czasami 5 lat i przez całe życie. Zazwyczaj przy takim leczeniu szybko postępującego toczniowego zapalenia nerek remisja kliniczna i laboratoryjna następuje w ciągu 1,5–2 lat.
  • W przypadku szybkiego postępu niewydolności nerek można wykonać plazmaferezę (3 razy w tygodniu przez 1-3 tygodnie lub raz na 2-3 tygodnie, łącznie 6-8 zabiegów), najlepiej z zastąpieniem usuniętej plazmy odpowiednią objętością świeżo mrożonej plazmy w ilości 15-20 mg/kg masy ciała. Plazmafereza jest stosowana w celu usunięcia krążących immunoreagentów, ale nie ma konsensusu co do celowości jej stosowania w zapaleniu nerek tocznia.
  • W razie konieczności leczenie immunosupresyjne należy stosować w połączeniu z sesjami hemodializy. Jeśli zostaną wykryte kliniczne i laboratoryjne objawy zespołu DIC, wskazane są infuzje świeżo mrożonego osocza (lub plazmafereza) w połączeniu z podawaniem leków przeciwzakrzepowych (heparyny), leków przeciwpłytkowych, inhibitorów proteolizy i leków reologicznych. Konieczne jest korygowanie nadciśnienia tętniczego z obowiązkowym stosowaniem inhibitorów ACE.
• W przypadku powoli postępującej odmiany toczniowego zapalenia nerek z zespołem nerczycowym lub czynnym zespołem moczowym możliwa jest każda odmiana morfologiczna choroby.
  • Leczenie rozproszonego lub ogniskowego zapalenia nerek w przebiegu tocznia oraz kłębuszkowego zapalenia nerek w przebiegu mezangio-włośniczkowego powinno być niemal tak agresywne, jak w przypadku szybko postępującego zapalenia nerek w przebiegu tocznia, gdyż w przypadku nieodpowiedniego leczenia choroba może rozwinąć się w niewydolność nerek.
  • W innych wariantach morfologicznych (błoniastych i mezangioproliferacyjnych) schemat leczenia immunosupresyjnego może być łagodniejszy: skojarzona terapia pulsacyjna metyloprednizolonem i cyklofosfamidem na początku leczenia, a następnie prednizolon w dawce 0,5 mg/kg masy ciała na dobę, w połączeniu z terapią pulsacyjną cyklofosfamidem lub prednizolonem w dawce 50-60 mg/dobę + cyklofosfamid w dawce 100-150 mg/dobę doustnie przez 2-3 miesiące. Następnie dawki dobowe prednizolonu zmniejsza się do 20-30 mg, a cyklofosfamidu do 100-50 mg (lub zastępuje azatiopryną w tej samej dawce), a leczenie kontynuuje się do uzyskania remisji.
  • W przypadku braku morfologicznego potwierdzenia zapalenia nerek toczniowego wskazania do aktywnej terapii obejmują zespół nerczycowy, ciężką erytrocyturię, nadciśnienie tętnicze i objawy dysfunkcji nerek. W przypadku izolowanej białkomoczu z niewielką erytrocyturią możliwe jest mniej aktywne leczenie (monoterapia prednizolonem w dawce 50–60 mg/dobę), ale w przypadku zespołu moczowego opornego na leczenie (utrzymującego się dłużej niż 8 tygodni) do terapii należy dołączyć leki cytostatyczne.

Dawkę kortykosteroidów i cytostatyków należy zmniejszać bardzo powoli (znacznie wolniej niż w zapaleniu nerek Brighta). Po osiągnięciu remisji w każdym przypadku konieczne jest długotrwałe leczenie podtrzymujące. Wskazaniem do przerwania leczenia immunosupresyjnego, niezależnie od postaci klinicznej i morfologicznej choroby, jest brak objawów aktywności zapalenia nerek (białkomocz nie większy niż 0,5 g/dobę bez erytrocyturii) i serologicznych objawów aktywności choroby przez co najmniej 2 lata.

Terapia nerkozastępcza w przypadku zapalenia nerek toczniowego

Obecnie tylko 10-15% pacjentów z toczniem nerkowym rozwija terminalną niewydolność nerek. Gdy się rozwinie, konieczne jest leczenie nerkozastępcze - dializa i przeszczep nerki.

Około 30-35% pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, u których wystąpiła terminalna niewydolność nerek, doświadcza remisji tocznia rumieniowatego układowego. Jednak cechą terminalnego stadium toczniowego zapalenia nerek, w przeciwieństwie do przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, jest utrzymująca się wysoka aktywność procesu toczniowego w niektórych przypadkach, reprezentowana przez objawy pozanerkowe (lub izolowane nieprawidłowości laboratoryjne, na ogół utrzymujące się u około 30% pacjentów poddawanych hemodializie), pomimo rozwoju stwardnienia nerki, co dyktuje konieczność kontynuowania terapii immunosupresyjnej na tle hemodializy. Przeżycie pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek poddawanych dializie jest porównywalne z przeżyciem pacjentów z innymi chorobami i waha się od 70 do 90% (5-letnie przeżycie). Rodzaj dializoterapii (hemodializa lub PD) nie wpływa na przeżycie.

Transplantację nerki wykonuje się u pacjentów z pełnoobjawowym obrazem klinicznym mocznicy, koniecznie przy braku objawów aktywnego tocznia rumieniowatego układowego. Wyniki transplantacji są porównywalne z wynikami w innych grupach pacjentów.