Twardzina i uszkodzenie nerek - przyczyny

Przyczyny twardziny nie zostały wystarczająco zbadane. Obecnie dużą wagę przywiązuje się do czynników środowiskowych w rozwoju choroby. Niekorzystne wpływy zewnętrzne i wewnętrzne (zakażenia, chłodzenie, leki, przemysłowe i domowe środki chemiczne, wibracje, stres, zaburzenia endokrynologiczne) najwyraźniej odgrywają rolę wyzwalającą w rozwoju choroby u osób z predyspozycjami genetycznymi. To ostatnie zostało potwierdzone przez wykrycie niektórych antygenów zgodności tkankowej: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A i innych - u pacjentów ze sklerodermią.

Patogeneza twardziny obejmuje trzy główne ogniwa: upośledzoną odporność, mikrokrążenie i włóknienie. Nadmierne gromadzenie się bogatej w kolagen macierzy pozakomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych w twardzinie układowej jest ostatnim etapem złożonego procesu patogenetycznego, który łączy mechanizmy immunologiczne, naczyniowe i włóknienia. Interakcję tych mechanizmów zapewniają cytokiny, czynniki wzrostu i inne mediatory wytwarzane przez limfocyty, monocyty, płytki krwi, komórki śródbłonka i fibroblasty. W ostatnich latach ustalono rolę zaburzeń immunologicznych w rozwoju uszkodzeń naczyń i włóknienia w twardzinie układowej.

• Dysfunkcja układu odpornościowego. U chorych z różnymi postaciami klinicznymi twardziny układowej z dużą częstością wykrywane są różne autoprzeciwciała, w tym swoiste - angiogeneza, antytopoizomeraza (wcześniej znana jako aHm-Scl-70), anty-polimeraza RNA, a także ANCA, anty-śródbłonkowe itp. Odkryte korelacje między autoprzeciwciałami specyficznymi dla twardziny układowej, objawami klinicznymi i markerami genetycznymi choroby sugerują, że nosicielstwo niektórych antygenów HLA wiąże się z syntezą różnych przeciwciał i powstawaniem różnych podtypów choroby. Stwierdzono zatem, że autoprzeciwciała przeciwko polimerazie RNA w rozlanej skórnej postaci twardziny układowej mogą wiązać się z dużą częstością uszkodzeń nerek i niekorzystnym rokowaniem, a ANCA częściej wykrywa się u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek.
• Zaburzenia mikrokrążenia. Zaburzenia mikrokrążenia odgrywają ważną rolę w patogenezie twardziny układowej. Opierają się na uszkodzeniu śródbłonka małych tętnic, co prowadzi do skurczu naczyń, aktywacji płytek krwi, rozwoju wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi i proliferacji komórek miointimalnych. Końcowym rezultatem tych procesów jest zwężenie naczyń i niedokrwienie tkanek. Przyczyną aktywacji komórek śródbłonka mogą być zarówno uszkodzenia o podłożu immunologicznym (cytokiny, przeciwciała), jak i wpływ czynników nieimmunologicznych (krążące proteazy, utlenione lipoproteiny itp.).
• Zaburzona fibroformacja. Nieprawidłowości naczyniowe poprzedzają włóknienie. W odpowiedzi na uraz komórki śródbłonka uwalniają mediatory, które mogą aktywować okołonaczyniowe fibroblasty. Fibroblasty od pacjentów z twardziną układową syntetyzują nadmierne ilości fibroniektyny, proteoglikanów, a zwłaszcza kolagenu typu I i III, co prowadzi do włóknienia. Płytki krwi aktywowane w miejscach uszkodzenia śródbłonka uwalniają czynniki wzrostu, które nasilają włóknienie. Tak więc nadmierna fibroformacja w twardzinie układowej nie jest pierwotnym zaburzeniem, ale raczej wynikiem połączonych efektów cytokin i innych mediatorów na komórki śródbłonka tętniczego i miointimalne oraz fibroblasty. Włóknienie jest nasilone przez niedokrwienie tkanek wynikające z uszkodzenia śródbłonka, krzepnięcia wewnątrznaczyniowego i skurczu naczyń. Zmiany strukturalne w mikrokrążeniu w twardzinie układowej leżą u podstaw objawów narządowych: zmian skóry, serca, płuc, przewodu pokarmowego, nerek, decydując w większości przypadków o rokowaniu choroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologia twardziny układowej

Podstawą patologii nerek w twardzinie układowej jest uszkodzenie tętnic nerkowych średniego i małego kalibru. Zmiany morfologiczne różnią się w zależności od ciężkości i nasilenia zmiany naczyniowej.

W ostrej nefropatii twardzinowej obserwuje się makroskopowo prawidłowe rozmiary nerek i gładką powierzchnię. W rozwoju ostrej niewydolności nerek na tle przewlekłego uszkodzenia powierzchnia nerek może być ziarnista, z plamkami krwotocznymi i wieloma zawałami. Mikroskopowo wykrywa się dwa rodzaje ostrych uszkodzeń naczyniowych:

• obrzęk, obrzęk śluzowy i proliferacja komórek błony wewnętrznej, głównie tętnic międzyzrazikowych i w mniejszym stopniu tętnic łukowatych;
• martwica włóknikowata tętniczek doprowadzających i odprowadzających oraz naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, nieodróżnialna od zmian występujących w nadciśnieniu tętniczym złośliwym.

W wyniku obu typów uszkodzeń światło dotkniętego naczynia ulega znacznemu zwężeniu, czemu sprzyja również agregacja i fragmentacja erytrocytów, odzwierciedlając procesy mikroangiopatii zakrzepowej. Ostre zwężenie naczyń prowadzi do niedokrwienia perfundowanej tkanki. Przewlekłe zmiany naczyniowe są reprezentowane przez fibroelastozę błony wewnętrznej tętnicy, włókniste pogrubienie przydanki i stwardnienie tętniczek.

W rozwoju ostrej nefropatii twardzinowej zmiany rozwijają się nie tylko w naczyniach, ale także w kłębuszkach nerkowych. Obserwuje się skrzepy fibrynowe we wnęce kłębuszka nerkowego lub w świetle naczyń włosowatych, ogniskowe lub rozproszone, mezangiolizę i hiperplazję komórek JGA.

Przewlekłe zmiany w kłębuszkach nerkowych objawiają się stwardnieniem kłębuszków nerkowych, podobnym do obserwowanego w chorobach przebiegających z wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem krwi i niedokrwieniem kłębuszków nerkowych - zespołem hemolityczno-mocznicowym i złośliwym nadciśnieniem tętniczym.

Oprócz zmian naczyniowych i kłębuszkowych w twardzinie układowej obserwuje się również zmiany cewkowo-śródmiąższowe. W ciężkich przypadkach ostrej nefropatii twardzinowej są to zawały korowe z martwicą miąższu, a w łagodniejszych przypadkach zawały małych grup kanalików. Przewlekłe uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe jest reprezentowane przez zanik kanalików, włóknienie i naciek limfocytarny śródmiąższu.

Warianty kliniczne i patogeneza uszkodzenia nerek w twardzinie układowej

Nefropatia twardzinowa jest naczyniową patologią nerek spowodowaną okluzyjnym uszkodzeniem naczyń wewnątrznerkowych, prowadzącą do niedokrwienia narządów i objawiającą się nadciśnieniem tętniczym i dysfunkcją nerek o różnym nasileniu. Istnieją dwie formy uszkodzenia nerek w twardzinie układowej - ostra i przewlekła.

• Ostra nefropatia twardzinowa (syn. - prawdziwa nerka twardzinowa, nerkowy przełom twardzinowy) to ostra niewydolność nerek, która rozwija się u pacjentów ze sklerodermią układową przy braku innych przyczyn nefropatii. W większości przypadków występuje z ciężkim, czasami złośliwym nadciśnieniem tętniczym.
• Przewlekła twardzina układowa nefropatia jest patologią o niskim objawie, która opiera się na zmniejszeniu przepływu krwi przez nerki z późniejszym spadkiem SCF. We wczesnych stadiach choroby określa się to za pomocą endogennego klirensu kreatyniny (test Reberga) lub metod izotopowych. Z reguły spadek SCF łączy się z minimalną lub umiarkowaną białkomoczem, nadciśnieniem tętniczym i początkowymi objawami przewlekłej niewydolności nerek.

W patogenezie obu postaci nefropatii twardzinowej główną rolę odgrywają zaburzenia naczyniowe, zarówno strukturalne, jak i czynnościowe. Ostre zmiany patomorfologiczne (śluzowaty obrzęk błony wewnętrznej tętnic, martwica włóknikowata tętniczek, wewnątrzwłośniczkowa zakrzepica kłębuszków nerkowych, zawały nerek), które mają wyraźnie rozproszony charakter, są stale obserwowane u pacjentów z prawdziwą nerką twardzinową, w tym w przypadku braku ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Ogniskowe ostre zmiany można w niektórych przypadkach wykryć u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, nadciśnieniem tętniczym lub białkomoczem. Przewlekłe zmiany w postaci stwardnienia błony wewnętrznej tętnic, stwardnienia tętnic, stwardnienia kłębuszków nerkowych, zaniku cewek i włóknienia śródmiąższowego są charakterystyczne dla pacjentów z powoli postępującą nefropatią twardzinową, klinicznie objawiającą się stabilną niewydolnością nerek, umiarkowaną białkomoczem z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Podobne zmiany można zaobserwować u chorych, u których wystąpiła ostra twardzinowa nefropatia, po której czynność nerek nie powróciła w pełni do normy.

Oprócz zmian strukturalnych prowadzących do zwężenia światła naczyń, skurcz małych tętnic nerkowych przyczynia się również do rozwoju niedokrwienia nerek, zwiększając zaburzenia wewnątrznerkowego przepływu krwi. U pacjentów z nefropatią twardzinową czynnościowe zwężenie naczyń wewnątrznarządowych jest uważane za lokalny nerkowy odpowiednik uogólnionego zespołu Raynauda. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale rozwój nerkowego zespołu Raynauda po narażeniu na zimno, udowodniony w wielu badaniach, wskazuje na ważną rolę układu współczulnego.

Aktywacja układu RAA ma ogromne znaczenie w genezie patologii nerek w twardzinie układowej. Zwiększone poziomy reniny w osoczu są obserwowane u pacjentów z prawdziwą twardziną nerek już na początku procesu, jak również w umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym w przypadku przewlekłej twardzinowej nefropatii. Fakt ten, w połączeniu z wyraźnym pozytywnym działaniem inhibitorów ACE w twardzinie układowej, potwierdza hipotezę o udziale układu RAA w zaburzeniu przepływu krwi przez nerki. Mechanizm tego działania można przedstawić następująco. Funkcjonalne zwężenie naczyń nerkowych nakłada się na ich zmiany strukturalne, prowadząc do upośledzenia perfuzji nerkowej. Powstałej niedokrwistości JGA towarzyszy zwiększone wydzielanie reniny, powstawanie nadmiaru angiotensyny II, która z kolei powoduje ogólne i miejscowe zwężenie naczyń nerkowych, pogarszając istniejące zaburzenia. Aktywacja układu RAA w nefropatii twardzinowej jest zatem zjawiskiem wtórnym, które jednak w istotnym stopniu przyczynia się do powstawania błędnego koła zwężenia naczyń i uszkodzenia naczyń, leżącego u podłoża patologii nerek.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]