Twardzina i uszkodzenie nerek: przyczyny

Przyczyny twardziny nie zostały wystarczająco zbadane. W chwili obecnej w rozwoju choroby duże znaczenie mają czynniki środowiskowe. Egzogenne i endogenne niekorzystne efekty (infekcje, chłodzenie, leki, substancje chemiczne, przemysłowych i domowych, drgania, stres, zaburzenia endokrynologiczne) wydaje się odgrywać rolę wyzwalania w występowaniu choroby u osób z predyspozycją genetyczną. Ten ostatni został potwierdzony przez wykrycie pewnych antygenów zgodności tkankowej: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A i innych - u pacjentów ze sklerodermią.

Patogeneza twardziny skórnej obejmuje trzy główne ogniwa: upośledzenie odporności, mikrokrążenie i włóknienie. Nadmierna akumulacja bogatej w kolagen zewnątrzkomórkowej macierzy w skórze i narządach wewnętrznych w sklerodermie układowej jest ostatnim etapem złożonego procesu patogenetycznego, który łączy mechanizmy immunologiczne, naczyniowe i włókniste. Interakcje między tymi mechanizmami są zapewniane przez cytokiny, czynniki wzrostu i inne mediatory, które są wytwarzane przez limfocyty, monocyty, płytki krwi, komórki śródbłonka i fibroblasty. W ostatnich latach ustalono rolę zaburzeń immunologicznych w rozwoju uszkodzenia naczyń i zwłóknienia w sklerodermie układowej.

• Upośledzona odporność. U pacjentów z różnymi formami klinicznych twardziny układowej z wysoką częstotliwością ujawniają różne przeciwciała przeciwko tym konkretnym - anginentromernye, antitopoizomeraznye (dawniej AHM-Scl-70), polimerazy RNA, anty-i ANCA, antiendothelial itp wykryto korelację pomiędzy pojedynczymi. Ogólnoustrojowego autoprzeciwciał twardzina i klinicznych objawów markerów genetycznych choroby sugerują, że niektóre nośniki antygenów HLA związane z syntezą różnych przeciwciał i czas tworzenia podtypy choroby. Tak więc, stwierdzono, że przeciwciała anty-RNA polimerazy z rozproszonym skóry twardziny układowej mogą być związane z wysoką częstością występowania uszkodzeń nerek i złym rokowaniem, A ANCA często wykrywane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
• Zaburzenie mikrokrążenia. Ważną rolę w patogenezie sklerodermy układowej odgrywają zaburzenia mikrokrążenia. Opierają się one na uszkodzeniu śródbłonka małych tętnic, prowadzącym do skurczu naczyń, aktywacji płytek krwi, rozwoju wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi, proliferacji komórek mio-limfatycznych. Efektem końcowym tych procesów jest zwężenie naczyń i niedokrwienie tkanki. Przyczyną aktywacji komórek śródbłonka może być zarówno uszkodzenie immunologiczne (cytokiny, przeciwciała), jak i wpływ czynników nieimmunologicznych (krążące proteazy, utlenione lipoproteiny itp.). 
• Naruszenie tworzenia fibro. Zaburzenia naczyniowe poprzedzają zwłóknienie. W odpowiedzi na uszkodzenie, komórki śródbłonka uwalniają mediatory, które mogą aktywować okołonaczyniowe fibroblasty. Fibroblasty pacjentów z twardziną układową syntetyzują nadmiar fibronektyny, proteoglikanów, a zwłaszcza kolagenu typu I i III, co prowadzi do rozwoju zwłóknienia. Płytki krwi aktywowane w obszarach uszkodzenia śródbłonka uwalniają czynniki wzrostu, które wzmacniają proces zwłóknienia. Tak więc, nadmiar fibroobrazovanie twardzina układowa nie jest pierwotną chorobą, lecz raczej wynikiem złożonych efektów cytokin i innych mediatorów, komórek śródbłonka i tętnicy miointimalnye i fibroblasty. Wzmocnienie zwłóknienia jest promowane przez niedokrwienie tkanki, które rozwinęło się w wyniku uszkodzenia śródbłonka, wewnątrznaczyniowego krzepnięcia i skurczu naczyń. Zmiany strukturalne w mikrokrążeniu z twardziną układową są podstawą objawów narządowych: skóry, serca, płuc, GIT, uszkodzenia nerek, określając w większości przypadków rokowanie choroby.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Patomorfologia twardziny układowej

Sercem patologii nerek z twardziną układową jest uszkodzenie tętnic nerkowych średniego i małego kalibru. Zmiany morfologiczne różnią się w zależności od ciężkości i nasilenia zmian naczyniowych.

W ostrej nefropatii twardziny makroskopowej zanotuj normalny rozmiar i gładką powierzchnię nerek. Wraz z rozwojem ostrej niewydolności nerek na tle przewlekłych zmian nerek, powierzchnia nerek może być ziarnista, z krwawiącym kalectwem i wieloma zawałami. Mikroskopowo zidentyfikować dwa rodzaje ostrych uszkodzeń naczyń:

• obrzęk, obrzęk śluzowaty i proliferacja komórek śródbłonka głównie w postaci międzyzębnej iw mniejszym stopniu wysklepionych tętnic;
• martwica fibrynoidów tętniczek, w tym także przynosowych i wypływających, jak również kapilar kłębuszkowych, nieodróżnialna od zmian zachodzących w nadciśnieniu złośliwym.

W wyniku obu typów uszkodzeń światło naczynia ulega znacznemu zawężeniu, co ułatwia również agregacja i fragmentacja erytrocytów, odzwierciedlająca procesy mikroangiopatii zakrzepowej. Ostre zwężenie naczyń prowadzi do niedokrwienia perfundowanej tkanki. Przewlekłe zmiany naczyniowe są reprezentowane przez fibroelastozę błony wewnętrznej tętnic, włókniste zgrubienie przydanki i stwardnienie tętnic.

Wraz z rozwojem ostrej ostrej nefropatii twardziny, zmiany rozwijają się nie tylko w naczyniach, ale także w kłębuszkach nerkowych. W bramach kłębuszków lub w naczyniach włosowatych, które mają charakter ogniskowy lub rozproszony, występują włókniste skrzepliny, zjawisko mesangiolizy, hiperplazja komórek na południu.

Przewlekłe zmiany kłębuszków przedstawione stwardnienie kłębków nerkowych, podobny do obserwowanego w przypadku chorób występujących przy wykrzepiania krwi oraz kłębuszkowe niedokrwienia - zespół hemolityczno-mocznicowy i nadciśnienia złośliwego.

Wraz z zmianami naczyniowymi i kłębuszkowymi w sklerodermie układowej odnotowano również gruźlicę naczyniowo-śródmięśniową. W ciężkich przypadkach ostrej nefropatii twardziny są to zawały korowe z martwicą miąższu, w mniej ciężkich przypadkach zawały małych grup kanalików. Przewlekłe uszkodzenie kanalikowo-śródmiąższowe jest reprezentowane przez atrofię cewek, zwłóknienie i naciek limfocytarny śródmiąższu.

Warianty kliniczne i patogeneza uszkodzenia nerek w sklerodermii układowej

Twardzina nefropatia patologii nerek naczyń spowodowane zmianami wewnątrznerkowe okluzyjne naczyń, co prowadzi do niedokrwienia organów i przejawia nadciśnienie i zaburzenia czynności nerek, w różnym nasileniu. Istnieją dwie formy uszkodzenia nerek w sklerodermii układowej - ostre i przewlekłe.

• Ostra nefropatia twardzina (syn. - prawda twardzina nerek, twardzinę kryzys nerek) - ostra niewydolność nerek, który rozwinął się u pacjentów z twardziną układową w braku innych przyczyn nefropatia i płynie w większości przypadków z ciężką, czasem złośliwego nadciśnienia.
• Przewlekła nefropatia twardzinowa jest patologią o niskim objawie, która opiera się na zmniejszeniu nerkowego przepływu krwi z późniejszym zmniejszeniem GFR. We wczesnych stadiach choroby ustalono to przez klirens endogennej kreatyniny (test Reberga) lub metody izotopowe. Z reguły spadek GFR jest związany z minimalnym lub umiarkowanym białkomoczem, często z nadciśnieniem i początkowymi objawami przewlekłej niewydolności nerek.

W patogenezie obu postaci twardziny nefropatii dominuje zaburzeń naczyniowych, zarówno strukturalne i funkcjonalne. Ostre zmiany patologiczne (śluzowate pęcznienie błony wewnętrznej tętnic, zwyrodnienie włóknikopodobne martwicy tętniczek, intracapillary zakrzepica kłębuszków nerkowych, zawały nerek), posiadające wyraźne rozproszonych, u pacjentów z przewlekle twardzina nerki rzeczywistych, jak również w przypadku braku silnego nadciśnienia. Ogniskowa gwałtowna zmiana może w niektórych przypadkach być wykrywane u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, nadciśnieniem i białkomoczem. Przewlekłe zmiany błony jak stwardnienie tętnic, arteriolosclerosis, stwardnienie kłębków nerkowych, kanalików zanikiem i zwłóknieniem cechy pacjentów z wolno postępującą twardzinę nefropatii stabilnym klinicznie niewydolności nerek, umiarkowanego nadciśnienia i białkomoczem lub bez niego. Podobne zmiany można zaobserwować u pacjentów, którzy przebyli ostre nefropatii twardzina skóry, przy czym funkcja nerek nie jest całkowicie odzyskiwana.

Oprócz zmian strukturalnych prowadzących do zwężenia światła naczyń, skurcz małych tętnic nerkowych przyczynia się do rozwoju niedokrwienia nerek, co zwiększa zaburzenia przepływu krwi wewnątrznerkowej. U pacjentów z nefropatią twardzinową czynnościowe zwężenie naczyń wewnątrznaczyniowych uważa się za lokalny odpowiednik nerkowy uogólnionego zespołu Raynauda. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni zrozumiały, jednak rozwój zespołu Raynauda pod wpływem przeziębienia, co zostało udowodnione w wielu badaniach, świadczy o istotnej roli współczulnego układu nerwowego.

Ogromne znaczenie w genezie patologii nerek w sklerodermie układowej ma związek z aktywacją RAAS. Podwyższony poziom reniny w osoczu odnotowano u pacjentów z prawdziwą nerką twardziny już w początku tego procesu, a także z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym w przypadku przewlekłej nefropatii twardziny. Fakt ten w połączeniu z wyraźnym pozytywnym efektem inhibitorów ACE w sklerodermie układowej potwierdza hipotezę o zaangażowaniu RAAS w zaburzenia przepływu krwi przez nerki. Mechanizm tego efektu można przedstawić w następujący sposób. Funkcjonalne zwężenie naczyń nerkowych określa ich zmiany strukturalne, prowadzące do upośledzonej perfuzji nerek. Rozwija się w wyniku niedokrwienia POŁUDNIA towarzyszy zwiększone wydzielanie reniny, powstawania nadmiernych ilości angiotensyny II, co z kolei powoduje, że ogólne i miejscowe nerek, zwężenie naczyń pogarsza istniejącego naruszenia. Tak więc aktywacja RAAS w nefropatii twardzinowej jest zjawiskiem wtórnym, co jednak w istotny sposób przyczynia się do powstawania błędnego koła skurczu naczyń i uszkodzenia naczyń leżących u podstaw patologii nerek.

[9], [10], [11], [12], [13]