Valcite

Wysoce aktywny środek o działaniu przeciwwirusowym, przepisywany pacjentom z ciężkimi zakażeniami wirusowymi, którego stosowanie wymaga przestrzegania pewnych zasad.

Wskazania Valcite

• uszkodzenie przez cytomegalowirus komórek światłoczułych siatkówki u pacjentów powyżej 16 roku życia z zespołem nabytego niedoboru odporności;
• zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii u biorców narządów miąższowych powyżej 16 roku życia.

[ 1 ]

Formularz zwolnienia

Dostępne w postaci tabletek powlekanych. Każda jednostka zawiera 450 mg estru L-walilu gancicloviru.

Farmakodynamika

Pochodną substancji czynnej (ester L-walilowy gancyklowiru lub chlorowodorek walgancyklowiru) jest gancyklowir, substancja syntetyczna o właściwościach podobnych do 2-deoksyguanozyny. Substancja ta wykazuje aktywność przeciwko wirusom: opryszczki (typy 1, 2, 6, 7 i 8), Epsteina-Barr, ospy wietrznej, zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirusa.

Katalizatorem procesu hydrolizy związku eterowego gancicloviru są enzymy esterazy, które szybko rozkładają Valcyte, który dostał się do organizmu człowieka.

Gdy gancyklowir wnika do zakażonych wirusem komórek, rozpoczyna się reakcja fosforylacji, katalizowana przez wirusową kinazę białkową, z utworzeniem monofosforanu, a następnie trifosforanu tej substancji. Ponieważ początek tego procesu jest aktywowany przez wirusową kinazę białkową, zachodzi on głównie w zakażonych komórkach.

Mechanizm hamowania biosyntezy wirusowej deoksyrybonukleazy wynika z zastąpienia w wirusowej deoksyrybonukleazie trójfosforanu deoksyguanozyny trójfosforanem gancyklowiru, który powstaje w miejsce naturalnego elementu i prowadzi do przerwania budowy łańcucha DNA wirusa lub znacznie ogranicza jego elongację. Według badań laboratoryjnych optymalna gęstość składnika aktywnego leku, hamującego aktywność kinaz cytomegalowirusowych o 50% (IC50) wynosi od 0,02 μg/ml do 3,5 μg/ml.

Wewnątrz dotkniętych komórek ganciclovir triphosphate jest stopniowo metabolizowany. Od momentu, gdy substancja ta przestaje być wykrywana w płynie pozakomórkowym, okres jej półtrwania z komórek dotkniętych wirusem cytomegalii wynosi ¾ dnia; z wirusem opryszczki pospolitej – od sześciu godzin do dnia.

Działanie wirusostatyczne leku potwierdza zmniejszenie wydalania cytomegalowirusa z organizmu z 46 do 7% u osób chorych na AIDS i ze świeżo zdiagnozowanym zapaleniem siatkówki wywołanym cytomegalowirusem po czterech tygodniach leczenia lekiem Valcyte.

Farmakokinetyka

Procesy zachodzące w organizmie po podaniu tego leku zbadano na przykładzie osób poddawanych leczeniu, osób seropozytywnych w kierunku cytomegalii i HIV, z zespołem nabytego niedoboru odporności i zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, a także biorców narządów miąższowych.

Wartości charakteryzujące wpływ gancyklowiru na organizm po zażyciu Valcyte to jego zdolność do wchłaniania (biodostępność) i zachowanie funkcji nerek. Jego biodostępność była podobna we wszystkich grupach pacjentów przyjmujących lek. Ogólnoustrojowe działanie składnika aktywnego po przeszczepie narządu odpowiadało kolejności dawkowania zgodnie z funkcją nerek.

Ssanie

Substancja czynna leku dobrze wchłania się w strefie żołądkowo-dwunastniczej, szybko ulega rozpadowi, tworząc gancyklowir, którego udział w ogólnym krwiobiegu po doustnym podaniu Valcyte wynosi około 60%. Ogólnoustrojowe działanie leku jest nieznaczne i krótkotrwałe. Całkowite stężenie w surowicy w pierwszym dniu badania i najwyższa gęstość osocza wynoszą odpowiednio około 1% i 3% dawki substancji czynnej. Wskaźniki te zwiększają się, gdy tabletki Valcyte są przyjmowane z jedzeniem.

Dystrybucja

Ponieważ chlorowodorek walgancyklowiru jest szybko metabolizowany, uznano za niepraktyczne określenie jego wiązania z albuminą surowicy. Wiązanie gancyklowiru z albuminą surowicy przy gęstości leku 0,5–51 μg/ml określono na 1–2%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym wynosi 0,680±0,161 l na kilogram masy ciała.

Metabolizm

Po przedostaniu się do organizmu człowieka substancja czynna leku ulega szybkiej hydrolizie do gancyklowiru; nie zidentyfikowano żadnych innych produktów rozpadu.

Wycofanie

Aktywny składnik leku i metabolit są eliminowane przez filtr kłębuszkowy i kanaliki nerkowe. Ponad 80% całkowitego klirensu gancyklowiru jest wynikiem oczyszczania krwi przez nerki.

Zaburzenia czynności nerek spowodowały wolniejsze tempo klirensu gancyklowiru z krwi, co przyczyniło się do wydłużenia okresu półtrwania w fazie końcowej. Ta kategoria pacjentów wymaga dostosowania dawkowania.

Wskaźniki farmakokinetyczne u osób poddanych przeszczepowi wątroby, którym podano jednorazowo standardową dawkę leku Valcyte (900 mg na dobę), były porównywalne z podobnymi parametrami u osób z przeszczepioną wątrobą o stabilnej czynności.

W pojedynczej standardowej dawce Valcyte (900 mg dziennie) obecność mukowiscydozy nie miała wpływu na kliniczne wchłanianie gancyklowiru u biorców przeszczepu płuc. Kompleks objawów klinicznych był porównywalny z ekspozycją w leczeniu innych biorców przeszczepów narządów miąższowych ze zmianami związanymi z cytomegalowirusem.

[ 2 ], [ 3 ]

Dawkowanie i administracja

Przy stosowaniu tego leku należy ściśle przestrzegać instrukcji dawkowania, ponieważ gancyklovir wchłania się z niego dziesięć razy lepiej niż z kapsułek o tej samej nazwie.

Podstawowe dawki leku

Terapia indukcyjna: osobom z zapaleniem siatkówki związanym z cytomegalowirusem w okresie ostrym przepisuje się pojedynczą dawkę 0,9 g (dwie tabletki rano i wieczorem w odstępie 12 godzin) przez trzy tygodnie. Należy wziąć pod uwagę, że przedłużone leczenie indukcyjne zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia mielotoksyczności.

Terapia podtrzymująca obejmuje pojedynczą dawkę 0,9 g na dobę. Te same leki przepisuje się pacjentom z zapaleniem siatkówki związanym z cytomegalowirusem w remisji. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego lekarz może zalecić powtarzane leczenie indukcyjne.

Aby zapobiec zakażeniu wirusem cytomegalii u biorców narządów do przeszczepu, przepisuje się dawkę 0,9 g leku Valcyte jednorazowo od dziesiątego do setnego dnia po operacji.

Stosuj Valcite podczas ciąży

Dopuszczalna rakotwórczość tego leku została udowodniona eksperymentalnie na zwierzętach laboratoryjnych (myszach). Gancyklovir, który powstaje w wyniku rozpadu substancji czynnej leku, negatywnie wpływa na zdolność rozrodu i ma właściwości teratogenne.

W trakcie leczenia lekiem Valcyte pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, a pacjenci płci męskiej przez cały okres leczenia oraz po jego zakończeniu – przez co najmniej trzy miesiące – stosować metody barierowe.

Przeciwwskazane dla kobiet w ciąży i karmiących piersią.

Przeciwwskazania

• reakcje alergiczne na składniki leku, a także acyklovir, walacyklovir;
• kobiety w ciąży i karmiące piersią;
• dzieci w wieku 0-12 lat;
• neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili w 1 µl krwi <500);
• anemia (poziom hemoglobiny <80g/l);
• trombocytopenia (bezwzględna liczba płytek krwi w 1 µl krwi <25 tys.);
• klirens kreatyniny <10 ml/min.

Należy zachować ostrożność przy wyborze sposobu leczenia u pacjentów w podeszłym wieku i tych z dysfunkcją nerek.

[ 4 ]

Skutki uboczne Valcite

Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Valcyte, zidentyfikowane doświadczalnie, są podobne do tych zarejestrowanych przy terapeutycznym zastosowaniu gancyklowiru.

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez cytomegalowirusa i zespołem nabytego niedoboru odporności to biegunka, zmniejszona liczba neutrofili, gorączka, zakażenie jamy ustnej grzybem Candida, migrena i zmęczenie.

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez biorców narządów to rozstrój żołądka, drżenie kończyn i całego ciała, odrzucenie przeszczepu, nudności, migrena, obrzęk nóg, zaparcia, bezsenność, ból pleców, wysokie ciśnienie krwi i wymioty. Większość działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. Według badaczy, najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez biorców narządów miąższowych były leukopenia, biegunka, nudności i neutropenia o różnym nasileniu.

Działania niepożądane po przeszczepieniu narządu obserwowane u co najmniej 2% pacjentów, których nie odnotowano w grupie osób z zapaleniem siatkówki wywołanym zakażeniem CMV: wysokie ciśnienie krwi, zwiększone stężenie kreatyniny i (lub) potasu we krwi, zaburzenia czynności wątroby.

Działania niepożądane po zażyciu Valcyte, obserwowane częściej niż w 5% przypadków profilaktycznego podawania u biorców narządów do przeszczepów, a także w leczeniu zapalenia siatkówki związanego z cytomegalowirusem:

Układ pokarmowy: biegunka, nudności i wymioty, bóle brzucha i nadbrzusza, zaparcia, zaburzenia trawienia, wzdęcia, gromadzenie się płynu w jamie brzusznej, zaburzenia czynności wątroby.

Objawy ogólne: gorączka, zmęczenie, obrzęki nóg, obrzęki obwodowe, utrata masy ciała, anoreksja, utrata płynów, odrzucenie przeszczepionego narządu.

Hematopoeza: obniżony poziom neutrofili, hemoglobiny, płytek krwi i leukocytów.

Zakażenie jamy ustnej grzybami Candida.

Narządy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: zespół bólu rozlanego w głowie, bezsenność, uszkodzenie nerwów obwodowych, drętwienie i drżenie części ciała, zawroty głowy, stany depresyjne.

Skóra: swędzące podrażnienia, nadmierne pocenie się w nocy, trądzik.

Układ oddechowy: duszność, objawy ze strony układu oddechowego i zakażenia górnych dróg oddechowych, gromadzenie się płynu w jamie opłucnej, zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc wywołane przez pneumocystozę.

Widzenie: niewyraźne widzenie, oddzielenie siatkówki od naczyniówki.

Szkielet i mięśnie: bóle pleców, kończyn, stawów, skurcze mięśni.

Izolacja: dysfunkcja nerek, zaburzenia układu moczowego, zakażenia dróg moczowych.

Serce i naczynia krwionośne: wzrost lub spadek ciśnienia krwi.

Parametry analizy: podwyższony poziom kreatyniny i potasu, obniżony poziom potasu, magnezu, glukozy, fosforu, wapnia.

Różne powikłania pooperacyjne: zespół bólowy, zakażenie rany pooperacyjnej, zwiększony drenaż i powolne gojenie.

Działania niepożądane, które komplikują stan pacjentów i są związane ze stosowaniem leku, których częstość występowania nie przekracza 5%:

Hematopoeza: zahamowanie aktywności szpiku kostnego i w konsekwencji niewystarczająca produkcja komórek krwi (pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna). Spadek liczby neutrofili do mniej niż 500 komórek na mikrolitr krwi obserwowano częściej u pacjentów z zapaleniem siatkówki związanym z cytomegalowirusem (16%) niż u biorców narządów od dawców (5%).

Izolacja: zmniejszony klirens kreatyniny i w rezultacie jej hiperkoncentracja, którą obserwowano częściej u biorców narządów do przeszczepu niż u osób z zapaleniem siatkówki związanym z CMV. Dysfunkcja nerek jest specyficznym następstwem przeszczepu.

Hemostaza: krwawienie zagrażające życiu, prawdopodobnie spowodowane gwałtownym spadkiem liczby płytek krwi.

Układ nerwowy ośrodkowy i obwodowy: skurcze mięśni, halucynacje, dezorientacja, nadpobudliwość i inne zaburzenia psychiczne.

Inne: uczulenie na Valcyte.

[ 5 ]

Przedawkować

Istnieją dowody na rozwój aplazji rdzenia przedłużonego zakończonej zgonem u osoby dorosłej, która przyjęła dawkę leku dziesięciokrotnie większą niż zalecana (biorąc pod uwagę dysfunkcję nerek) w ciągu kilku dni.

Istnieje możliwość, że przyjęcie dawek wyższych niż zalecane może spowodować nasilenie nefrotoksycznych właściwości leku.

Możliwe jest zmniejszenie stężenia substancji czynnej w surowicy poprzez zastosowanie hemodializy i nawodnienia.

Należy wziąć pod uwagę konsekwencje przekroczenia dawek gancyklowiru podawanego dożylnie, rozważając dawkowanie Valcyte, ponieważ substancja czynna tego leku ulega przekształceniu w gancyklowir. Istnieją opisy przypadków przedawkowania gancyklowiru podczas badań klinicznych i stosowania go w postaci wstrzyknięć bezpośrednio dożylnych. U niektórych obserwowanych osób przedawkowanie nie powodowało negatywnych skutków.

W większości przypadków obserwowano jeden lub kilka z następujących efektów toksycznych:

• ze strony krwi: zaburzenia czynności szpiku kostnego, zmniejszenie liczby wszystkich krwinek lub dowolnego ich rodzaju - leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;
• na wątrobę: zapalenie wątroby, dysfunkcja;
• ze strony nerek: pogorszenie niewydolności nerek, jeśli występowała przed leczeniem, ostra niewydolność nerek, hiperkreatyninemia w surowicy;
• ze strony przewodu pokarmowego: bóle brzucha, zaburzenia trawienia:
• ze strony układu nerwowego: uogólnione drżenie, skurcze mięśni.

[ 6 ], [ 7 ]

Interakcje z innymi lekami

Badania na zwierzętach nie wykazały istotnych interakcji z następującymi lekami, które najprawdopodobniej można stosować jednocześnie z lekiem Valcyte: walacyklowirem i didanozyną, nelfinawirem i cyklosporyną, mykofenolanem mofetylu i omeprazolem.

Można spodziewać się interakcji z innymi lekami specyficznymi dla gancyklowiru, ponieważ chlorowodorek walgancyklowiru ulega rozkładowi wraz z jego wydalaniem dość szybko.

Gancyklovir wiąże się z albuminami osocza w nie więcej niż 2%, dlatego nie należy spodziewać się reakcji substytucji z powstałymi związkami.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania antybiotyku ß-laktamowego imipenemu z cylastatyną, ponieważ w takich przypadkach u pacjentów obserwowano reakcje drgawkowe.

Jednoczesne stosowanie z probenecydem może zmniejszyć wydalanie przez nerki i zwiększyć wchłanianie gancyklowiru, a tym samym jego toksyczność.

Jednoczesne stosowanie z zydowudyną zwiększa ryzyko neutropenii i anemii; u niektórych pacjentów należy dostosować dawkowanie tych leków.

W połączeniu z didanozyną, stężenia tej ostatniej w osoczu znacznie wzrastają. Należy wziąć pod uwagę możliwość toksycznego działania didanozyny i monitorować stan pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie.

Połączenie pojedynczego dożylnego wstrzyknięcia standardowej dawki gancyklowiru z podaniem proszku mykofenolanu mofetylu, biorąc pod uwagę wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę tych leków, mogłoby hipotetycznie prowadzić do zwiększenia ich stężeń. Zakłada się, że nie będzie wymagana żadna modyfikacja dawki mykofenolanu mofetylu, ale dawka Valcyte będzie musiała zostać dostosowana u pacjentów z niewydolnością nerek i powinni oni być ściśle monitorowani.

W przypadku jednoczesnego stosowania z zalcytabiną wchłanianie doustnego gancyklowiru zwiększa się o 13%.

Jednoczesne stosowanie ze stawudyną, trimetoprimem i cyklosporyną nie powoduje istotnych interakcji lekowych, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania.

Połączenie gancyklowiru z innymi lekami, które mają działanie mielosupresyjne lub powodują niewydolność nerek, jest niepożądane, ponieważ mogą one wzajemnie nasilać niepożądane skutki dla organizmu. Podczas przepisywania tych leków w połączeniu z gancyklowirem konieczne jest rozważenie potencjalnych korzyści w stosunku do prawdopodobnego ryzyka.

[ 8 ], [ 9 ]

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Okres przydatności do spożycia

Okres przydatności do spożycia wynosi 3 lata.