Wirusowe zapalenie wątroby typu D - przyczyny i patogeneza

W 1977 roku grupa włoskich badaczy odkryła nieznany wcześniej antygen w hepatocytach pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Przyjęto, że jest to czwarty antygen wirusa B (analogicznie do znanych już antygenów HBs, HBc, HBe) i w związku z tym nazwano go na cześć czwartej litery alfabetu greckiego - delta. Następnie eksperymentalne zakażenie szympansów surowicą krwi zawierającą antygen delta udowodniło, że jest to nowy wirus. Na wniosek WHO czynnik wywołujący wirusowe zapalenie wątroby typu D nazwano wirusem zapalenia wątroby typu delta - HDV. Większość badaczy nie przypisuje go do żadnej ze znanych kategorii taksonomicznych, uważając go za jedynego przedstawiciela nowego rodzaju - Deltavirus. Osobliwości HDV są związane z faktem, że genom cząstki delta nie zawiera odcinków kodujących białka otoczki wirusa. Ta cecha HDV, wraz z niezdolnością do wywołania zakażenia bez zakażenia innym wirusem (HBV). pozwoliło na zaklasyfikowanie go jako wiroidu lub wirusoidu we wczesnych latach badań nad tym czynnikiem zakaźnym.

HDV (wirus zapalenia wątroby typu D) to kulista cząsteczka o średnicy około 36 nm (28 do 39 nm), najmniejszy ze znanych wirusów zwierzęcych. Składa się z nukleokapsydu (18 nm) zbudowanego z około 70 podjednostek antygenu delta (HDAg) i RNA HDV. Zewnętrzna powłoka jest utworzona przez antygen powierzchniowy HBV. Zewnętrzna powłoka HDV jest reprezentowana przez HBsAg.

Istnieją dwa typy HDAg o masie cząsteczkowej 24 kDa (HDAg-S) i 27 kDa (HDAg-L) z wyraźnymi różnicami funkcjonalnymi w aktywności życiowej wirusa. Obecnie uważa się, że mała forma - HDAg-S jest niezbędna do replikacji HDV i zwiększa szybkość replikacji RNA HDV (transaktywator replikacji wirusa), a duża (HDAg-L) bierze udział w montażu cząstki wirusa i zmniejsza szybkość replikacji HDV. Ponadto HDAg-L bierze udział w wewnątrzkomórkowym ruchu białek wirusowych. Antygen delta jest zlokalizowany w jądrach zakażonych hepatocytów, w jąderkach i/lub nukleoplazmie. HDAg ma wyraźną aktywność wiązania RNA. Specyficzność tego wiązania determinuje brak interakcji z innym wirusowym i komórkowym RNA. Genom wirusa HDV jest reprezentowany przez jednoniciową cykliczną cząsteczkę RNA o ujemnej polarności i długości około 1700 nukleotydów.

Interakcja HBV i HDV determinuje nie tylko formowanie zewnętrznej otoczki HDV za pomocą HB-Ag, ale także, być może, inne mechanizmy, które nie są jeszcze w pełni poznane. Obecnie nie ma wątpliwości co do zdolności HDV do hamowania replikacji HBV, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji HBeAg i HBsAg oraz supresji aktywności polimerazy DNA podczas ostrej infekcji - koinfekcji.

Istnieją trzy genotypy i kilka podtypów HDV. Genotyp I jest powszechny we wszystkich regionach świata i krąży głównie w Europie, Rosji, Ameryce Północnej, regionie Południowego Pacyfiku i na Bliskim Wschodzie. Genotyp II jest powszechny na Tajwanie i wyspach japońskich. Genotyp III występuje głównie w Ameryce Południowej i Republice Środkowoafrykańskiej. Wszystkie genotypy HDV należą do jednego serotypu.

HDV jest odporny na wysokie temperatury, kwasy i promieniowanie UV nie mają na niego wpływu. Wirus może zostać unieczynniony przez zasady i proteazy. Wielokrotne zamrażanie i rozmrażanie nie wpływa na jego aktywność.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza zapalenia wątroby typu D

Po dostaniu się do organizmu nosiciela HBV wirus delta znajduje sprzyjające warunki do replikacji, ponieważ natychmiast otacza się powłoką antygenu HBs, a następnie wnika do hepatocytów ze względu na obecność na ich powierzchni spolimeryzowanej albuminy, która ma powinowactwo do HBsAg, który tworzy zewnętrzną powłokę HDV. Nie ustalono pozawątrobowej reprodukcji HDV.

Wirus delta ma zarówno bezpośrednie działanie cytopatyczne, jak i działanie immunopośredniczone podobne do HBV. Jednym z dowodów działania cytopatycznego jest znaczna przewaga zmian martwiczych nad zapalnymi, ujawniona podczas badania morfologicznego tkanki wątroby u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu D. Jednocześnie uzyskano dane o braku działania cytopatycznego HDV w ciężkich zaburzeniach immunologicznych, co sugeruje obecność immunopośredniczonego mechanizmu uszkodzenia hepatocytów.

W przypadku zakażenia wirusem delta możliwe są dwa rodzaje zakażenia delta: koinfekcja i nadkażenie. Pierwsze występuje, gdy HDV przedostaje się do organizmu zdrowej osoby równocześnie z HBV. Nadkażenie rozwija się u osób wcześniej zakażonych wirusem B (u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub nosicielami HBsAg), gdy dodatkowo są zakażeni wirusem delta.

Zapalenie wątroby, które występuje w wyniku koinfekcji, nazywane jest zazwyczaj ostrym zapaleniem wątroby o mieszanej etiologii HBV, HDV lub ostrym zapaleniem wątroby typu B z czynnikiem delta, podkreślając udział obu wirusów w patogenezie choroby. Produkcja HDV zachodzi równocześnie z HBV, ale prawdopodobnie aktywna replikacja wirusa delta następuje po rozwoju strukturalnych składników HBV (HBsAg), a jej czas trwania jest ograniczony czasem trwania antygenemii HBs. Zapalenie wątroby o mieszanej etiologii kończy się po wyeliminowaniu obu wirusów z organizmu. W przypadku nadkażenia rozwija się ostre wirusowe zapalenie wątroby typu delta, które nazywane jest zazwyczaj ostrym delta (super) zakażeniem nosiciela wirusowego zapalenia wątroby typu B.

W tym przypadku udział HBV w rozwoju uszkodzenia wątroby jest minimalny, a wszystkie wynikające z tego zmiany patologiczne i objawy kliniczne są spowodowane działaniem wirusa delta. W przeciwieństwie do koinfekcji, która zwykle ma ostry, samoograniczający się przebieg, superinfekcja charakteryzuje się ciężkim postępującym przebiegiem aż do wystąpienia masywnej martwicy wątroby lub szybko postępującego rozwoju marskości. Wynika to z faktu, że w przewlekłym zakażeniu HBV (u nosicieli HBsAg, pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B) HBsAg stale tworzy się w wątrobie w dużych ilościach, a HDV znajduje bardzo sprzyjające warunki do replikacji i realizacji swojego szkodliwego działania. Większość badaczy nie znajduje żadnych specyficznych cech patomorfologicznych inherentnych dla zapalenia wątroby typu delta. W koinfekcji występują zmiany podobne do tych w „czystym” ostrym zapaleniu wątroby typu B, ale proces martwicy w hepatocytach jest zwykle bardziej wyraźny. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu D charakteryzuje się znacznymi zmianami zapalnymi i martwiczymi w zrazikach z wyraźnym zapaleniem okołowrotnym, dużą aktywnością procesu w wątrobie (przeważa przewlekłe aktywne zapalenie wątroby o umiarkowanej i ciężkiej aktywności), szybkim zaburzeniem architektury wątroby i możliwością pojawienia się morfologicznych objawów marskości wątroby we wczesnych stadiach choroby (od 2 do 5 lat).