Współczesne aspekty diagnostyki i leczenia raka jajnika

Na początku trzeciego tysiąclecia rak jajnika (OC) pozostaje jedną z najcięższych chorób onkologicznych. Zajmując trzecie miejsce w onkoginekologicznej patologii pod względem zapadalności, rak jajnika jest główną przyczyną zgonów u pacjentów onkologicznych. W strukturze zachorowań onkologicznych guzy jajnika zajmują 5-7 miejsce, stanowiąc 4-6% nowotworów złośliwych u kobiet.

Celem przeglądu literatury było zbadanie współczesnych aspektów diagnostyki i leczenia raka jajnika.

Według Katedry Ginekologii Rosyjskiego Centrum Badań nad Rakiem im. NN Błochina, RAMS, 5-letni wskaźnik przeżycia pacjentek w I stadium choroby wynosił 75,2%, w II stadium - 41,1%, w III stadium - 35,0%, w IV stadium - 17%. Według Międzynarodowej Federacji Położników i Ginekologów (1998), opartej na 10 912 obserwacjach raka jajnika ze 100 ośrodków onkologicznych na całym świecie, do początku leczenia pierwotnego 64% pacjentek ma już późne stadia choroby, podczas gdy 5-letni wskaźnik przeżycia pacjentek na wszystkich stadiach nie przekracza 69%, a w stadiach III - IV waha się w różnych krajach od 5 do 24%.

Na Ukrainie zapadalność na raka jajnika wynosi 16,4 na 100 000 mieszkańców, a współczynnik umieralności wynosi 9,8 na 100 000 mieszkańców.

Zakres wiekowy osób z rakiem jajnika waha się między 40-60 lat i starszymi. Szczyt zapadalności na Ukrainie przypada na wiek 60-64 lat. Najliczniejszą grupę pod względem składu i charakteru zmian stanowią nowotwory nabłonkowe. Należą do nich surowicze, śluzowe, endometrioidalne, jasnokomórkowe, mieszane nabłonkowe, nieklasyfikowane nowotwory nabłonkowe, guz Brennera i rak niezróżnicowany.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Jakie są przyczyny raka jajnika?

Nie ma już wątpliwości, że nowotwory złośliwe (w tym rak jajnika) opierają się na uszkodzeniu aparatu genetycznego w komórkach terminalnych (płciowych) i somatycznych, co sprawia, że komórki te są wrażliwe na działanie czynników rakotwórczych ze środowiska, które mogą wywołać proces złośliwości. W zależności od tego, w której komórce wystąpiła początkowa mutacja - płciowej czy somatycznej, rak może być dziedziczny lub sporadyczny.

Podstawowymi pracami poświęconymi identyfikacji dziedzicznych postaci raka jajnika i heterogeniczności genetycznej były prace H. Lyncha, w których stwierdził, że około 18% pacjentek z chorobą nowotworową w wywiadzie rodzinnym ma krewnych dotkniętych rakiem o różnej lokalizacji, szczególnie narządów żeńskiego układu rozrodczego.

Jednym ze znaczących osiągnięć badań genetyki molekularnej dziedzicznych form raka jajnika i piersi było odkrycie genów BRCA1 (gen związany z rakiem piersi) i BRCA2, których mutacje terminalne najwyraźniej determinują dziedziczną predyspozycję do tych nowotworów. Przyjęto, że zespół dziedzicznego raka jajnika jest przynajmniej częściowo wynikiem dominującego autosomalnego dziedziczenia recesywnego genu o wysokiej penetracji. W 1990 roku pierwszy gen, BRCA1, został zmapowany na długim ramieniu chromosomu 17, który twierdził, że jest genem supresorowym raka piersi i jajnika. Gen BRCA1 znajduje się w locus 17q21. Istnieją wersje, że BRCA1 bierze udział w procesach regulacji transkrypcji podziału komórek, indukcji apoptozy, naprawy i rekombinacji DNA oraz utrzymania stabilności genomu. Badania ekspresji BRCA1 również wspierają ideę, że ten gen bierze udział w regulacji wzrostu i/lub różnicowania komórek.

Związek ekspresji BRCA1 z proliferacją i różnicowaniem komórek sugeruje, że BRCA1 bierze udział w regulacji programu genetycznego, który zapewnia końcowe różnicowanie komórek i zdolność do utrzymania fenotypu. Region związany z dziedziczeniem BRCA2 jest fizycznie mapowany na 13ql2-13. Częstą utratę heterozygotycznych alleli zauważono w tym regionie chromosomu 13 w sporadycznych nowotworach piersi i jajników.

W sporadycznych guzach jajnikach stwierdzono wysoki odsetek mutacji genu p53 (od 29 do 79%), zwiększoną ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (9-17%), ekspresję genów Her2/neu (16-32%) i aktywację genu Kiras.

Jak diagnozuje się raka jajnika?

Wczesna diagnoza raka jajnika jest trudna, ponieważ w początkowych stadiach choroba nie ma patognomonicznych objawów klinicznych. Prowadzi to do tego, że u 70% pacjentów chorobę diagnozuje się w późnych stadiach. Postęp raka jajnika następuje głównie z powodu rozsiewu przez otrzewną. Wyjaśnia to mało objawowy przebieg choroby we wczesnych stadiach.

Badanie pierwotnych pacjentek z rakiem jajnika przeprowadza się zgodnie z Zaleceniami Międzynarodowej Unii Walki z Rakiem (UICC) dotyczącymi dokładnej diagnostyki i monitorowania pacjentek z rakiem jajnika.

Obecnie w klinice powszechnie stosuje się oznaczenie markera nowotworowego CA-125 (Cancer Antigen-12.5) u pacjentów z guzami jajnika w celu wczesnej i różnicowej diagnostyki. Przeciwciała monoklonalne dla tego antygenu zostały po raz pierwszy uzyskane i opisane w 1981 roku przez RC Bast i in. Za poziom dyskryminacyjny uważa się 35 U/ml. Podczas embriogenezy CA-125 jest wyrażany przez komórki nabłonkowe błon surowiczych płodu i ich pochodne, a także występuje w nabłonku jądra i ekstrakcie łożyska. U dorosłych nieznaczna ekspresja białka jest zachowana w tkankach pochodzących z błon surowiczych płodu - w mezotelium otrzewnej i jamy opłucnej, w osierdziu, endometrium, w nabłonku jajowodów i szyjki macicy. W tym samym czasie wartości tego markera w surowicy krwi są bliskie zeru.

Podwyższone poziomy CA-125 w surowicy krwi są charakterystyczne nie tylko dla guzów jajnika. Przypadki pozytywnych reakcji na ten marker opisano u pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby, zapaleniem trzustki, zapaleniem otrzewnej, gruźlicą, wysiękami o różnej etiologii, endometriozą i w trakcie menstruacji.

Podczas badania surowicy krwi pacjentów w I stadium choroby, wartości CA-125 nie odbiegały od normy i wynosiły średnio 28,8 U/ml, co wskazuje, że stosowanie testu u tych pacjentów do wczesnej diagnostyki jest wątpliwe. Począwszy od II stadium choroby, poziom markera wzrastał znacząco i wynosił średnio 183,2 U/ml. W zaawansowanych stadiach choroby poziom markera wzrasta jeszcze bardziej, osiągając niekiedy kilka tysięcy jednostek. Im wyższe stadium choroby i im większe zmiany przerzutowe otrzewnej, tym wyższe średnie wartości CA-125.

Marker CA-125 może być używany do monitorowania skuteczności leczenia. W tym celu należy określić jego poziom po każdym cyklu chemioterapii.

Zastosowanie CA-125 jest możliwe w celu wczesnego wykrywania nawrotów choroby. Jeśli pacjent w remisji miał „pozytywny” poziom CA-125, oznaczało to z prawie 100% prawdopodobieństwem obecność ukrytego nawrotu.

Obecnie trwają badania nad wykorzystaniem antygenu karcinoembrionalnego (CEA) i CA-19-9 do diagnozowania raka jajnika.

Złośliwe nowotwory nabłonkowe jajnika charakteryzują się przede wszystkim przerzutami implantacyjnymi, które występują zarówno wzdłuż, jak i przez złuszczanie się komórek nowotworowych z powierzchni zajętej tkanki jajnika wraz z przepływem płynu śródotrzewnowego.

Jak leczy się raka jajnika?

W leczeniu pacjentek z rakiem jajnika stosuje się trzy główne metody: leczenie chirurgiczne, farmakoterapię i radioterapię.

Interwencja chirurgiczna jest obecnie traktowana jako metoda niezależna i najważniejszy etap w kompleksie środków leczniczych. W przypadku niemal wszystkich guzów jajnika należy wykonać laparotomię medianową. Umożliwia ona dokładną rewizję narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej.

Radykalność zabiegu ocenia się na podstawie wielkości guza resztkowego: optymalna operacja cytoredukcyjna – nie ma guza resztkowego, ale poziom CA-125 pozostaje podwyższony, niekiedy obserwuje się wodobrzusze lub zapalenie opłucnej; częściowa – guz resztkowy do 2 cm w największym wymiarze lub niewielkie rozprzestrzenienie wzdłuż otrzewnej; nieoptymalna – guz resztkowy większy niż 2 cm.

Operacje oszczędzające narządy nie mogą być wykonywane w przypadku umiarkowanego lub niskiego zróżnicowania guza lub obecności śródoperacyjnych ustaleń zmieniających stadium choroby. W takim przypadku wykonuje się ekstyrpację macicy z przydatkami.

Dane z literatury wskazują, że nawet u pacjentek z rakiem jajnika w stadium I-II, które lekarze uważają za „wczesne”, przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych o różnej lokalizacji są diagnozowane za pomocą badania celowanego. Według dużego badania kooperacyjnego laparotomia okazała się najdokładniejszą metodą określania stadium raka jajnika. Jednocześnie spośród 100 pacjentek z rakiem jajnika w stadium I-II, 28% z domniemanym I i 43% z domniemanym II stadium choroby zdiagnozowano w późniejszych stadiach procesu. Występuje trudność w palpacyjnym i wizualnym rozpoznaniu przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych, co tłumaczy się tym, że nawet węzły chłonne dotknięte guzem nie są powiększone, mają gęstą sprężystą konsystencję, swobodnie lub względnie przemieszczalne. Ponadto w samej strefie paraaortalnej znajduje się od 80 do 120 węzłów chłonnych zaotrzewnowych, a prawie każdy z nich może być dotknięty przerzutami.

W przypadku zmian przerzutowych węzłów chłonnych zaotrzewnowych i braku resztkowego guza w jamie brzusznej po standardowej operacji wykonuje się rozszerzone operacje (standardowa objętość i wycięcie węzłów chłonnych). W takim przypadku usuwa się węzły chłonne biodrowe, paraaortalne i, jeśli to konieczne, pachwinowe.

W przypadku guza atakującego sąsiednie narządy wykonuje się operację łączoną. Podczas wykonywania operacji łączonych u pacjentek z rakiem jajnika wykonuje się głównie resekcję części jelita, dróg moczowych, wątroby i usunięcie śledziony.

Należy zauważyć, że rozszerzenie standardowego zakresu interwencji chirurgicznej, czyli wykonanie operacji łączonych, jest przez wielu autorów uważane za właściwe w przypadku wykonania operacji optymalnej. W przypadkach, gdy podczas wykonywania operacji łączonej pozostaje guz resztkowy o wielkości ponad 2 cm, długoterminowe wyniki leczenia nie ulegają poprawie.

W zależności od wielkości pozostałego guza operacje dzielimy na następujące typy:

1. Pierwotna operacja cytoredukcyjna: usunięcie jak największej części guza i przerzutów przed rozpoczęciem kolejnej terapii. Jej celem powinno być całkowite usunięcie lub jak największa część guza.
2. Operacja cytoredukcyjna pośrednia: wykonywana u pacjentów po krótkim cyklu chemioterapii indukcyjnej (zwykle 2–3 cykle).
3. Operacja „Second Look” jest diagnostyczną laparotomią, którą wykonuje się w celu oceny resztkowego guza przy braku klinicznych objawów choroby po cyklach chemioterapii.
4. Wtórna operacja cytoredukcyjna: Większość wtórnych operacji cytoredukcyjnych wykonuje się w przypadku nawrotów miejscowych, do których doszło po leczeniu skojarzonym.
5. Operacje paliatywne: wykonywane są głównie w celu złagodzenia stanu pacjenta, np. w przypadkach niedrożności jelit spowodowanej zrostami lub postępem choroby.

Operacja może szybko i skutecznie zmniejszyć guz, ale nie może całkowicie wyeliminować wszystkich żywych komórek guza. Dlatego nie należy przeceniać biologicznego znaczenia operacji. Chirurgiczna redukcja kilograma guza do resztkowego o wadze 1 g zmniejszy liczbę komórek z zaledwie 1012 do 109. Ten wysiłek jest ewidentnie bezużyteczny bez dodatkowych zabiegów, ale jest niezbędny do skutecznego wdrożenia chemioterapii.

Chemioterapia, wraz z zabiegiem chirurgicznym, jest uważana za ważny element leczenia pacjentów z rakiem jajnika. Większość lekarzy uznaje potrzebę chemioterapii na wszystkich etapach choroby.

Chemioterapia przedoperacyjna jest zalecana w przypadku masywnych zmian nowotworowych otrzewnej i sieci większej z oznakami wrastania w przednią ścianę jamy brzusznej; naciekającego wzrostu guzów jajników (o czym świadczy zlewne rozsiewanie się wzdłuż otrzewnej miednicy małej, ze znacznym przemieszczeniem pętli jelitowych, zmianami w topografii narządów miednicy, zaotrzewnowym umiejscowieniem guza z oznakami wrastania w główne naczynia); silnego wysięku - zapalenia opłucnej/wodobrzusza.

Po ocenie efektów chemioterapii wykonuje się zabieg cytoredukcyjny.

Radioterapia raka jajnika, stosowana od początku XX wieku, przeszła niezwykle skomplikowaną historię rozwoju. Na przestrzeni lat podejmowano próby wykorzystania wszystkich dostępnych typów i metod radioterapii złośliwych guzów jajnika: od głębokiej terapii rentgenowskiej, ręcznych aplikatorów kobaltowych i radowych, dożylnego i wewnątrzjamowego podawania leków radioaktywnych po odległą terapię gamma. Odległa radioterapia wahała się od miejscowego napromieniowania pojedynczych ognisk guza do napromieniowania narządów miednicy i jamy brzusznej; w trybach statycznych i rotacyjnych; na otwartych polach i z osłoną ważnych organów. W tym przypadku ekspozycja na promieniowanie była stosowana w różnych kombinacjach i sekwencjach z interwencją chirurgiczną i chemioterapią u pacjentów z zarówno zlokalizowanymi, jak i rozproszonymi procesami nowotworowymi.

Radioterapia raka jajnika była tradycyjnie stosowana jako leczenie wspomagające u pacjentów z guzami, które nie zareagowały na chemioterapię, oraz u pacjentów z nawrotami po leczeniu pierwotnym, w tym chemioterapii i operacji. Radioterapia może być również przydatna w leczeniu paliatywnym nieuleczalnych pacjentów z objawowymi guzami miednicy lub odległymi przerzutami.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Nowoczesne aspekty diagnostyki i leczenia raka jajnika.