Aktualne spojrzenie na mechanizmy patogenetyczne hiperurykemii

Dna moczanowa jest układową chorobą guzowatą charakteryzującą się odkładaniem się kryształów monouranu sodu w różnych narządach i tkankach oraz wynikającym z tego stanem zapalnym u osób z hiperurykemią wywołaną czynnikami środowiskowymi i/lub genetycznymi. Patogeneza dny moczanowej opiera się na zaburzeniu metabolizmu kwasu moczowego (puryny) i zwiększeniu zawartości kwasu moczowego (UA) we krwi. Podstawą metabolizmu kwasu moczowego jest jego nadprodukcja i zmniejszone wydalanie przez nerki. Jednocześnie tylko 10% pacjentów z pierwotną dną moczanową ma zaburzenia wyłącznie endogennego wytwarzania kwasu moczowego. U innych pacjentów głównym czynnikiem powstawania hiperurykemii jest zaburzenie wydalania kwasu moczowego przez nerki.

Oprócz uszkodzeń układu mięśniowo-szkieletowego dna moczanowa charakteryzuje się obecnością objawów trzewnych, z których jedną jest nefropatia moczanowa. Nefropatia moczanowa jest odmianą przewlekłego zapalenia cewkowo-śródmiąższowego nerek, charakteryzującą się gromadzeniem się kryształów kwasu moczowego w śródmiąższu z rozwojem w nim wtórnego procesu zapalnego i uszkodzeniem nabłonka aparatu cewkowego z naruszeniem jego funkcji i procesów resorpcji.

Transport kwasu moczowego przez nerki to kaskada czterech procesów: filtracja kłębuszkowa, niemal całkowite wchłanianie zwrotne przefiltrowanego kwasu moczowego, wydzielanie i wchłanianie zwrotne postkretoryjne w kanaliku proksymalnym. Moczan nie jest związany z białkami i dlatego jest swobodnie filtrowany w kłębuszkach. Szybkość wydzielania kanalikowego jest znacznie niższa niż szybkość wchłaniania zwrotnego kanalikowego, a zatem udział wydzielanego moczanu w całkowitej ilości wydalanego moczanu jest niewielki. Prawie 98-100% przefiltrowanego kwasu moczowego jest wchłaniane zwrotnie w kanaliku proksymalnym, po czym 50% przefiltrowanego moczanu jest ponownie wydzielane, a następnie prawie 80% wydalanego moczanu jest ponownie wchłaniane, a ostatecznie około 7-10% przefiltrowanego moczanu jest wydalane. Fazy wchłaniania zwrotnego, wydzielania i wchłaniania zwrotnego postkretoryjnego zachodzą w kanaliku proksymalnym. Procesy wchłaniania zwrotnego i wydzielania realizowane są przez specyficzne cząsteczki (transportery) zlokalizowane na rąbku szczoteczkowym nabłonka kanalików proksymalnych.

Większość transporterów kwasu moczowego należy do rodziny OAT. Wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w kanalikach jest wykonywane przez transporter anionów organicznych (wymiennik anionów kwasu moczowego) zidentyfikowany jako URAT1 (kodowany przez gen SLC22A12). Transporter ten występuje tylko u ludzi. Liczne badania, w tym badania osób z rodzinną hipourykemią, wskazują na mutację w genie SLC22A12 kodującym transporter URAT1. Stwierdzono, że u tych pacjentów probenecyd i pirydynoamid (lek przeciwgruźliczy o działaniu antyurykozurycznym) praktycznie nie mają wpływu na wydalanie kwasu moczowego.

Oprócz URAT1 istnieją inne transportery: URATv1, SLC5A8 kodowany zależny od sodu kontrtransporter, transportery anionów organicznych z rodziny OAT (OAT1 i OAT3, OAT2 i OAT4), ABCG2 (transporter moczanów w kanalikach zbiorczych), SLC2A3 (kontrtransporter sodu/fosforanów kanalików proksymalnych). OAT2 i OAT4 są zlokalizowane na błonie wierzchołkowej kanalików proksymalnych OAT1 i OAT3 na jej części basolateralnej, ich główną funkcją jest wymiana anionów organicznych i bikarboksylanu, ale jednocześnie istnieją dane na temat ich wpływu na transport moczanów.

URATv1 (OATv1), później nazwany GLUT9, kodowany przez gen SLC2A9, jest zależnym od napięcia transporterem jonów organicznych, głównie glukozy i fruktozy, a także transporterem kwasu moczowego; polimorfizm tego genu wiąże się z hipourykemią, co zostało potwierdzone badaniami genetycznymi.

Mniej zbadane są mechanizmy wpływające na wydzielanie kwasu moczowego. Zaburzone wydzielanie jest związane ze zmianami w pompie zależnej od ATP, mutacjami w genie MRP4 kodującym powstawanie uromoduliny (białko Tamm-Horsfall, gen ABSG2). Dokładny mechanizm, za pomocą którego uromodulina wpływa na wydzielanie moczanów, jest nadal nieznany, być może jest związany ze wzrostem wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach proksymalnych i kwasu moczowego w tym samym czasie.

Zaburzone transportery nerkowe ze zwiększoną reabsorpcją kwasu moczowego mogą prowadzić do hiperurykemii i ostatecznie dny moczanowej. Wiele badań nad dysfunkcją transporterów moczanowych zidentyfikowało mutacje genetyczne, podczas gdy większość z tych badań skupiała się na obecności mutacji genetycznych w transporterach moczanowych u pacjentów z hipourykemią, podczas gdy kwestia obecności mutacji u pacjentów z hiperurykemią pozostaje mniej zbadana. Na uwagę zasługują dane dotyczące aktywacji transporterów URAT1 i GLUT9 przy diecie bogatej w purynę, nadciśnieniu tętniczym i miejscowym niedokrwieniu, które z kolei powoduje wzrost reabsorpcji kwasu moczowego. Istnieją dowody na to, że apikalna kanalikowa reabsorpcja moczanów i sodu przez URAT1 jest upośledzona, z późniejszym rozwojem hiperurykemii pod wpływem kwasicy ketonowej cukrzycowej, zatrucia etanoloaminą, leczenia pyrazynamidem, hiperinsulinemii i zespołu metabolicznego. Zatem zaburzone wydalanie kwasu moczowego przez nerki może być procesem wtórnym, wynikającym z uszkodzenia aparatu cewek nerkowych.

Pracę aparatu cewkowego u pacjentów z dną moczanową można ocenić na podstawie dziennego wydalania, klirensu, frakcji wydalanej (EF), wchłaniania zwrotnego kwasu moczowego, wapnia (Ca), fosforu (P) i wydalania amoniaku. Ponadto „standardowe” badanie pacjenta nie pozwala na identyfikację objawów dysfunkcji nerek. Najprostszą i najbardziej dostępną metodą jest ocena klirensu kwasu moczowego z późniejszym przeliczeniem na powierzchnię ciała. Nasze badania u pacjentów z dną moczanową wykazały dość wysoką zawartość informacji tego testu w celu identyfikacji objawów nefropatii moczanowej, więc wartość klirensu kwasu moczowego mniejsza niż 7 ml/min/1,73 m2 ma czułość 90% i swoistość 66%.

Studentka studiów podyplomowych Katedry Terapii Szpitalnej Khalfina Tamila Nilovna. Współczesne spojrzenie na mechanizmy patogenetyczne hiperurykemii // Medycyna Praktyczna. 8 (64) Grudzień 2012 / Tom 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]