Zaburzenia metabolizmu aminokwasów rozgałęzionych

Walina, leucyna i izoleucyna to aminokwasy rozgałęzione; niedobór enzymów biorących udział w ich metabolizmie prowadzi do gromadzenia się kwasów organicznych i ciężkiej kwasicy metabolicznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Choroba syropu klonowego

Są to grupy autosomalnych recesywnych zaburzeń spowodowanych niedoborem jednej lub więcej podjednostek dekarboksylazy aktywnej w drugim etapie katabolizmu aminokwasów rozgałęzionych. Choć są stosunkowo rzadkie, mają znaczną częstość występowania wśród Amiszów i Mennonitów (prawdopodobnie 1/200 urodzeń).

Objawy obejmują charakterystyczny zapach ciała przypominający syrop klonowy (szczególnie silny w przypadku woskowiny) i ciężką chorobę w pierwszych kilku dniach życia, rozpoczynającą się wymiotami i letargiem, a przechodzącą w drgawki, śpiączkę i śmierć, jeśli nie jest leczona. U pacjentów z łagodnymi postaciami choroby objawy mogą rozwijać się tylko w przypadku stresu (np. infekcja, operacja).

Zmiany biochemiczne obejmują wyraźną ketonemię i acidemię. Diagnozę stawia się na podstawie podwyższonego poziomu aminokwasów rozgałęzionych (szczególnie leucyny) w osoczu.

W fazie ostrej może być konieczna dializa otrzewnowa lub hemodializa z równoczesnym dożylnym nawadnianiem i odżywianiem (w tym dużą dawką glukozy). Długotrwałe leczenie obejmuje dietetyczne ograniczenie aminokwasów rozgałęzionych; jednak niewielkie ilości są niezbędne do prawidłowego metabolizmu. Tiamina jest kofaktorem dekarboksylacji, a niektórzy pacjenci reagują na duże dawki tiaminy (do 200 mg doustnie raz dziennie).

Kwasica izowalerianowa

Trzecim etapem metabolizmu leucyny jest konwersja izowalerylo-CoA do 3-metylokrotonylo-CoA, etap dehydrogenacji. Niedobór tej dehydrogenazy prowadzi do podwyższonego poziomu kwasu izowalerianowego, tzw. syndromu „spoconych stóp”, ponieważ nagromadzony kwas izowalerianowy pachnie jak pot.

Objawy w ostrej postaci rozwijają się w pierwszych dniach życia i obejmują niskie spożycie pokarmu, wymioty i niewydolność oddechową, występujące, gdy u pacjenta rozwija się głęboka kwasica metaboliczna z luką anionową, hipoglikemia i hiperamonemia. Często rozwija się supresja szpiku kostnego. Przewlekła, okresowa postać może nie ujawniać się przez miesiące, a nawet lata.

Diagnozę stawia się na podstawie wykrycia podwyższonego poziomu kwasu izowalerianowego i jego metabolitów we krwi lub moczu. W ostrej postaci leczenie obejmuje dożylne nawodnienie i żywienie pozajelitowe (w tym wysokie dawki glukozy) oraz środki mające na celu zwiększenie wydalania kwasu izowalerianowego; glicyna i karnityna mogą zwiększać jego wydalanie. Jeśli środki te są niewystarczające, może być konieczna transfuzja wymienna i dializa otrzewnowa. Długotrwałe leczenie obejmuje ograniczenie leucyny w diecie i ciągłą suplementację glicyną i karnityną. Rokowanie jest doskonałe przy leczeniu.

Kwasica propionowa

Niedobór karboksylazy propionylo-CoA, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie kwasu propionowego w metylomalonian, prowadzi do akumulacji kwasu propionowego. Objawy pojawiają się w pierwszych dniach lub tygodniach życia i obejmują słaby apetyt, wymioty i niewydolność oddechową z powodu głębokiej kwasicy metabolicznej z luką anionową, hipoglikemii i hiperamonemii. Mogą wystąpić drgawki, a często występuje supresja szpiku kostnego. Fizjologiczny stres może powodować powtarzające się ataki. U pacjentów może później rozwinąć się upośledzenie umysłowe i dysfunkcja neurologiczna. Kwasica propionowa może być również częścią zaburzenia niedoboru wielu karboksylazy, niedoboru biotyny lub niedoboru biotynidazy.

Diagnozę sugeruje podwyższony poziom metabolitów kwasu propionowego, w tym metylu cytrynianu i tiglatu, oraz ich sprzężonych glicyn w moczu i krwi, a potwierdza się ją poprzez pomiar aktywności karboksylazy propionylo-CoA w leukocytach lub hodowanych fibroblastach. Ostre leczenie obejmuje dożylne nawodnienie (w tym duże dawki glukozy) i żywienie pozajelitowe; karnityna może być przydatna. Jeśli te środki okażą się niewystarczające, może być konieczna dializa otrzewnowa lub hemodializa. Długotrwałe leczenie obejmuje dietetyczne ograniczenie aminokwasów prekursorowych i kwasów tłuszczowych o przedłużonym łańcuchu oraz ewentualnie dalszą suplementację karnityną. Niektórzy pacjenci reagują na duże dawki biotyny, ponieważ jest ona kofaktorem propionylo-CoA i innych karboksylaz.

Kwasica metylomalonowa

Zaburzenie to wynika z niedoboru mutazy metylomalonylo-CoA, która przekształca metylomalonylo-CoA (produkt karboksylacji propionylo-CoA) w sukcynylo-CoA. Adenozylokobalamina, metabolit witaminy B12, jest kofaktorem; jej niedobór może również powodować kwasicę metylomalonową (a także homocystynurię i niedokrwistość megaloblastyczną). Następuje akumulacja kwasu metylomalonowego. Wiek zachorowania, objawy kliniczne i leczenie są podobne do tych w przypadku kwasicy propionowej, z wyjątkiem tego, że u niektórych pacjentów skuteczna może być kobalamina, a nie biotyna.