Zakłócenie metabolizmu aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach

Walina, leucyna i izoleucyna są aminokwasami rozgałęzionymi; niedobór enzymów biorących udział w ich metabolizmie prowadzi do akumulacji kwasów organicznych o silnej kwasicy metabolicznej.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Syrop klonowy

Jest to grupa autosomalnych chorób recesywnych spowodowanych niedoborem jednej lub więcej podjednostek dekarboksylazy aktywnej w drugim etapie katabolizmu aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach. Pomimo tego, że są one stosunkowo rzadkie, ich częstotliwość jest znaczna wśród Amiszów i menonitów (prawdopodobnie 1/200 narodzin).

Objawy obejmują charakterystyczny zapach ciała przypominający syrop klonowy (szczególnie silne w woskowiny) i poważny stan w pierwszych dniach życia, począwszy od wyglądu wymioty i senność i nieleczona postępuje się drgawki, śpiączkę i śmierć. U pacjentów z łagodnymi postaciami choroby objawy mogą występować tylko w przypadku stresu (na przykład infekcji, zabiegu chirurgicznego).

Zmiany biochemiczne obejmują wyraźną ketonomię i kwasicę. Rozpoznanie opiera się na zwiększeniu poziomu aminokwasów o rozgałęzionym łańcuchu w osoczu (zwłaszcza leucyny).

W ostrym okresie może być konieczna dializa otrzewnowa lub hemodializa z równoczesnym dożylnym nawodnieniem i odżywianiem (w tym dużymi dawkami glukozy). Długotrwałe leczenie obejmuje ograniczenie podaży żywności z rozgałęzionym łańcuchem aminokwasów; w tym samym czasie niewielkie ilości są niezbędne do prawidłowego metabolizmu. Tiamina jest kofaktorem dekarboksylacji, a niektórzy pacjenci reagują poprawą podawania wysokich dawek tiaminy (do 200 mg doustnie raz dziennie).

Kwasowa Isovaleric

Trzecim etapem metabolizmu leucyny jest konwersja izowalerylo-CoA do 3-metylotiponylo-CoA, etapu odwodornienia. Niedobór tej dehydrogenazy prowadzi do wzrostu poziomu kwasu izowalerianowego, tak zwanego zespołu "spoconych stóp", ponieważ nagromadzony kwas izowalerianowy pachnie jak pot.

Objawy ostrej postaci rozwija się w pierwszych dniach życia, to małą ilość pokarmu, wymioty, niewydolność oddechową, występując z rozwojem kwasicy metabolicznej u pacjentów z głęboką szczelinę anionów, hipoglikemia i hiperamonemią. Często rozwija się ucisk funkcji szpiku kostnego. Przewlekła przerywana forma może nie pojawić się przez kilka miesięcy lub nawet lat.

Rozpoznanie opiera się na wykryciu podwyższonego poziomu kwasu izowalerianowego i jego metabolitów we krwi lub moczu. W ostrej postaci leczenie obejmuje rehydratację dożylną i żywienie pozajelitowe (w tym wysokie dawki glukozy) oraz środki zwiększające wydalanie kwasu izowalerianowego; glicyna i karnityna mogą zwiększyć jej wydalanie. Jeśli te środki są niewystarczające, konieczna może być transfuzja krwi i dializa otrzewnowa. Długotrwałe leczenie obejmuje ograniczenie przyjmowania leucyny z pokarmem i kontynuowanie dodatkowego podawania glicyny i karnityny. Prognoza jest doskonała do leczenia.

Kwasica propionowa

Niedobór karboksylazy propionylo-CoA, enzymu odpowiedzialnego za konwersję kwasu propionowego do malonianu metylu, prowadzi do akumulacji kwasu propionowego. Objawy pojawiają się w pierwszych dniach lub tygodniach życia i obejmują niski apetyt, wymioty i niewydolność oddechową z powodu kwasicy metabolicznej z głęboką luką anionową, hipoglikemią i hiperamonemią. Mogą wystąpić drgawki i często obserwuje się depresję szpiku kostnego. Fizjologiczny stres może wywoływać powtarzające się ataki. W przyszłości pacjenci mogą mieć upośledzenie umysłowe i zaburzenia neurologiczne. Kwasica propionowa może również stanowić część zaburzeń z wieloma niedoborami karboksylazy, niedoboru biotyny lub biotynidazy.

Rozpoznanie sugeruje podniesiony poziom metabolitów kwasu propionowego, takich metiltsitrat i Tiglath i koniugatów glicyny w moczu i krwi i potwierdzono mierząc aktywność propionylo-CoA karboksylazy w leukocytach lub hodowanych fibroblastów. Leczenie ostrych objawów obejmuje dożylne nawodnienie (w tym wysokie dawki glukozy) i żywienie pozajelitowe; może być użyteczną karnityną. Jeśli te środki są niewystarczające, może być wymagana dializa otrzewnowa lub hemodializa. Długotrwałe leczenie obejmuje ograniczenie dostarczania prekursorów aminokwasów żywnościowych i kwasów tłuszczowych za pomocą dodatkowego łańcucha i, ewentualnie, kontynuację dodatkowego podawania karnityny. Niektórzy pacjenci reagują na wysokie dawki biotyny, ponieważ jest to kofaktor dla propionylo-CoA i innych karboksylaz.

Metabolian malonianu

To zaburzenie jest konsekwencją niedoboru mutacji metylmalonylo-CoA, który przekształca metylmalonylo-CoA (produkt karboksylacji propionylo-CoA) w sukcynyl-CoA. Adenozylokobalamina, metabolit witaminy B12, jest kofaktorem; jego niedobór może również powodować kwasicę metylomalonową (jak również homocystynę i niedokrwistość megaloblastyczną). Występuje akumulacja kwasu metylomalonowego. Wiek zachorowania, objawy kliniczne i leczenie są podobne jak w przypadku kwasicy propionowej, z tym że u niektórych pacjentów kobalamina zamiast biotyny może być skuteczna.