Stosowanie melatoniny w praktyce onkologicznej

Melatonina, hormon szyszynki, ma silne działanie antyoksydacyjne, immunomodulujące i detoksykujące. Badania ostatnich dziesięcioleci wykazały, że melatonina ma liczne właściwości onkostatyczne. Melatonina bierze udział w modulacji cyklu komórkowego, indukcji apoptozy, stymulacji różnicowania komórek i hamowaniu przerzutów. Wykazano, że hormon ten ma działanie hamujące na aktywność telomerazy, transport kwasu linolowego, prekursora mitogennego metabolitu kwasu 1,3-hydroksyoktadekadienoowego, i produkcję czynnika wzrostu guza. Hamujący wpływ melatoniny na angiogenezę guza jest pośredniczony przez tłumienie ekspresji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, najbardziej aktywnego czynnika angiogennego. Uważa się, że tłumienie inicjacji MLT i wzrostu guzów zależnych od hormonów jest pośredniczone przez zmniejszoną ekspresję receptorów estrogenowych i aktywność aromatazy. Zwiększona aktywność naturalnych zabójców, która poprawia nadzór immunologiczny, i stymulacja produkcji cytokin (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) są również najwyraźniej zaangażowane w onkostatyczne działanie hormonu. Badania kliniczne wskazują na ograniczenie skutków ubocznych leczenia przeciwnowotworowego i poprawę przeżywalności podczas stosowania melatoniny u pacjentów onkologicznych. Celem tego przeglądu była analiza doświadczeń związanych ze stosowaniem melatoniny u pacjentów onkologicznych, którzy otrzymali radioterapię, chemioterapię lub leczenie paliatywne i wspomagające.

Melatonina i radioterapia

Wiadomo, że większość ludzkich nowotworów jest słabo natleniona z powodu ograniczeń perfuzji i dyfuzji krwi do guza, znacznych strukturalnych i funkcjonalnych nieprawidłowości mikrokrążenia wewnątrzguzowego oraz rozwoju anemii u pacjentów onkologicznych. Anemia może rozwinąć się w wyniku procesu onkologicznego, a także pod wpływem chemioterapii i radioterapii. Zwraca się uwagę na znaczenie zapobiegania anemii u pacjentów onkologicznych podczas radioterapii. Anemia, która pociąga za sobą niedotlenienie, prowadzi do zmniejszenia całkowitego przeżycia i przeżycia bez nawrotu oraz ograniczenia kontroli lokoregionalnej w różnych nowotworach, ponieważ może przyczyniać się do zmniejszenia wrażliwości komórek nowotworowych na radioterapię i chemioterapię. Melatonina może mieć korzystny wpływ na pacjentów z anemią. Normalizujący wpływ niskich dawek melatoniny na poziom erytrocytów zauważono u zdrowych osób, przy czym najbardziej wyraźny wzrost liczby erytrocytów stwierdzono u osób badanych z najniższą początkową zawartością. Ponadto melatonina wykazuje działanie antyserotoninergiczne, które wyraża się w ograniczaniu hamowania przepływu krwi przez serotoninę. Może to prowadzić do zwiększenia przepływu krwi i przywrócenia upośledzonego mikrokrążenia w mikrośrodowisku guza. Poprawa przepływu krwi do guza pod wpływem melatoniny powinna pomóc przezwyciężyć radiooporność i zwiększyć śmierć komórek guza wywołaną promieniowaniem.

Doświadczenie kliniczne z melatoniną w radioterapii jest bardzo ograniczone, a uzyskane wyniki są niejednoznaczne. W naszym badaniu melatonina w dawce 9 mg dziennie (3 mg o 14:00 i 6 mg 30 min przed snem) zapobiegła wywołanemu promieniowaniem zmniejszeniu liczby czerwonych krwinek, spadkowi poziomu hemoglobiny i zmniejszeniu bezwzględnej liczby limfocytów u pacjentek z rakiem endometrium w stadium II-III otrzymujących standardowy cykl radioterapii. U pacjentek z rakiem odbytnicy i rakiem szyjki macicy, które były narażone na napromieniowanie miednicy w łącznej dawce 50,4 Gy, stosowanie melatoniny w monoterapii lub w połączeniu z innym hormonem szyszynki, 5-metoksytryptaminą, nie ograniczyło znacząco rozwoju limfopenii.

Oceniono również wpływ melatoniny na skuteczność radioterapii. W badaniu P. Lissoniego i in., w którym wzięło udział 30 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, najlepsze wyniki uzyskano u pacjentów, którzy otrzymali radioterapię (60 Gy) w połączeniu z melatoniną (20 mg/dzień) w porównaniu z tymi, którzy otrzymali samą radioterapię. Roczne przeżycie przy stosowaniu melatoniny osiągnęło 6/14, podczas gdy w grupie kontrolnej wskaźnik ten wyniósł 1/16 (p < 0,05). Badania P. Lissoniego stymulowały przeprowadzenie badań klinicznych fazy II RTOG, których celem było porównanie wyników całkowitego frakcyjnego napromieniowania mózgu dawką całkowitą 30 Gy (kontrola retrospektywna) i napromieniowania z równoczesnym przyjmowaniem melatoniny u pacjentów z przerzutami nowotworów litych do mózgu. Pacjentów przydzielono losowo do otrzymywania melatoniny (20 mg/dzień) rano lub wieczorem. W żadnej z grup wskaźniki przeżywalności nie różniły się istotnie od retrospektywnej kontroli. Średnie przeżycie w grupach otrzymujących melatoninę rano i wieczorem wynosiło odpowiednio 3,4 i 2,8 miesiąca, podczas gdy w grupie kontrolnej wartość ta wynosiła 4,1 miesiąca. Autorzy sugerują, że rozbieżność między ich wynikami a danymi P. Lissoniego może wynikać z różnic we właściwościach biologicznych stosowanej melatoniny, indywidualnych różnic we wchłanianiu leku o niskiej biodostępności, a także nieoptymalnego charakteru wybranej dawki, co uzasadnia potrzebę zbadania zależności dawka-efekt przy doustnym podawaniu melatoniny.

Melatonina i chemioterapia

Chemioterapia, powodująca działanie immunosupresyjne i cytotoksyczne, ma negatywny wpływ na fizjologiczne mechanizmy obronne przeciwnowotworowe pacjentów, powoduje uszkodzenie niektórych zdrowych narządów i tkanek oraz pogarsza jakość życia pacjentów. Badania kliniczne wykazały, że melatonina zapobiega lub osłabia rozwój indukowanej chemioterapią trombocytopenii, mielosupresji, neuropatii, wyniszczenia, kardiotoksyczności, zapalenia jamy ustnej i astenii].

Podawanie melatoniny poprawia również odpowiedź guza i wydłuża przeżycie u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Pozytywny efekt jednoczesnego podawania melatoniny (20 mg/dzień przed snem) i leku cytostatycznego irynotekanu (CPT-11) zaobserwowano w badaniu 30 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z progresją choroby po leczeniu 5-fluorouracylem (5-FU). U żadnego pacjenta nie uzyskano całkowitej odpowiedzi guza, podczas gdy częściową odpowiedź zaobserwowano u 2/16 pacjentów otrzymujących CPT-11 w monoterapii i u 5/14 pacjentów otrzymujących CPT-11 i melatoninę. Stabilizację choroby zaobserwowano u 5/16 pacjentów otrzymujących CPT-11 w monoterapii i u 7/14 pacjentów otrzymujących dodatkową melatoninę. Zatem kontrola choroby u pacjentów, których terapia obejmowała melatoninę, była istotnie wyższa niż obserwowana w przypadku leczenia samym CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

Wczesne badanie przeprowadzone przez P. Lissoniego wykazało, że u pacjentów z zaawansowanym rakiem płuc niedrobnokomórkowym (NSCLC), którzy przyjmowali melatoninę (20 mg dziennie wieczorem), cisplatynę i etopozyd, wskaźnik przeżycia rocznego był istotnie wyższy w porównaniu z tym wskaźnikiem u pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie chemioterapię. Późniejsze badanie wykazało, że 6% pacjentów z tą chorobą, którzy otrzymali podobne leczenie, osiągnęło 5-letnie przeżycie, podczas gdy w grupie pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie chemioterapię, przeżycie nie przekroczyło 2 lat.

Randomizowane badanie przeprowadzone przez P. Lissoni wykazało pozytywny wpływ jednoczesnego podawania melatoniny (20 mg dziennie) na skuteczność kilku kombinacji chemioterapii u 250 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi o złym stanie klinicznym. Roczny wskaźnik przeżycia i obiektywna regresja guza były istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących chemioterapię i melatoninę w porównaniu z tymi otrzymującymi samą chemioterapię.

Niedawne badanie 150 pacjentów z przerzutowym rakiem płuca niedrobnokomórkowego wykazało, że wskaźnik odpowiedzi guza był istotnie wyższy u pacjentów leczonych cisplatyną i gemcytabiną w skojarzeniu z melatoniną (20 mg/dzień wieczorem) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali wyłącznie chemioterapię (21/50 w porównaniu z 24/100, p < 0,001). Autorzy zauważyli, że pacjenci z wiarą duchową mieli wyższy obiektywny wskaźnik regresji guza niż inni pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię i jednoczesne leczenie melatoniną (6/8 w porównaniu z 15/42, p < 0,01).

Randomizowane badanie 370 pacjentów z przerzutowym rakiem płuca niedrobnokomórkowego (NSCLC) i guzami przewodu pokarmowego oceniało wpływ melatoniny (20 mg/dzień doustnie wieczorem) na skuteczność i toksyczność kilku kombinacji chemioterapii. Pacjenci z rakiem płuca niedrobnokomórkowego otrzymywali cisplatynę i etopozyd lub cisplatynę i gemcytabinę. Pacjenci z rakiem jelita grubego otrzymywali oksaliplatynę i 5-FU lub CPT-11 lub 5-FU i kwas foliowy (FA). Pacjenci z rakiem żołądka otrzymywali cisplatynę, epirubicynę, 5-FU i FA lub 5-FU i FA. Całkowita regresja guza i 2-letnie przeżycie były istotnie wyższe u pacjentów leczonych jednocześnie melatoniną niż u pacjentów otrzymujących same kombinacje chemioterapii.

Poprawę wyników leczenia melatoniną zaobserwowano w badaniu z udziałem 100 pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym pierwotnym rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjenci przeszli przezcewnikową chemioembolizację tętniczą (TACE) w monoterapii lub w skojarzeniu z melatoniną. 0,5-, 1- i 2-letnie wskaźniki przeżycia w grupie TACE wyniosły odpowiednio 82, 54 i 26%, podczas gdy w grupie TACE i melatoniny wskaźniki te wzrosły odpowiednio do 100, 68 i 40%. Melatonina wiązała się ze zwiększoną resekcją guza. Dwuetapową resekcję wykonano u 14% (7/50) pacjentów po TACE w skojarzeniu z melatoniną i tylko u 4% (2/50) po TACE. U pacjentów leczonych TACE i melatoniną zaobserwowano wzrost poziomu IL-2, co wskazuje na udział immunostymulującego działania melatoniny w zwiększonej odpowiedzi terapeutycznej w tej grupie pacjentów.

Zwiększoną odpowiedź guza obserwowano również u pacjentów z czerniakiem przerzutowym z progresją choroby po otrzymaniu dakarbazyny i interferonu-a. Melatoninę stosowano w połączeniu z niskimi dawkami IL-2 i cisplatyny. Obiektywną odpowiedź guza obserwowano u 31% (4/13) pacjentów. Stabilizację choroby odnotowano u 5 pacjentów.

W ten sposób stosowanie melatoniny pomaga zmniejszyć toksyczność i zwiększyć skuteczność schematów chemioterapii u pacjentów z różnymi postaciami nozologicznymi chorób onkologicznych.

Melatonina w opiece paliatywnej

Pacjenci z zaawansowanym rakiem charakteryzują się wieloma objawami. Najczęstszymi objawami są ból, zmęczenie, osłabienie, anoreksja, suchość w ustach, zaparcia i utrata masy ciała o ponad 10%. Melatonina, wykazująca takie biologiczne działania jak przeciwwymiotne, przeciwasteniczne, trombopoetyczne, może być przydatna w paliatywnym leczeniu pacjentów onkologicznych.

Badanie przeprowadzone z udziałem 1440 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazało, że częstość występowania wyniszczenia, astenii, trombocytopenii i limfocytopenii była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących melatoninę (20 mg/dobę doustnie na noc) i leczenie wspomagające niż u pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie wspomagające.

Uważa się, że korzystny wpływ melatoniny na wyniszczenie może być pośredniczony przez jej wpływ na poziom cytokin prozapalnych zaangażowanych w rozwój wyniszczenia. Badanie 100 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że utrata masy ciała o ponad 10% była znacznie rzadsza u pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą w połączeniu z melatoniną w porównaniu z tymi otrzymującymi wyłącznie terapię podtrzymującą. Jednocześnie poziom czynnika martwicy nowotworu był znacznie niższy (p < 0,05) u pacjentów otrzymujących melatoninę.

Uważa się, że melatonina, nawet przy braku skuteczności przeciwnowotworowej, ma znaczący wpływ na poprawę snu u pacjentów onkologicznych. Pacjentki z rakiem piersi, które otrzymywały melatoninę przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego, wykazały poprawę jakości i czasu trwania snu w porównaniu z tymi, które otrzymywały placebo.

U pacjentów z zaawansowanym nowotworem, u których wcześniejsze standardowe leczenie przeciwnowotworowe nie przyniosło rezultatu lub u których było ono przeciwwskazane, leczenie melatoniną miało również korzystny wpływ na odpowiedź nowotworu i przeżycie, co wykazały wyniki badań z randomizacją kontrolowaną.

W badaniu 63 pacjentów z przerzutowym rakiem płuca niedrobnokomórkowego, u których nastąpił postęp w chemioterapii pierwszego rzutu (cisplatyna), leczenie melatoniną (10 mg/dzień doustnie o 19:00) spowodowało stabilizację choroby i wydłużenie rocznego przeżycia w porównaniu z samą terapią podtrzymującą. Poprawę ogólnego stanu zdrowia odnotowano również w grupie leczonej melatoniną.

U pacjentów z nieoperacyjnymi przerzutami nowotworów litych do mózgu melatonina (20 mg na dobę o godz. 20:00) wydłużyła roczne przeżycie bez nawrotów choroby i ogólne przeżycie w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie podtrzymujące sterydami i lekami przeciwdrgawkowymi.

Uzyskano pozytywne wyniki w leczeniu pacjentów z zaawansowanym czerniakiem melatoniną. W niewielkim badaniu 30 pacjentów z czerniakiem, którzy przeszli operację przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, codzienne przyjmowanie melatoniny (20 mg/dzień doustnie wieczorem) skutkowało zwiększonym przeżyciem bez nawrotu w porównaniu z grupą kontrolną.

U pacjentów z opornymi na leczenie przerzutami nowotworowymi, u których stosowanie melatoniny doprowadziło do opanowania choroby, zaobserwowano statystycznie istotny spadek liczby immunosupresyjnych komórek T regulatorowych, normalizację rytmu kortyzolu i zmniejszenie wydzielania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego.

Zaobserwowano wzrost skuteczności leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem podczas stosowania melatoniny w połączeniu z IL-2. U takich pacjentów melatonina potencjalizowała właściwości immunostymulujące IL-2, zwiększając liczbę limfocytów T, komórek NK, komórek CD25+ i eozynofilów. Melatonina znacząco zwiększała limfocytozę indukowaną IL-2 u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi. Donoszono również, że melatonina jest w stanie przeciwdziałać negatywnemu wpływowi morfiny na skuteczność kliniczną IL-2. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym przewlekle otrzymujących morfinę, stosowanie melatoniny zwiększyło skuteczność przeciwnowotworową immunoterapii IL-2, znacznie zwiększając 3-letnie przeżycie pacjentów. Podano również informacje na temat ograniczenia działań niepożądanych melatoniny spowodowanych stosowaniem IL-2. U pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymali trzydzieści trzy 5-dniowe kursy IL-2 w dawce 3 milionów IU/m2 dziennie i MLT (10 mg/dzień doustnie o 20:00), zaobserwowano zmniejszenie częstości epizodów ciężkiego niedociśnienia i objawów depresyjnych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wyłącznie IL-2. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z uporczywą trombocytopenią, którzy otrzymywali IL-2 razem z melatoniną, normalizację liczby płytek krwi obserwowano w 70% przypadków. W przypadku samej IL-2 zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi związane z niszczeniem płytek krwi obwodowej z powodu aktywacji układu makrofagów przez IL-2.

U pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub rozsianymi guzami litymi (z wyłączeniem czerniaka i raka nerkowokomórkowego), porównanie IL-2 (3 miliony IU/dzień o 20:00, 6 dni w tygodniu przez 4 tygodnie) i IL-2 plus melatonina (40 mg dziennie o 20:00, zaczynając 7 dni przed wstrzyknięciami IL-2) wykazało wyższą obiektywną regresję guza u pacjentów leczonych IL-2 i melatoniną niż u tych otrzymujących samą IL-2 (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Ta grupa pacjentów miała również wyższy wskaźnik rocznego przeżycia (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

U chorych na przerzutowego raka jelita grubego, u którego nastąpiła progresja choroby po leczeniu 5-FU i FC (9/25 w porównaniu z 3/25, p < 0,05), odnotowano zwiększenie rocznego przeżycia w przypadku terapii IL-2 (3 miliony IU/dzień, 6 dni w tygodniu przez 4 tygodnie) i melatoniny (40 mg/dzień) w porównaniu z przeżyciem pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie podtrzymujące.

Porównanie wyników terapii obejmującej IL-2 (3 mln IU/dzień przez 4 tygodnie) i melatoninę (40 mg/dzień) oraz terapii podtrzymującej przeprowadzono u 100 pacjentów z guzami litymi, u których standardowe leczenie przeciwnowotworowe było przeciwwskazane. Częściową regresję guza zaobserwowano u 9/52 (17%) pacjentów otrzymujących immunoterapię i u żadnego pacjenta otrzymującego terapię podtrzymującą. U pacjentów leczonych IL-2 i melatoniną odnotowano również wyższe wskaźniki rocznego przeżycia (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) i poprawę ogólnego stanu (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Poprawiona odpowiedź guza i zwiększone 3-letnie przeżycie zostały wykazane w badaniu na dużą skalę, które objęło 846 pacjentów z przerzutowymi guzami litymi (NSCLC lub nowotwory przewodu pokarmowego) przydzielonych losowo do otrzymywania wyłącznie terapii podtrzymującej, terapii podtrzymującej i melatoniny (20 mg/dzień, doustnie wieczorem) lub melatoniny i IL-2 (3 miliony IU/dzień podskórnie, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie). Najlepsze wyniki zaobserwowano w grupie otrzymującej melatoninę i IL-2 wraz z terapią podtrzymującą.

Wyniki niewielkich badań nierandomizowanych wykazały również skuteczność melatoniny w połączeniu z IL-2 u pacjentów z nowotworami litymi, hematologicznymi i endokrynologicznymi.

Korzystne działanie melatoniny u pacjentów onkologicznych poddanych chemioterapii, radioterapii, leczeniu wspomagającemu lub paliatywnemu potwierdzają wyniki metaanaliz.

Tak więc metaanaliza 21 badań klinicznych dotyczących skuteczności leczenia melatoniną u pacjentów z guzami litymi wykazała zmniejszenie względnego ryzyka (RR) rocznej śmiertelności średnio o 37%. Zaobserwowano poprawę efektu w odniesieniu do całkowitej i częściowej odpowiedzi nowotworu, a także stabilizacji choroby. RR wynosiły odpowiednio 2,33 (95% przedział ufności (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) i 1,51 (1,08-2,12). Analiza wyników leczenia, w którym stosowanie melatoniny skojarzono z chemioterapią, wykazała zmniejszenie rocznej śmiertelności (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) i wzrost liczby całkowitej i częściowej odpowiedzi oraz stabilizacji choroby. Łączne ilorazy szans wyniosły odpowiednio 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) i 1,15 (1,00–1,33).

Podsumowując przedstawione pozytywne wyniki stosowania melatoniny samodzielnie i w połączeniu z IL-2 w praktyce leczenia pacjentów onkologicznych, należy podkreślić znaczenie dalszych badań zaburzeń neuroendokrynnych i immunologicznych zaangażowanych w kontrolę wzrostu nowotworowego, dla opracowania nowych strategii skojarzonego leczenia z wykorzystaniem tak wielofunkcyjnego związku jak melatonina, a także innych hormonów szyszynki, których aktywność biologiczna została zbadana znacznie słabiej.

Doktorat z medycyny PP Sorochan, IS Gromakova, doktorat z medycyny NE Prokhach, doktorat z biologii IA Gromakova, MO Ivanenko. Zastosowanie melatoniny w praktyce onkologicznej // International Medical Journal - nr 3 - 2012