Zastosowanie melatoniny w praktyce nowotworowej

Melatonina, hormon szyszynki, ma silne działanie przeciwutleniające, immunomodulujące i odtruwające. Badania ostatnich dziesięcioleci wskazują, że melatonina jest nieodłączną cechą licznych właściwości onkostatycznych. Melatonina bierze udział w modulacji cyklu komórkowego, indukcji apoptozy, stymulacji różnicowania komórek, supresji przerzutów. Hormon zaznaczone działanie hamujące wobec aktywności telomerazy, transport kwas linolowy, prekursor metabolit 1,3-produkcji kwasu gidroksioktadekadienovoy mitogenne czynniki wzrostu nowotworu. Hamujący wpływ melatoniny na angiogenezę nowotworu jest mediowany przez hamowanie ekspresji czynnika naczyniowego śródbłonka, najbardziej aktywnego czynnika angiogennego. Uważa się, że hamowanie inicjacji MLT i wzrostu nowotworów zależnych od hormonów zależy od zmniejszenia ekspresji receptorów estrogenu i aktywności aromatazy. Zwiększona aktywność komórek NK, co poprawia nadzór immunologiczny i stymulację wytwarzania cytokin (IL-2, IL-6, IL-12, jeśli Y) jest wyraźnie zaangażowane w działanie onkostaticheskoe hormonów. Badania kliniczne sugerują ograniczenie skutków ubocznych leczenia przeciwnowotworowego i poprawę przeżycia za pomocą melatoniny u pacjentów z chorobą nowotworową. Celem tego przeglądu była analiza doświadczeń związanych z używaniem melatoniny u pacjentów z rakiem, którzy otrzymali radioterapię, chemioterapię lub leczenie paliatywne i wspomagające.

Melatonina i radioterapia

Jest dobrze wiadomo, że większość ludzkich nowotworów słabo utleniony z powodu ograniczeń przepływu krwi do guza i dyfuzji, istotnych zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych mikrokrążenia wewnątrz guza i niedokrwistości u pacjentów cierpiących na raka. Niedokrwistość może rozwijać się zarówno w wyniku procesu onkologicznego, jak i pod wpływem chemioterapii i radioterapii. Zwracają uwagę na znaczenie zapobiegania anemii u chorych na raka podczas radioterapii. Niedokrwistość, co pociąga za sobą niedotlenienie prowadzi do spadku ogólnej i przeżycie bez choroby i graniczną lokoregionalnego sterowania w różnych nowotworów, ponieważ może to zmniejszyć wrażliwość komórek nowotworowych na radioterapię lub chemioterapię. Melatonina może mieć korzystny wpływ na pacjentów z niedokrwistością. Normalizujący wpływ niskich dawek melatoniny na poziom erytrocytów odnotowano u osób zdrowych, przy czym najbardziej wyraźny wzrost liczby czerwonych krwinek stwierdzono w badanych z najniższą początkową zawartością. Ponadto melatonina wykazuje działanie przeciwserotyczne, wyrażone w ograniczaniu zahamowania przepływu krwi przez serotoninę. Może to prowadzić do zwiększonego przepływu krwi i odzyskania zaburzonego mikrokrążenia w mikrośrodowisku guza. Poprawa przepływu krwi do guza z działaniem melatoniny powinna pomóc pokonać opór radioaktywny i zwiększyć śmierć komórek nowotworowych wywołanych promieniowaniem.

Doświadczenie klinicznego zastosowania melatoniny w radioterapii jest bardzo ograniczone, a wyniki są niejednoznaczne. W naszych badaniach, zastosowanie melatoniny w dziennej dawce 9 mg (3 mg do 14:00 i 6 mg na 30 minut przed snem) utrudnione promieniowania indukowana redukcji liczby erytrocytów, poziom hemoglobiny spadek i zmniejszenie liczby bezwzględnej limfocytów u chorych na raka trzonu macicy etap II III którzy otrzymali standardowy cykl radioterapii. W przypadku pacjentów chorych na raka odbytnicy i raka szyjki macicy, który naświetlono miednicy w całkowitej dawce 50,4 Gy stosując jedynie melatoniny melatoniny lub w połączeniu z innym szyszynki hormonu, 5-metoksytryptaminy nie jest znacząco ograniczyć rozwój limfopenia.

Ocenie poddano także wpływ melatoniny na skuteczność radioterapii. Badanie Lissoni P. I wsp., Która obejmowała 30 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, najlepsze wyniki u pacjentów leczonych radioterapią (60 Gy) w połączeniu z melatoniny (20 mg / dzień), w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko radioterapii. Roczna przeżywalność melatoniny wynosiła 6/14, podczas gdy w grupie kontrolnej była to 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stymulowane prób klinicznych badań drugiej fazy RTOG, których celem było porównanie wyników z całości mózgu napromieniowania frakcyjnej w całkowitej dawce 30 Gy (kontrola retrospektywne) i jednoczesne naświetlanie przy melatoniny u pacjentów z guzami litymi przerzutom do mózgu. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej melatoninę (20 mg / dobę) rano lub wieczorem. W żadnej z grup wskaźniki przeżycia nie różniły się istotnie od kontroli retrospektywnej. Średni czas przeżycia w grupach leczonych melatoniny, rano i wieczorem, wynosił 3,4 do 2,8 miesięcy, odpowiednio, podczas gdy w grupie kontrolnej, wskaźnik ten wynosił 4,1 miesiąca. Autorzy rozważali, że różnica w wynikach z danymi P. Lissoniego może być ze względu na różnice we właściwościach biologicznych użytych melatoniny indywidualne różnice w absorpcji leku mającego niską biodostępność i nie-wybranych dawek, co uzasadnia potrzebę opracowania dawka - efekt przez doustne podanie melatoniny.

Melatonina i chemioterapia

Chemioterapia, wywołująca efekt immunosupresyjny i cytotoksyczny, ma negatywny wpływ na fizjologiczne mechanizmy ochronne przeciwnowotworowe u pacjentów, powoduje uszkodzenia niektórych zdrowych organów i tkanek, pogarsza jakość życia pacjentów. Badania kliniczne wykazały, że zapobiega melatoniny lub zmniejszenie rozwoju małopłytkowości wywołanej chemioterapią, supresji szpiku kostnego, neuropatia, wyniszczenie, kardiotoksyczność, zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia].

Zastosowanie melatoniny również przyczynia się do poprawy odpowiedzi guza i poprawy przeżycia u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Pozytywny efekt jednoczesnego podawania melatoniny (20 mg / dzień przed snem) i lekiem cytostatycznym irynotekanu (CPT-11) stwierdzono w badaniu z udziałem 30 pacjentów z przerzutami, raka jelita grubego z postępem choroby po terapii 5-fluorouracyl (5-FU). Pełną odpowiedź nowotworów zaobserwowano u żadnego z pacjentów, a częściowa odpowiedź obserwowano u pacjentów leczonych 2/16 CPT-11, i 5/14 pacjentów leczonych z CPT-11 i melatoniny. Stabilizacja choroby wystąpiła u 5/16 pacjentów otrzymujących tylko CPT-11, a u 7/14 pacjentów otrzymujących dodatkową melatoninę. W ten sposób, kontrola choroby u pacjentów na terapię, która została włożona melatoniny były istotnie wyższe niż te obserwowane jedynie w leczeniu CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p <0,05)].

W P. Lissoniego Wcześniejsze badania wskazują, że pacjenci z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy otrzymali melatoniny (20 mg dziennie wieczorem), cisplatyny i etopozydu przeżywalności rocznej wartości była znacznie większa w porównaniu ze wskaźnikiem pacjentów leczonych tylko chemioterapia. Późniejsze badanie wykazało, że 6% pacjentów w tej nozologii, którzy otrzymali podobne leczenie, osiągnęło pięcioletni wskaźnik przeżywalności, natomiast w grupie wyłącznie chemioterapeutycznej przeżycie nie przekroczyło 2 lat.

W randomizowanym badaniu P. Lissoni wykazuje pozytywny efekt jednoczesnego podawania melatoniny (20 mg dziennie) na skuteczność kombinacji kilku chemioterapeutyków w 250 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałych, które mają zły stan kliniczny. Wielkość rocznego przeżycia i obiektywna wielkość regresji nowotworu były istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących chemioterapię i melatoninę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą chemioterapię.

W niedawnym badaniu z udziałem 150 pacjentów z przerzutowym NSCLC, wykazano, że stopień odpowiedzi nowotworu była znacznie wyższa u pacjentów otrzymujących cisplatynę i gemcytabiny w połączeniu z melatoniny (20 mg / dziennie wieczorem), w porównaniu do pacjentów leczonych tylko chemoterapii ( 21/50 w stosunku do 24/100, p <0,001). Autorzy zauważyć, że pacjenci posiadający wiary duchową (Ecrits wiary), wartość obiektywnej regresji guza był wyższy niż u innych pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię i jednoczesnego podawania melatoniny (15/42 vs 6/8, p <0,01).

W randomizowanym badaniu z udziałem 370 pacjentów z NSCLC i przerzutowych nowotworów przewodu pokarmowego oceniano działanie melatoniny (20 mg / dzień doustnie, codziennie wieczorem) o skuteczności i toksyczności kilku chemioterapeutyków kombinacji. Pacjenci z NSCLC otrzymywali cisplatynę i etopozyd lub cisplatynę i gemcytabinę. Pacjenci z rakiem jelita grubego otrzymywali oksaliplatynę i 5-FU lub CPT-11 lub 5-FU i folian (FC). Pacjenci z nowotworem żołądka otrzymywali cisplatynę, epirubicynę, 5-FU i FC lub 5-FU i FC. Całkowita regresja nowotworów i wielkość 2-letniego przeżycia u pacjentów z równoczesnym leczeniem melatoniną była istotnie wyższa niż u pacjentów, którzy otrzymywali jedynie kombinacje leków chemioterapeutycznych.

Poprawę wyników leczenia melatoniną odnotowano w badaniu obejmującym 100 pacjentów z nieoperacyjnym pierwotnym pierwotnym rakiem wątrobowokomórkowym. Pacjenci otrzymywali tylko przezcewnikową chemoembolizację tętnic (TACHE) lub połączyli ją z melatoniną. Wartości 0,5; 1 i 2-letnie przeżycia w grupie leczonej TACHE wynosiły odpowiednio 82%, 54% i 26%, podczas gdy w grupie TAC i grupie melatoniny wskaźniki te wzrosły odpowiednio do 100%, 68% i 40%. W przypadku melatoniny odnotowano zwiększoną resekcyjność guza. Dwuetapowa resekcja została wykonana przez 14% (7/50) pacjentów po TACHE w połączeniu z melatoniną i tylko 4% (2/50) po TACEC. U pacjentów leczonych TACHE i melatoniną odnotowano wzrost poziomu IL-2, co wskazuje na udział funkcji stymulującej układ odpornościowy melatoniny w zwiększeniu odpowiedzi terapeutycznej w tej grupie pacjentów.

Wzrost w odpowiedzi guza odnotowano również u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z postępem choroby po przyjęciu dakarbazyny i interferonu-a. Melatoninę stosowano w połączeniu z niskimi dawkami IL-2 i cisplatyny. Obiektywną odpowiedź guza obserwowano u 31% (4/13) pacjentów. Stabilizację choroby odnotowano u 5 pacjentów.

Tak więc stosowanie melatoniny pomaga zmniejszyć toksyczność i zwiększyć skuteczność schematów chemioterapeutycznych u pacjentów z różnymi postaciami nozologicznymi raka.

Melatonina do leczenia paliatywnego

Pacjenci z zaawansowanym rakiem charakteryzują się objawami wielobiegunowymi. Najczęstsze objawy to ból, zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zaparcia i utrata masy ciała o ponad 10%. Melatonina wykazująca takie działania biologiczne, jak przeciwnowotworowe, przeciw astmie, trombopoetyczne, może być użyteczna w paliatywnym leczeniu pacjentów z rakiem.

W badaniu 1440 pacjentów z zaawansowanym rakiem stałych wskazują, że częstość charłactwo, osłabienie, małopłytkowość, limfopenia znacznie niższy w grupie pacjentów leczonych melatoniny (20 mg / dzień doustnie, w ciemności), a leczenie objawowe, niż te, które otrzymały tylko leczenie wspomagające .

Uważa się, że pozytywny wpływ melatoniny w kacheksji może zależeć od jej wpływu na poziomy prozapalnych cytokin zaangażowanych w rozwój kacheksji. W badaniu obejmującym 100 pacjentów ze zwykłymi guzami litymi wykazano, że utrata więcej niż 10% masy ciała była zauważalnie mniejsza u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące w skojarzeniu z melatoniną, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko leczenie podtrzymujące. Zawartość czynnika martwicy nowotworu była istotnie niższa (p <0,05) u pacjentów otrzymujących melatoninę.

Uważa się, że melatonina, nawet w przypadku braku skuteczności przeciwnowotworowej, może być znaczącą korzyścią, poprawiając sen pacjentów z rakiem. U pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymywali melatoninę przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego, zaobserwowano poprawę jakości i czasu snu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Pacjenci z zaawansowanym rakiem nie reagują na standardowe leczenie przeciwnowotworowej poprzedzone, lub tych, którzy mieli tego leczenia jest przeciwwskazane, stosowanie melatoniny ma również korzystny wpływ w odniesieniu do odpowiedzi nowotworu i przeżycia, o czym świadczą wyniki badań z randomizacją.

W badaniu z udziałem 63 pacjentów z przerzutowym NSCLC przebiega na tle chemioterapii pierwszego rzutu (cisplatyna), leczenie melatoniny (10 mg / dzień doustnie 19:00), w wyniku stabilizacji choroby i zwiększenie przeżywalności w porównaniu do rocznego zaznaczone tylko podczas terapia podtrzymująca. U pacjentów otrzymujących melatoninę wystąpiła również poprawa stanu ogólnego.

U pacjentów z nieoperacyjnym przerzutowych guzów litych w stosowaniu mózgu melatoniny (20 mg / dzień do 20:00) wzrosła jeden rok, wolnego od choroby i przeżycia całkowitego w porównaniu do pacjentów leczonych sterydów i przeciwdrgawkowe leczenia podtrzymującego.

Pozytywne wyniki uzyskano po leczeniu melatoniną u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. W niewielkim badaniu obejmującym 30 pacjentów z czerniakiem operowanych z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych codzienne stosowanie melatoniny (20 mg / dzień doustnie wieczorem) powodowało wzrost czasu przeżycia wolnego od choroby w porównaniu z kontrolą.

Pacjenci z nieuleczalnych przerzutów nowotworów, w których zastosowanie melatoniny spowodowało zwalczania chorób, stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ilości immunosupresyjne regulatorowych limfocytów T, normalizacja rytmu kortyzolu, zmniejszone wydzielanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń.

Zwiększenie skuteczności leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem zaobserwowano w przypadku melatoniny w połączeniu z IL-2. U takich pacjentów melatonina nasilała immunostymulujące właściwości IL-2, zwiększając liczbę limfocytów T, komórek NK, komórek CB25 + i eozynofili. Melatonina znacząco zwiększała indukowaną IL-2 limfocytozę u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi. Doniesiono również, że melatonina jest w stanie przeciwdziałać negatywnemu wpływowi morfiny na kliniczną skuteczność IL-2. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymywali chronicznie morfinę, stosowanie melatoniny zwiększyło skuteczność przeciwnowotworową immunoterapii IL-2, znacząco zwiększając 3-letnie przeżycie pacjentów. Podano również informacje dotyczące ograniczenia skutków ubocznych melatoniny spowodowanych użyciem IL-2. U pacjentów z rakiem nerek, którzy otrzymali trzydzieści trzy 5-dniowe leczenie IL-2 w dawce 3 milionów IU / m2 na dobę i MLT (10 mg / dzień doustnie, 20:00), znaczący spadek częstości epizodów niedociśnienia i poważne objawy depresyjne porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko IL-2. Pacjenci z częstymi guzami litymi z utrzymującą się małopłytkowością, którzy otrzymali IL-2 razem z melatoniną w 70% przypadków, obserwowali normalizację liczby płytek krwi. W leczeniu samej IL-2 odnotowano zmniejszenie liczby płytek krwi związanych z niszczeniem obwodowych płytek krwi z powodu aktywacji układu IL-2 makrofagów.

U pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub zwykłych guzów litych (z wyjątkiem czerniaka i raka nerki) porównanie wyników leczenia IL-2 (3 milionów IU / dzień, na 20:00, 6 dni / tydzień w ciągu 4 tygodni) i IL-2 w skojarzeniu z melatoniny (40 mg dziennie o godzinie 20:00, zaczynając 7 dni przed wstrzyknięciem IL-2), wykazywali obiektywną większą regresję guza u pacjentów leczonych z zastosowaniem IL-2 i melatoniny w porównaniu z tymi, które otrzymały tylko IL-2 (11/41 do 1 / 39, p <0,001). W tej samej grupie pacjentów odnotowano wyższe roczne przeżycie (19/41 wobec 6/39, p <0,05).

Zwiększenie roczna terapia przeżycia IL-2 (3 milionów IU / dzień, 6 dni / tydzień przez 4 tygodnie) i melatoniny (40 mg / dzień) w porównaniu z czasem przeżycia u chorych otrzymujących jedynie terapię wspomagającą, zaobserwowano u pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy i odbytnicy, postępuje po leczeniu 5-FU i PK (9/25 w porównaniu do 3/25, p <0,05).

Porównanie wyników leczenia, który obejmował interleukiny-2 (3 milionów lU / dzień przez 4 tygodnie) i melatoniny (40 mg / dzień) i podtrzymującego wykonano u 100 pacjentów z guzami litymi, który przeciwwskazane standardowe leczenie przeciwnowotworowe. Częściową regresję guza obserwowano u 9/52 (17%) pacjentów otrzymujących immunoterapię, a nie u jednego pacjenta otrzymującego leczenie wspomagające. IL-2 traktowana melatoniną także wykazała wyższe wskaźniki rocznego przeżycia (21/52 vs. 5/48, p <0,005) i poprawę ogólnego stanu (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Lepszą odpowiedź guza i zwiększenie 3 lat współczynnik przeżycia jest do procesu na dużą skalę, z udziałem 846 pacjentów z przerzutami guzów litych (NSCLC i nowotworu przewodu pokarmowego) przydzielono do grupy otrzymującej tylko terapię wspomagającą, leczenie wspomagające i melatoniny (20 mg / dzień doustnie wieczorem) lub melatoniny i IL-2 (3 miliony jm / dzień podskórnie, 5 dni / tydzień przez 4 tygodnie). Najlepsze wyniki odnotowano w grupie otrzymującej wraz z leczeniem podtrzymującym melatoniną i IL-2.

Wyniki małych, nie randomizowanych badań wykazały także skuteczność melatoniny w połączeniu z IL-2 u pacjentów z nowotworami litymi, hematologicznymi i endokrynnymi.

Pozytywny wpływ melatoniny u pacjentów chorych na raka, którzy otrzymali chemio-, radio-, wspomagającą lub paliatywną terapię, potwierdzają wyniki metaanaliz.

Tak więc metaanaliza 21 badań klinicznych dotyczących skuteczności leczenia melatoniny u pacjentów z guzami litymi wykazała zmniejszenie ryzyka względnego (RR) rocznej śmiertelności o średnio 37%. Poprawę efektu odnotowano w odniesieniu do całkowitej i częściowej odpowiedzi nowotworu, a także stabilizacji choroby. RNO wynosiły 2,33 (przedział ufności 95% (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) i 1,51 (1,08-2,12), odpowiednio. Analiza wyników leczenia, w którym zastosowanie melatoniny w połączeniu z chemioterapią, zmniejszenie rocznej śmiertelności (RR = 0,60, 95% Cl = 0,54-0,67) i zwiększenia liczby całkowite i częściowe odpowiedzi i stabilną chorobą. Uogólnione PRs wynosiły odpowiednio 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) i 1,15 (1,00-1,33).

Uogólniając przedstawione pozytywne rezultaty, stosując jako melatoniny w skojarzeniu z IL-2 w praktyce w leczeniu pacjentów chorych na raka, konieczne jest, aby zwrócić uwagę na znaczenie dalszych badań neuroendokrynne i zaburzenia immunologiczne uczestniczą w regulacji wzrostu nowotworowego, do opracowania nowych strategii łączonych za pomocą takiego wielofunkcyjny związek w postaci melatoniny, a także innych hormonów szyszynkowych, których aktywność biologiczna była badana znacznie mniej.

Cand. Kochanie. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Kochanie. N. E. Prokhach, Cand. Biol. Sciences IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Zastosowanie melatoniny w praktyce onkologicznej // International Medical Journal - №3 - 2012