Zespół antyfosfolipidowy - leczenie

W literaturze światowej opisano następujące główne kierunki leczenia farmakologicznego zespołu antyfosfolipidowego:

• glikokortykosteroidy w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi;
• podawanie glikokortykosteroidów łącznie z kwasem acetylosalicylowym;
• korekta układu hemostazy za pomocą leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych;
• monoterapia kwasem acetylosalicylowym;
• monoterapia heparyną sodową;
• duże dawki immunoglobulin dożylnych.

Według niektórych badaczy stosowanie prednizolonu razem z kwasem acetylosalicylowym poprawia wyniki ciąży u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym. Inni autorzy wskazują na dużą liczbę powikłań terapii glikokortykosteroidami - wrzody steroidowe, cukrzycę ciążową, osteoporozę itp. Należy zauważyć, że powyższe skutki uboczne obserwuje się przy stosowaniu dużych dawek prednizolonu - do 60 mg/dobę.

Badanie przeprowadzone przez F. Cowchocka (1992) wykazało skuteczność terapii kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach w połączeniu z heparyną sodową w jednej grupie i prednizolonem (40 mg/dzień) w drugiej grupie. Odsetek urodzonych żywych dzieci był mniej więcej taki sam - około 75%, ale odnotowano więcej powikłań w grupie przyjmującej prednizolon.

Ustalono, że leczenie skojarzone lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi (heparyna sodowa w dawce 10 000 IU/dobę + kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg/dobę) jest skuteczniejsze niż monoterapia kwasem acetylosalicylowym – odpowiednio 71 i 42% żywych urodzeń.

Bez terapii narodziny żywych dzieci obserwuje się jedynie w 6% przypadków.

W ostatnich latach autorzy zagraniczni podjęli próbę podziału pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym na grupy na podstawie danych anamnestycznych i późniejszego przepisywania schematów leczenia.

W związku z tym u kobiet z klasycznym zespołem antyfosfolipidowym z historią zakrzepicy konieczne jest włączenie terapii heparyną od wczesnych etapów ciąży (od momentu uwidocznienia komórki jajowej) pod kontrolą badań krzepnięcia, a także kwasu acetylosalicylowego (81–100 mg/dobę), leku złożonego zawierającego wapń i cholekalcyferol.

W przypadku stanu przedrzucawkowego w wywiadzie, oprócz leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowego, stosuje się immunoglobuliny dożylne w dawce 400 mg/kg przez 5 dni w każdym miesiącu (metoda ta nie jest stosowana w naszym kraju).

W przypadku utraty płodu bez wywiadu zakrzepicy naczyniowej stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe w małych dawkach podtrzymujących (kwas acetylosalicylowy do 100 mg/dobę, heparynę sodową w dawce 10 000 IU/dobę, heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach profilaktycznych).

Krążenie ACL, nawet w przypadku wysokiego miana, bez historii zakrzepicy i poronień, nie wymaga leczenia farmakologicznego; wskazana jest wyłącznie obserwacja.

Opracowano i wdrożono plan leczenia pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym.

• Terapia małymi dawkami glikokortykosteroidów - 5–15 mg/dobę w przeliczeniu na prednizolon.
• Korekcja zaburzeń hemostazy za pomocą leków przeciwpłytkowych i przeciwzakrzepowych.
• Zapobieganie niewydolności łożyska.
• Zapobieganie reaktywacji zakażenia wirusowego u nosicieli wirusa opryszczki pospolitej typu II i cytomegalowirusa.
• Leczenie niewydolności łożyska.
• Plazmafereza lecznicza w zależności od wskazań.

Obecnie stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów (40–60 mg/dobę) uważa się za nieuzasadnione ze względu na wysokie ryzyko działań niepożądanych. Terapię glikokortykosteroidami stosujemy w niskich i średnich dawkach (5–15 mg w przeliczeniu na prednizolon) przez cały okres ciąży i 10–15 dni po porodzie, a następnie stopniowo je odstawiamy.

Szczególną uwagę należy zwrócić na korekcję zaburzeń hemostazy naczyniowo-płytkowej, mikrokrążenia. W przypadku hiperfunkcji płytek krwi najbardziej uzasadnione patogenetycznie jest stosowanie dipirydamolu (75-150 mg dziennie). Lek poprawia przepływ krwi maciczno-łożyskowy i płodowo-łożyskowy, nawraca zaburzenia morfofunkcjonalne w łożysku. Ponadto dipirydamol jest jednym z niewielu leków przeciwpłytkowych dopuszczonych do stosowania we wczesnej ciąży. Monitorowanie parametrów hemostazy przeprowadza się raz na 2 tygodnie, w trakcie doboru terapii - zgodnie ze wskazaniami.

Alternatywnie dopuszczalne jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego (81–100 mg/dobę).

W przypadkach, gdy patologiczna aktywność płytek krwi łączy się z hiperkoagulacją w osoczu i pojawieniem się markerów wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi, wczesne stosowanie małych dawek heparyny sodowej (5000 U 2-3 razy dziennie podskórnie) jest uzasadnione patogenetycznie. Czas trwania terapii heparyną determinuje ciężkość zaburzeń hemostazy. Podawanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81-100 mg/dobę) pomaga potencjalizować działanie heparyny i zapobiega rozwojowi hiperkoagulacji. Stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych pozostaje jedną z głównych metod leczenia patogenetycznego zespołu antyfosfolipidowego.

W przypadku stosowania heparyn drobnocząsteczkowych tak groźne powikłanie jak trombocytopenia indukowana heparyną, związana z reakcją układu odpornościowego na tworzenie się kompleksu heparyna-czynnik antyheparynowy płytek krwi, występuje znacznie rzadziej.

Heparyny drobnocząsteczkowe rzadziej powodują osteoporozę, nawet przy długotrwałym stosowaniu, co sprawia, że ich stosowanie w czasie ciąży jest bezpieczniejsze i bardziej uzasadnione.

W celu zapobiegania osteoporozie przepisuje się preparaty wapniowe - 1500 mg/dobę węglanu wapnia w połączeniu z cholekalcyferolem.

Heparyny drobnocząsteczkowe powodują powikłania krwotoczne rzadziej niż heparyna sodowa, a powikłania te są mniej niebezpieczne. Naciekanie i ból, krwiaki, powszechne przy zastrzykach z heparyny sodowej, są znacznie mniej nasilone przy stosowaniu heparyny drobnocząsteczkowej, więc pacjenci lepiej je tolerują, co umożliwia długotrwałe stosowanie leków.

W odróżnieniu od konwencjonalnej heparyny sodowej, heparyny drobnocząsteczkowe z reguły nie pobudzają ani nie zwiększają agregacji płytek krwi, wręcz przeciwnie – osłabiają ją, co sprawia, że ich stosowanie jest korzystniejsze w profilaktyce zakrzepicy.

Heparyny drobnocząsteczkowe zachowały pozytywne właściwości heparyny sodowej. Jest niezwykle ważne, aby nie przenikały przez barierę łożyska i mogły być stosowane w profilaktyce i leczeniu kobiet w ciąży bez żadnych negatywnych konsekwencji dla płodu i noworodka.

Głównymi lekami stosowanymi w praktyce położniczej są enoksaparyna sodowa, dalteparyna sodowa i nadroparyna wapniowa. W celach terapeutycznych uzasadnione jest stosowanie leków 2 razy dziennie, ponieważ ich okres półtrwania wynosi do 4 godzin, ale działanie leków utrzymuje się do 24 godzin. Stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych w małych dawkach nie wymaga tak ścisłej kontroli hemostazy, jak przy stosowaniu heparyny sodowej. Dawki leków:

• enoksaparyna sodowa - dawka profilaktyczna 20-40 mg raz na dobę, lecznicza - 1 mg/kg masy ciała (podział dawki dobowej na 1 lub 2 wstrzyknięcia podskórne);
• dalteparyna sodowa - 2500–5000 IU 1–2 razy dziennie lub 50 IU/kg masy ciała;
• nadroparyna wapnia - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IU) 1-2 razy dziennie, dawka terapeutyczna wynosi 0,01 ml (95 IU) / kg 2 razy dziennie. Jednak terapia skojarzona z glikokortykosteroidami, immunoglobulinami, lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi nie zawsze prowadzi do pożądanego rezultatu ze względu na możliwy rozwój nietolerancji leku, niewystarczającą skuteczność stosowanych dawek, a także ze względu na występowanie działań niepożądanych. Ponadto istnieje kategoria pacjentów opornych na terapię lekową.

Plazmafereza ma szereg specyficznych efektów. Wspomaga detoksykację, korektę właściwości reologicznych krwi, immunokorekcję i zwiększoną wrażliwość na substancje endogenne i lecznicze. Stwarza to przesłanki do jej stosowania u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym.

Zastosowanie plazmaferezy poza ciążą pozwala na zmniejszenie aktywności procesu autoimmunologicznego, normalizację zaburzeń hemostazy jeszcze przed okresem ciąży, gdyż ciąża staje się momentem krytycznym dla przebiegu zespołu antyfosfolipidowego ze względu na rozwój hiperkoagulacji u tych pacjentek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Wskazania do plazmaferezy w ciąży

• wysoka aktywność procesu autoimmunologicznego;
• hiperkoagulacja jako objaw przewlekłego zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, który nie jest związany z wiekiem ciążowym i nie daje się korygować farmakologicznie;
• reakcje alergiczne na podawanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych;
• aktywacja infekcji bakteryjno-wirusowej (chorioamnionitis) w czasie ciąży w odpowiedzi na stosowane glikokortykoidy;
• zaostrzenie przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka i (lub) choroby wrzodowej żołądka, choroby wrzodowej dwunastnicy, wymagające zmniejszenia dawek glikokortykosteroidów lub przerwania leczenia immunosupresyjnego.

Technika plazmaferezy obejmuje eksfuzję 30% objętości krążącego osocza w jednej sesji, która wynosi 600–900 ml. Substytucja osocza jest wykonywana przy użyciu roztworów koloidalnych i krystaloidowych. Stosunek objętości usuniętego osocza do objętości roztworów zastępujących osocze wynosi 1:1 poza ciążą i 1:1,2 w czasie ciąży przy użyciu 100 ml 10% roztworu albuminy. Plazmafereza stała się skuteczną metodą leczenia pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym i może być stosowana w połączeniu z innymi lekami.

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u nosicieli wirusa, długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów może powodować zapalenie błon płodowych, co niekorzystnie wpływa na przebieg ciąży i prowadzi do zakażenia płodu. Aby zapobiec aktywacji przewlekłego zakażenia, stosuje się dożylne wlewy kroplowe normalnej ludzkiej immunoglobuliny w dawce 25 ml co drugi dzień trzy razy w każdym trymestrze ciąży lub 10% roztwór immunoglobuliny (γ-globuliny) w dawce 5 g w odstępach 1–2 dni, 2 podania na cykl.

Badanie i przygotowanie leków u pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym powinno być przeprowadzone przed ciążą. Badanie rozpoczyna się od zebrania wywiadu, zwracając uwagę na poronienia w różnych fazach ciąży, rozwój gestozy, hipotrofię płodu, niewydolność łożyska, zakrzepicę o różnej lokalizacji. Kolejnym etapem jest określenie obecności antykoagulantu toczniowego, LAC i kontrola hemostazy. W przypadku pozytywnego wyniku testu na antykoagulant toczniowy i obecności LAC badanie należy powtórzyć w odstępie 6-8 tygodni. W tym czasie należy przeprowadzić badanie i leczenie chorób przenoszonych drogą płciową, a także kompleksowe badanie, w tym profil hormonalny, HSG, USG, poradnictwo genetyczne. W przypadku powtarzających się pozytywnych wyników testów na antykoagulant toczniowy i zmian parametrów hemostazogramu leczenie należy rozpocząć poza ciążą. Sposób leczenia dobierany jest indywidualnie w zależności od aktywności procesu autoimmunologicznego i obejmuje stosowanie leków przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych, glikokortykosteroidów, a w razie konieczności także terapeutyczną plazmaferezę poza ciążą.

Wskazania do konsultacji z innymi specjalistami

Położnicy i ginekolodzy leczą pacjentki z historią zakrzepicy wspólnie z chirurgami naczyniowymi. W przypadku zakrzepicy żylnej w okresie poporodowym kwestia zastąpienia bezpośrednich antykoagulantów (heparyny sodowej) pośrednimi (antagonista witaminy K - warfaryna) oraz czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego ustalana jest wspólnie z chirurgiem naczyniowym. W przypadku zakrzepicy naczyń mózgowych, niewydolności wątroby (zakrzepica żył wątrobowych - zespół Budda-Chiariego), zakrzepicy naczyń krezkowych (martwica jelit, zapalenie otrzewnej), zespołu nerczycowego, niewydolności nerek, zakrzepicy tętnic siatkówki konieczne są konsultacje neurologa, hepatologa, nefrologa, chirurga, reumatologa, okulisty itp.

Leczenie operacyjne zespołu antyfosfolipidowego

Potrzeba leczenia operacyjnego pojawia się w przypadku zakrzepicy w czasie ciąży i w okresie poporodowym. Kwestia konieczności leczenia operacyjnego, w tym założenia filtra do żyły głównej w celu zapobiegania zatorowości płucnej, jest rozstrzygana wspólnie z chirurgami naczyniowymi.

Zarządzanie ciążą

• Już od wczesnych stadiów ciąży monitoruje się aktywność procesu autoimmunologicznego, m.in. oznaczając antykoagulant toczniowy, przeciwciała antyfosfolipidowe, przeciwciała antykardiolipinowe oraz kontrolując hemostazę poprzez indywidualny dobór dawek leków przeciwzakrzepowych, przeciwpłytkowych i glikokortykosteroidowych.
• W przypadku stosowania leczenia przeciwzakrzepowego, w celu wczesnego rozpoznania małopłytkowości, przez pierwsze 3 tygodnie wymagane jest cotygodniowe kliniczne badanie krwi z określeniem liczby płytek krwi, a następnie co najmniej raz na 2 tygodnie.
• Fetometrię ultrasonograficzną wykonuje się w celu monitorowania tempa wzrostu i rozwoju płodu; od 16. tygodnia ciąży fetometrię wykonuje się w odstępach 3–4 tygodniowych w celu monitorowania tempa wzrostu płodu oraz ilości płynu owodniowego.
• W drugim trymestrze ciąży przeprowadza się badania i leczenie chorób przenoszonych drogą płciową, a także kontroluje się stan szyjki macicy.
• W II i III trymestrze ciąży wykonuje się badania czynności wątroby i nerek: ocenę obecności białkomoczu, poziomu kreatyniny, mocznika, enzymów - alaninowej aminotransferazy, asparaginianowej aminotransferazy.
• Badanie USG Doppler stosuje się w celu wczesnego rozpoznania i leczenia objawów niewydolności łożyska, a także w celu oceny skuteczności terapii.
• Badanie KTG wykonywane od 33. do 34. tygodnia ciąży służy ocenie stanu płodu oraz ustaleniu terminu i sposobu rozwiązania ciąży.
• W trakcie porodu konieczne jest staranne monitorowanie pracy serca ze względu na przewlekłe niedotlenienie wewnątrzmaciczne płodu o różnym stopniu nasilenia i możliwość wystąpienia na jego tle ostrego niedotlenienia wewnątrzmacicznego płodu, a także ze względu na zwiększone ryzyko odklejenia się prawidłowo położonego łożyska.
• Monitorowany jest stan matek rodzących, ponieważ ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wzrasta w okresie poporodowym. Terapia glikokortykosteroidami jest kontynuowana przez 2 tygodnie po porodzie ze stopniowym odstawianiem.
• Układ hemostazy monitorowany jest bezpośrednio przed porodem, w trakcie porodu oraz od 3 do 5 dnia po porodzie. W przypadku ciężkiej hiperkoagulacji konieczne jest przepisanie heparyny sodowej 10–15 tys. U/dobę podskórnie przez 10 dni, kwasu acetylosalicylowego do 100 mg/dobę przez 1 miesiąc. U pacjentek przyjmujących leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe laktacja jest hamowana. W przypadku krótkotrwałych zmian w układzie hemostazy, które reagują na farmakoterapię, karmienie piersią można odłożyć na czas trwania leczenia, utrzymując jednocześnie laktację.

Edukacja pacjenta

Jeśli u pacjentki zostanie zdiagnozowany zespół antyfosfolipidowy, należy poinformować ją o konieczności leczenia w czasie ciąży i monitorowania płodu. Jeśli pojawią się objawy zakrzepicy żylnej naczyń nóg - zaczerwienienie, obrzęk, ból wzdłuż żył - należy natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Dalsze postępowanie z pacjentem

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym z zakrzepicą naczyniową wymagają kontroli hemostazy i obserwacji przez chirurga naczyniowego i reumatologa nawet po zakończeniu ciąży. Kwestia celowości i czasu trwania terapii lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi (w tym kwasem acetylosalicylowym i warfaryną) jest ustalana indywidualnie.