Zespół antyfosfolipidowy - przyczyny i patogeneza

Przyczyny zespołu antyfosfolipidowego są nieznane. Najczęściej zespół antyfosfolipidowy rozwija się w chorobach reumatycznych i autoimmunologicznych, głównie w toczniu rumieniowatym układowym. Zwiększone poziomy przeciwciał przeciwko fosfolipidom obserwuje się również w zakażeniach bakteryjnych i wirusowych (paciorkowce i gronkowce, prątki gruźlicy, HIV, cytomegalowirus, wirusy Epsteina-Barr, wirusowe zapalenie wątroby typu C i B oraz inne mikroorganizmy, chociaż zakrzepica u takich pacjentów rzadko się rozwija), nowotworach złośliwych i stosowaniu niektórych leków (hydralazyna, izoniazyd, doustne środki antykoncepcyjne, interferony).

Przeciwciała antyfosfolipidowe to heterogenna populacja przeciwciał przeciwko antygenowym determinantom ujemnie naładowanych (anionowych) fosfolipidów i/lub wiążącym fosfolipidy (kofaktor) białkom osocza. Rodzina przeciwciał antyfosfolipidowych obejmuje przeciwciała, które powodują fałszywie dodatni wynik reakcji Wassermana; antykoagulant tocznia (przeciwciała, które wydłużają czas krzepnięcia krwi in vitro w testach krzepnięcia zależnych od fosfolipidów); przeciwciała, które reagują z kardiolipiną aPL i innymi fosfolipidami.

Interakcja przeciwciał z fosfolipidami jest złożonym procesem, w którym centralną rolę odgrywają białka kofaktorowe. Spośród białek kofaktorowych osocza wiążących fosfolipidy najlepiej znana jest beta ₂ -glikoproteina 1 (beta ₂ GP-I), która ma właściwości przeciwzakrzepowe. Podczas interakcji beta ₂ GP-I z fosfolipidami błon komórkowych śródbłonka i płytek krwi powstają „neoantygeny”, z którymi reagują krążące przeciwciała do fosfolipidów, co powoduje aktywację płytek krwi, uszkodzenie śródbłonka naczyniowego z utratą jego właściwości przeciwzakrzepowych, zaburzenie procesów fibrynolizy i zahamowanie aktywności białek naturalnego układu przeciwzakrzepowego (białek C i S). Tak więc u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym obserwuje się uporczywą aktywację układu hemostazy, rozwijającą się z powodu zwiększonej aktywności mechanizmów prozakrzepowych i depresji mechanizmów przeciwzakrzepowych i prowadzącą do nawracającej zakrzepicy.

Aby wyjaśnić przyczynę rozwoju zakrzepicy u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, zaproponowano hipotezę „podwójnego uderzenia”. Zgodnie z nią krążące przeciwciała przeciwko fosfolipidom („pierwsze uderzenie”) promują hiperkoagulację, tworząc przesłanki do rozwoju zakrzepicy, a powstawanie zakrzepu jest indukowane przez dodatkowe czynniki („drugie uderzenie”), które są uważane za lokalne mechanizmy zakrzepowe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia zespołu antyfosfolipidowego

Obraz morfologiczny nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym charakteryzuje się występowaniem ostrych i przewlekłych zmian naczyniowo-okluzyjnych.

• Do zmian ostrych zalicza się mikroangiopatię zakrzepową z obecnością skrzepów włóknikowych w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych i naczyniach przedkłębuszkowych, którą obserwuje się jedynie w 30% biopsji nerek u pacjentów z nefropatią związaną z zespołem antyfosfolipidowym.
• Niektóre oznaki przewlekłych zmian są stwierdzane w prawie wszystkich biopsjach. Należą do nich miażdżyca i arterioloskleroza naczyń wewnątrznerkowych, włóknisty rozrost błony wewnętrznej tętnic międzyzrazikowych i ich odgałęzień z powodu proliferacji miofibroblastów, które przyjmują wygląd „łupiny cebuli”, organizując skrzepy z objawami rekanalizacji lub bez (patrz „Mikroangiopatia zakrzepowa”). Połączenie ostrych i przewlekłych zmian w biopsji nerki odzwierciedla nawrót powstawania skrzepów w łożysku naczyniowym nerek i wskazuje na możliwość rozwoju ostrej mikroangiopatii zakrzepowej u pacjentów z przewlekłą patologią naczyniowo-okluzyjną.

Główne zmiany morfologiczne w nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym

Lokalizacja	Gwałtowne zmiany	Zmiany przewlekłe
Kulki Kulek	Rozszerzenie mezangium Mezangioliza Zapadnięcie się pętli naczyń włosowatych Marszczenie błon podstawnych Membrany dwupętlowe Złogi podśródbłonkowe Zakrzepica wewnątrzwłośniczkowa Zawał serca	Pogrubienie błony podstawnej Retrakcja pęczka naczyń włosowatych Rozszerzenie przestrzeni kapsuły Bowmana Niedokrwienie pętli naczyń włosowatych Stwardnienie kłębuszków nerkowych segmentarne lub globalne
Tętnice, tętniczki	Świeże skrzepy okluzyjne Obrzęk i zwyrodnienie śródbłonka Obrzęk śluzowy podśródbłonka Martwica	Organizowanie zakrzepów Rekanalizacja skrzepów Mikroaneurysmy Włóknienie podśródbłonkowe Koncentryczna hiperplazja błony wewnętrznej i warstwy mięśniowej Proliferacja miofibroblastów Rozlane włóknienie

W wyniku postępu mikroangiopatii zakrzepowej rozwija się włókniste zamknięcie zajętych naczyń z pojawieniem się w najcięższych przypadkach ognisk niedokrwiennego zaniku kory w misie tych naczyń. W ogniskach niedokrwienia kory ujawnia się cały kompleks zmian we wszystkich elementach miąższu nerkowego: masywne włóknienie śródmiąższowe, zanik cewek, zamknięcie naczyń spowodowane włóknistym rozrostem błony wewnętrznej i/lub organizującymi się skrzepami (rzadziej świeżymi skrzepami). Kłębuszki są zmniejszone, sklerotyczne, zebrane w grupy lub przeciwnie, torbielowate, pozbawione pętli włosowatych lub wykazujące wyraźne cofnięcie pęczka włosowatego. Cechą obrazu morfologicznego nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym jest obecność sklerotycznych i „pseudotorbielowatych” kłębuszków w jednej biopsji.

Połączenie miażdżycy, włóknistej hiperplazji błony wewnętrznej naczyń i ogniskowego zaniku kory, a także włóknienia śródmiąższowego z zanikiem cewkowym, niezależnie od obecności lub braku mikroangiopatii zakrzepowej, pozwala z dużym prawdopodobieństwem przyjąć rozpoznanie nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym. Tak więc mikroangiopatia zakrzepowa jest jedynie morfologicznym odpowiednikiem ostrego przebiegu procesu zakrzepowego w naczyniach wewnątrznerkowych. Pojęcie „nefropatii związanej z zespołem antyfosfolipidowym” obejmuje mikroangiopatię zakrzepową, ale nie ogranicza się do niej.

Wraz ze zmianami naczynio-okluzyjnymi w próbkach biopsji nerek z zespołem antyfosfolipidowym często obserwuje się podwójne konturowanie błony podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, czasami - obraz ogniskowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. Badanie immunohistochemiczne ujawnia złogi fibryny w ścianach naczyń i kłębuszkach nerkowych, w niektórych przypadkach połączone ze złogami składnika C3 dopełniacza i IgM w błonie wewnętrznej tętnic.