Zespół DiGeorge'a: objawy, diagnoza, leczenie

Klasyczny zespół DiGeorge’a został opisany u pacjentów z charakterystycznym fenotypem obejmującym wady serca i twarzy, endokrynopatię i hipoplazję grasicy. Zespół może być również związany z innymi anomaliami rozwojowymi.

Patogeneza zespołu DiGeorge’a

Większość pacjentów z fenotypem zespołu DiGeorge'a miała charakterystyczną hemizygotyczną aberrację chromosomową w postaci delecji 22qll.2. Ta nieprawidłowość chromosomowa jest jedną z najczęstszych w populacji (1:4000). Dalsze badania wykazały, że delecje w regionie 22qll.2 prowadzą do różnych wariantów klinicznych zespołu. Defekty immunologiczne wahają się od całkowitej aplazji grasicy z objawami klinicznymi SCID (0,1% wszystkich przypadków aberracji) do praktycznie prawidłowej funkcji immunologicznej.

Oprócz najczęstszej aberracji 22qll.2, fenotyp zespołu DiGeorge’a wykrywa się u pacjentów z delecją 10p13-14 (2% wszystkich przypadków), a także u noworodków z fetopatią alkoholową, cukrzycą matki, fetopatią izotretynoidową. W związku z tym chorobę w głównej grupie pacjentów zdecydowano się nazwać zespołem DiGeorge’a z delecją 22qll.2.

Ponadto, fenotypowa manifestacja delecji 22qll.2 u wielu pacjentów nazywana jest zespołem velocardiofacial lub anomalią twarzową covotruncal. Zespoły te nie obejmują defektów immunologicznych.

Do tej pory nie zidentyfikowano genu odpowiedzialnego za główne defekty zespołu DiGeorge'a, ale bada się kilku kandydatów zlokalizowanych na chromosomie 22. Wiele struktur uszkodzonych w zespole delecji 22qll to pochodne aparatu ramienno-głowowego, pochodzące z błon komórek zwojowych. Przypuszcza się, że awaria genu(-ów) kodującego(-ych) czynniki transkrypcyjne wyrażone na komórkach mezodermy i endodermy może leżeć u podstaw rozwoju zespołu DiGeorge'a. W ich nieobecności komórki płatków zarodkowych nie migrują prawidłowo podczas formowania cewy nerwowej, grasicy, serca i dużych naczyń.

Objawy zespołu DiGeorge’a

Tak zwany „kompletny” zespół DiGeorge’a z wyraźnymi nieprawidłowościami immunologicznymi jest niezwykle rzadki. W związku z tym większość pacjentów z zespołem najpierw zwraca się do specjalistów innych specjalności, przede wszystkim kardiologów.

Główne objawy kliniczne zespołu DiGeorge'a to:

• Wady serca i dużych naczyń (przetrwały przewód tętniczy, anomalie łuku aorty, tetralogia Fallota i jej odmiany, transpozycja dużych naczyń tętniczych, prawostronny łuk aorty, koarktacja aorty, aberracyjne tętnice podobojczykowe). Wady dużych naczyń często łączą się z wadami serca (aplazja lub atrezja zastawki trójdzielnej, wady przegrody międzykomorowej i międzyprzedsionkowej).
• Napady hipokalcemiczne będące następstwem hipoplazji przytarczyc i niedoboru parathormonu.
• Niedobór hormonu wzrostu.
• Anomalie szkieletowe twarzy: podniebienie gotyckie, rozszczepy twarzy, szeroki grzbiet nosa, hiperteloryzm, pysk ryby, nisko osadzone uszy o słabo rozwiniętym loku i spiczastych końcach.
• Patologia okulistyczna: patologia naczyń siatkówki, dysgenezja komory przedniej, szczelina oka.
• Anomalie budowy krtani, gardła, tchawicy, ucha wewnętrznego i przełyku (laryngomalacja, tracheomalacja, refluks żołądkowo-przełykowy, głuchota, zaburzenia połykania).
• Anomalie zębów: późne wyrzynanie się zębów, hipoplazja szkliwa.
• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego: przepuklina oponowo-rdzeniowa, zanik kory mózgowej, hipoplazja móżdżku.
• Wady nerek: wodonercze, zanik, refluks.
• Anomalie szkieletowe: polidaktylia, brak paznokci.
• Wady rozwojowe przewodu pokarmowego: zarośnięcie odbytu, przetoki odbytu.
• Opóźniony rozwój mowy.
• Opóźniony rozwój motoryczny.
• Patologia psychiatryczna: zespół nadpobudliwości psychoruchowej, schizofrenia.
• Zaburzenia immunologiczne.

Jak wspomniano powyżej, stopień zaburzeń immunologicznych jest bardzo zróżnicowany. Niektórzy pacjenci charakteryzują się obrazem klinicznym złożonego niedoboru odporności, z ciężkimi infekcjami wirusowymi (rozsiane zakażenia CMV, adenowirusem, rotawirusem), zapaleniem płuc. Większość pacjentów nie charakteryzuje się zagrażającymi życiu infekcjami oportunistycznymi, ale doświadczają nawracających zapaleń ucha i zatok, częściowo z powodu anomalii w budowie szkieletu twarzowego.

W przypadku ciężkiego niedoboru limfocytów T u pacjentów z zespołem DiGeorge'a często występują choroby autoimmunologiczne (cytopenia, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy) i zwiększone ryzyko zachorowania na raka.

Charakterystycznymi objawami immunologicznymi pełnej postaci zespołu jest znaczny spadek liczby krążących komórek CD3+, CD4+, CD8+ oraz gwałtowny spadek ich aktywności proliferacyjnej indukowanej mitogenami i antygenami. Liczba komórek B i NK jest prawidłowa. Z reguły reakcja na antygeny polisacharydowe jest upośledzona. Stężenia immunoglobulin w surowicy w większości przypadków mieszczą się w granicach normy, jednak u niektórych pacjentów wykrywa się różne zaburzenia od selektywnego niedoboru IgA do agammaglobulinemii.

Leczenie zespołu DiGeorge’a

W swoich objawach klinicznych i oczekiwanej długości życia pacjentów, pełna postać zespołu DiGeorge'a jest porównywalna do SCID. W literaturze istnieją pojedyncze opisy przeszczepów szpiku kostnego u pacjentów z pełnym zespołem DiGeorge'a, jednak biorąc pod uwagę mechanizm rozwoju zespołu, w którym dojrzewanie komórek T jest upośledzone z powodu braku nabłonka grasicy, przeszczep u takich pacjentów nie zawsze jest skuteczny. Przeszczep tkanki nabłonkowej grasicy jest uzasadniony u pacjentów z pełną postacią zespołu. Po przeszczepie tkanki nabłonkowej grasicy zauważono przywrócenie liczby i aktywności funkcjonalnej komórek T.

U pacjentów z częściowymi zaburzeniami odporności często konieczne jest profilaktyczne leczenie przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe.

W przypadku obniżonego stężenia immunoglobulin w surowicy, stosuje się terapię zastępczą dożylną immunoglobuliną. Leczenie chirurgiczne wykonuje się w celu skorygowania wad rozwojowych.

Prognoza

Rokowanie i jakość życia pacjentów z zespołem DiGeorge'a zależą często od stopnia nasilenia i stopnia korekcji defektów kardiologicznych i endokrynologicznych, a nie immunologicznych.