Adrenostymulanty i adrenomimetyki

Wszystkie adrenolityki mają strukturalne podobieństwo do naturalnej adrenaliny. Niektóre z nich mogą mieć wyraźne dodatnie właściwości inotropowe (kardiotoniczne), inne - działanie zwężające naczynia krwionośne lub głównie zwężające naczynia krwionośne (fenylefryna, noradrenalina, metoksamina i efedryna) i są łączone pod nazwą wazopresorów.

[ 1 ]

Środki pobudzające układ adrenergiczny i adrenomimetyki: miejsce w terapii

W praktyce anestezjologii i intensywnej terapii dominującą metodą podawania kardiotoników i wazopresorów jest dożylna droga. Ponadto adrenomimetyki można podawać w bolusie i stosować w infuzji. W anestezjologii klinicznej adrenomimetyki o przeważającym działaniu inotropowym i chronotropowym są stosowane głównie w następujących zespołach:

• zespół niskiego CO wywołany niewydolnością lewej lub prawej komory (LV lub RV) (epinefryna, dopamina, dobutamina, izoproterenol);
• zespół niedociśnieniowy (fenylefryna, noradrenalina, metoksamina);
• bradykardia z zaburzeniami przewodzenia (izoproterenol, adrenalina, dobutamina);
• zespół oskrzelowo-spastyczny (epinefryna, efedryna, izoproterenol);
• reakcja anafilaktyczna z towarzyszącymi zaburzeniami hemodynamicznymi (epinefryna);
• stany, którym towarzyszy zmniejszona diureza (dopamina, dopeksamina, fenoldopam).

Sytuacje kliniczne, w których należy stosować leki obkurczające naczynia krwionośne obejmują:

• obniżone TPS spowodowane przedawkowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne lub endotoksemią (wstrząsem endotoksycznym);
• stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy w celu utrzymania wymaganego ciśnienia perfuzji;
• leczenie niewydolności prawej komory serca związanej z niedociśnieniem tętniczym;
• wstrząs anafilaktyczny;
• wewnątrzsercowy przeciek prawo-lewy;
• doraźna korekta hemodynamiki na tle hipowolemii;
• utrzymanie wymaganego ciśnienia perfuzji w leczeniu pacjentów z dysfunkcją mięśnia sercowego oporną na leczenie inotropowe i objętościowe.

Istnieje wiele protokołów regulujących stosowanie leków kardiotonicznych i wazopresyjnych w danej sytuacji klinicznej.

Najczęstsze wskazania do stosowania leków z tej klasy wymieniono powyżej, należy jednak podkreślić, że każdy lek ma swoje indywidualne wskazania. Tak więc epinefryna jest lekiem z wyboru w przypadku ostrego zatrzymania akcji serca - w tym przypadku oprócz wlewu dożylnego lek podaje się śródsercowo. Epinefryna jest niezastąpiona w przypadku wstrząsu anafilaktycznego, obrzęku alergicznego krtani, łagodzeniu ostrych ataków astmy oskrzelowej, reakcji alergicznych rozwijających się podczas przyjmowania leków. Nadal jednak głównym wskazaniem do jej stosowania jest ostra niewydolność serca. Agoniści adrenergiczni działają na wszystkie adrenoreceptory w różnym stopniu. Epinefryna jest często stosowana po operacji kardiochirurgicznej z CPB w celu skorygowania dysfunkcji mięśnia sercowego spowodowanej reperfuzją i zespołem po niedokrwieniu. Agonistów adrenergicznych zaleca się stosować w przypadku zespołu niskiego rzutu serca na tle niskiego oporu płucnego. Epinefryna jest lekiem z wyboru w leczeniu ciężkiej niewydolności lewej komory. Należy podkreślić, że w takich przypadkach konieczne jest stosowanie dawek niekiedy kilkakrotnie przekraczających 100 ng/kg/min. W takiej sytuacji klinicznej, aby zmniejszyć nadmierne działanie wazopresyjne epinefryny, należy ją łączyć z lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (np. nitrogliceryna 25-100 ng/kg/min). W dawce 10-40 ng/kg/min epinefryna zapewnia taki sam efekt hemodynamiczny jak dopamina w dawce 2,5-5 mcg/kg/min, ale powoduje mniejszą tachykardię. Aby uniknąć arytmii, tachykardii i niedokrwienia mięśnia sercowego - efektów, które rozwijają się przy stosowaniu dużych dawek, epinefrynę można łączyć z beta-blokerami (np. esmolol w dawce 20-50 mg).

Dopamina jest lekiem pierwszego wyboru, gdy wymagane jest połączenie działania inotropowego i wazokonstrykcyjnego. Jednym ze znaczących negatywnych skutków ubocznych dopaminy przy stosowaniu dużych dawek leku jest tachykardia, tachyarytmia i zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Dopamina jest często stosowana w połączeniu z lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (nitroprusydek sodu lub nitrogliceryna), szczególnie przy stosowaniu leku w dużych dawkach. Dopamina jest lekiem pierwszego wyboru, gdy występuje połączenie niewydolności lewej komory i zmniejszonej diurezy.

Dobutaminę stosuje się w monoterapii lub w skojarzeniu z nitrogliceryną w nadciśnieniu płucnym, ponieważ w dawce do 5 mcg/kg/min dobutamina zmniejsza opór naczyniowy płuc. Ta właściwość dobutaminy jest wykorzystywana do zmniejszenia obciążenia następczego prawej komory w leczeniu niewydolności prawej komory.

Izoproterenol jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu dysfunkcji mięśnia sercowego związanej z bradykardią i wysokim oporem naczyniowym. Ponadto lek ten należy stosować w leczeniu zespołu niskiego CO u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, w szczególności u pacjentów z astmą oskrzelową. Negatywną cechą izoproterenolu jest jego zdolność do zmniejszania przepływu krwi wieńcowej, dlatego stosowanie leku należy ograniczyć u pacjentów z chorobą tętnic wieńcowych. Izoproterenol jest stosowany w nadciśnieniu płucnym, ponieważ jest jednym z niewielu środków powodujących rozszerzenie naczyń małego koła krążenia krwi. W związku z tym jest szeroko stosowany w leczeniu niewydolności prawej komory spowodowanej nadciśnieniem płucnym. Izoproterenol zwiększa automatyzm i przewodnictwo mięśnia sercowego, dzięki czemu jest stosowany w bradyarytmiach, osłabieniu węzła zatokowego i blokach przedsionkowo-komorowych. Obecność dodatniego działania chronotropowego i batmotropowego izoproterenolu w połączeniu ze zdolnością do rozszerzania naczyń krążenia płucnego uczyniła go lekiem pierwszego wyboru w przywracaniu rytmu i tworzeniu najkorzystniejszych warunków dla funkcjonowania prawej komory po przeszczepie serca.

W porównaniu do dopaminy i dobutaminy, dopeksamina ma mniej wyraźne właściwości inotropowe. Z kolei dopeksamina ma bardziej wyraźne właściwości moczopędne, dlatego jest często stosowana w celu stymulacji diurezy w przypadku wstrząsu septycznego. Ponadto w tej sytuacji dopeksamina jest również stosowana w celu zmniejszenia endotoksemii.

Fenylefryna jest najczęściej stosowanym lekiem wazopresyjnym. Stosuje się ją w zapaściach i niedociśnieniu związanym ze zmniejszonym napięciem naczyń. Ponadto w połączeniu z kardiotonikami stosuje się ją w leczeniu zespołu niskiego CO2 w celu zapewnienia niezbędnego ciśnienia perfuzji. W tym samym celu stosuje się ją w przypadkach wstrząsu anafilaktycznego w połączeniu z epinefryną i obciążeniem objętościowym. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1-2 min), czas działania po podaniu bolusa wynosi 5 min, terapię zwykle rozpoczyna się dawką 50-100 mcg, a następnie przechodzi się na wlew leku w dawce 0,1-0,5 mcg/kg/min. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego i septycznego dawki fenylefryny w celu korekty niewydolności naczyń mogą sięgać 1,5-3 mcg/kg/min.

Oprócz sytuacji związanych z samym niedociśnieniem, noradrenalina jest przepisywana pacjentom z dysfunkcją mięśnia sercowego oporną na terapię inotropową i objętościową w celu utrzymania wymaganego ciśnienia perfuzji. Noradrenalina jest szeroko stosowana w celu utrzymania ciśnienia krwi podczas stosowania inhibitorów fosfodiesterazy w celu skorygowania dysfunkcji mięśnia sercowego spowodowanej niewydolnością prawej komory. Ponadto agoniści adrenergiczni są stosowani w reakcjach anafilaktoidalnych, gdy występuje gwałtowny spadek oporności układowej. Ze wszystkich leków wazopresyjnych noradrenalina zaczyna działać najszybciej - efekt jest zauważalny po 30 sekundach, czas działania po podaniu bolusa wynosi 2 minuty, terapię zwykle rozpoczyna się od wlewu leku w dawce 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrynę można stosować w sytuacjach klinicznych, w których występuje zmniejszenie oporności układowej u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ efedryna, stymulując receptory beta2, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Ponadto w praktyce anestezjologicznej efedrynę stosuje się w celu podwyższenia ciśnienia krwi, zwłaszcza podczas znieczulenia podpajęczynówkowego. Efedryna znalazła szerokie zastosowanie w miastenii, narkolepsji, zatruciach lekami i tabletkami nasennymi. Działanie leku jest zauważalne po 1 minucie i utrzymuje się od 5 do 10 minut po podaniu bolusa. Terapię zwykle rozpoczyna się od dawki 2,5-5 mg.

Metoksaminę stosuje się w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie wyeliminowanie niedociśnienia, ponieważ jest ona niezwykle silnym środkiem zwężającym naczynia krwionośne. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania (1-2 min), czas działania po podaniu bolusa wynosi 5-8 min, terapię rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 0,2-0,5 mg.

Nadmierna stymulacja receptorów naczyniowych alfa może prowadzić do ostrego nadciśnienia, które może prowadzić do udaru krwotocznego. Połączenie tachykardii i nadciśnienia jest szczególnie niebezpieczne, ponieważ może wywołać ataki dławicy piersiowej u pacjentów z chorobą wieńcową, a duszność i obrzęk płuc u pacjentów ze zmniejszonymi rezerwami czynnościowymi mięśnia sercowego.

Agoniści adrenergiczni stymulują receptory alfa, co powoduje zwiększenie ciśnienia śródgałkowego, dlatego nie można ich stosować w leczeniu jaskry.

Stosowanie dużych dawek leków pobudzających receptory alfa1 przez długi okres czasu, a także małych dawek tych leków u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych, może powodować zwężenie naczyń i zaburzenia krążenia obwodowego. Pierwszym objawem nadmiernego zwężenia naczyń może być piloerekcja („gęsia skórka”).

Podczas stosowania leków adrenergicznych stymulacja receptorów beta2 hamuje uwalnianie insuliny z komórek trzustki, co może prowadzić do hiperglikemii. Stymulacji receptorów alfa może towarzyszyć wzrost napięcia zwieracza pęcherza moczowego i zatrzymanie moczu.

Pozanaczyniowe podanie leków adrenergicznych może powodować martwicę skóry i jej złuszczanie.

[ 2 ], [ 3 ]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Mechanizm działania większości efektów farmakologicznych leków z tej grupy opiera się, jak sama nazwa wskazuje, na stymulacji różnych receptorów adrenergicznych. Pozytywny efekt inotropowy tych leków wynika z wpływu na receptory beta-adrenergiczne serca, zwężenie naczyń jest wynikiem stymulacji receptorów alfa1-adrenergicznych naczyń, a rozszerzenie naczyń jest wynikiem aktywacji zarówno receptorów alfa2-, jak i beta2-adrenergicznych. Niektóre stymulanty adrenergiczne z tej grupy (dopamina i dopeksamina) stymulują receptory dopaminowe oprócz receptorów adrenergicznych, co prowadzi do dodatkowego rozszerzenia naczyń i niewielkiego wzrostu kurczliwości serca. Nowy lek fenoldopam jest selektywnym stymulantem receptora DA1. Ma silny selektywny wpływ na naczynia nerkowe, powodując wzrost PC. Fenoldopam ma bardzo słaby pozytywny efekt inotropowy w połączeniu z rozszerzeniem naczyń.

Adrenomimetyki wywierają wyraźny wpływ na mięśnie gładkie narządów wewnętrznych. Poprzez stymulację beta2-adrenoreceptorów oskrzeli, rozluźniają mięśnie gładkie oskrzeli i eliminują skurcz oskrzeli. Pod wpływem adrenomimetyków zmniejsza się napięcie i motoryka przewodu pokarmowego i macicy (na skutek pobudzenia alfa- i beta-adrenoreceptorów), zwieracze są tonizowane (pobudzenie alfa-adrenoreceptorów). Adrenomimetyki wywierają korzystny wpływ na LUT, zwłaszcza na tle zmęczenia mięśni, co wiąże się ze wzrostem uwalniania ACh z zakończeń presynaptycznych, a także z bezpośrednim działaniem adrenomimetyków na mięsień.

Adrenomimetyki mają istotny wpływ na metabolizm. Adrenomimetyki stymulują glikogenolizę (występuje hiperglikemia, wzrasta zawartość kwasu mlekowego i jonów potasu we krwi) i lipolizę (wzrost zawartości wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu krwi). Glikogenolityczne działanie adrenomimetyków jest najwyraźniej związane ze stymulującym działaniem na receptory beta2 komórek mięśniowych, wątroby i aktywacją enzymu błonowego cyklazy adenylowej. Ta ostatnia prowadzi do akumulacji cAMP, który katalizuje przemianę glikogenu do glukozo-1-fosforanu. Ta właściwość adrenomimetyków, w szczególności epinefryny, jest wykorzystywana w leczeniu śpiączki hipoglikemicznej lub przedawkowania insuliny.

Gdy adrenomimetyki oddziałują na ośrodkowy układ nerwowy, przeważają efekty pobudzające - może wystąpić niepokój, drżenie, pobudzenie ośrodka wymiotnego itp. Ogólnie rzecz biorąc, adrenomimetyki stymulują metabolizm, zwiększając zużycie tlenu.

Nasilenie skutków działania stymulantów adrenergicznych zależy od następujących czynników:

• stężenie leku w osoczu;
• wrażliwość receptora i jego zdolność do wiązania agonisty;
• warunki transportu jonów wapnia do komórki.

Szczególnie ważne jest powinowactwo konkretnego leku do pewnego typu receptora. To ostatnie ostatecznie determinuje działanie leku.

Nasilenie i charakter skutków działania wielu leków pobudzających receptory adrenergiczne zależą w dużym stopniu od zastosowanej dawki, ponieważ wrażliwość receptorów adrenergicznych na różne leki nie jest taka sama.

Na przykład, w małych dawkach (30-60 ng/kg/min) epinefryna działa głównie na receptory beta, w dużych dawkach (90 ng/kg/min i wyższych) przeważa stymulacja alfa. W dawce 10-40 ng/kg/min epinefryna zapewnia taki sam efekt hemodynamiczny jak dopamina w dawce 2,5-5 mcg/kg/min, powodując jednocześnie mniejszą tachykardię. W dużych dawkach (60-240 ng/kg/min) adrenomimetyki mogą powodować arytmię, tachykardię, zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i w konsekwencji niedokrwienie mięśnia sercowego.

Dopamina, podobnie jak epinefryna, jest lekiem kardiotonicznym. Należy zauważyć, że dopamina jest około 2 razy słabsza niż epinefryna w swoim działaniu na receptory alfa, ale ich działanie jest porównywalne pod względem działania inotropowego. W małych dawkach (2,5 μg/kg/min) dopamina stymuluje przede wszystkim receptory dopaminergiczne, a w dawce 5 μg/kg/min aktywuje receptory beta1 i alfa, przy czym przeważają jej pozytywne efekty inotropowe. W dawce 7,5 μg/kg/min i wyższej przeważa stymulacja alfa, której towarzyszy zwężenie naczyń. W dużych dawkach (ponad 10-5 μg/kg/min) dopamina powoduje dość wyraźną tachykardię, co ogranicza jej stosowanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą wieńcową. Ustalono, że dopamina powoduje wyraźniejszą tachykardię w porównaniu z epinefryną w dawkach prowadzących do takiego samego efektu inotropowego.

Dobutamina, w przeciwieństwie do epinefryny i idopaminy, jest inodilatorem. W dawce do 5 mcg/kg/min ma głównie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne, stymulując receptory beta1 i beta2-adrenergiczne i praktycznie nie wywierając wpływu na receptory a-adrenergiczne. W dawce większej niż 5-7 mcg/kg/min lek zaczyna działać na receptory a i tym samym zwiększa obciążenie następcze. Pod względem działania inotropowego dobutamina nie ustępuje epinefrynie i przewyższa dopaminę. Główną zaletą dobutaminy w porównaniu z dopaminą i epinefryną jest to, że dobutamina zwiększa zużycie tlenu przez mięsień sercowy w mniejszym stopniu i zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego w większym stopniu. Jest to szczególnie ważne w przypadku stosowania u pacjentów z chorobą wieńcową.

Izoproterenol należy umieścić na pierwszym miejscu pod względem pozytywnego działania inotropowego. Aby osiągnąć wyłącznie działanie inotropowe, izoproterenol stosuje się w dawce 25-50 ng/kg/min. W dużych dawkach lek ma silne pozytywne działanie chronotropowe i dzięki temu działaniu jeszcze bardziej zwiększa wydajność serca.

Dopeksamina jest syntetyczną katecholaminą, strukturalnie podobną do dopaminy i dobutaminy. Jej strukturalne podobieństwo do wyżej wymienionych leków znajduje odzwierciedlenie w jej właściwościach farmakologicznych - jest połączeniem działania dopaminy i dobutaminy. W porównaniu do dopaminy i dobutaminy, dopeksamina ma mniej wyraźne właściwości inotropowe. Optymalne dawki dopeksaminy, przy których jej działanie kliniczne jest maksymalnie wyrażone, wahają się od 1 do 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetyki, które mają działanie beta-stymulujące w swoim spektrum działania, mogą skracać przewodzenie przedsionkowo-komorowe (AV), a tym samym przyczyniać się do rozwoju tachyarytmii. Adrenomimetyki o dominującym działaniu na receptory alfa-adrenergiczne są w stanie zwiększyć napięcie naczyń i mogą być stosowane jako leki obkurczające naczynia.

Farmakokinetyka

Biodostępność adrenomimetyków w dużej mierze zależy od drogi podania. Po podaniu doustnym leki nie są skuteczne, ponieważ szybko ulegają koniugacji i utlenieniu w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Przy podaniu podskórnym i domięśniowym leki wchłaniają się pełniej, ale szybkość ich wchłaniania jest determinowana przez obecność lub brak działania zwężającego naczynia krwionośne, co opóźnia ten proces. Po przedostaniu się do krwiobiegu układowego adrenomimetyki słabo (10–25%) wiążą się z alfa-1-kwaśnymi glikoproteinami osocza krwi. W dawkach terapeutycznych adrenomimetyki praktycznie nie przenikają przez BBB i nie mają działania ośrodkowego.

W krążeniu systemowym większość adrenomimetyków jest metabolizowana przez specyficzne enzymy MAO i katecholoortometylotransferazę (COMT), które występują w różnych ilościach w wątrobie, nerkach, płucach i osoczu krwi. Wyjątkiem jest izoproterenol, który nie jest substratem dla MAO. Niektóre leki są sprzężone z kwasem siarkowym i glukuronowym (dopamina, dopeksamina, dobutamina). Wysoka aktywność COMT i MAO w stosunku do adrenomimetyków determinuje krótki czas działania leków z tej grupy przy każdej drodze podania. Metabolity adrenomimetyków nie mają aktywności farmakologicznej z wyjątkiem metabolitów epinefryny. Jej metabolity mają aktywność beta-adrenolityczną, co może wyjaśniać szybki rozwój tachyfilaksji na epinefrynę. Drugi mechanizm tachyfilaksji, ustalony stosunkowo niedawno, polega na blokowaniu działania leków przez białko beta-arrestyny. Proces ten jest inicjowany przez wiązanie adrenomimetyków z odpowiednimi receptorami. Adrenomimetyki pojawiają się w moczu w postaci niezmienionej tylko w małych ilościach.

Tolerancja i skutki uboczne

Spektrum działań niepożądanych leków adrenergicznych wynika z ich nadmiernej stymulacji odpowiednich receptorów adrenergicznych.

Adrenomimetyki nie powinny być przepisywane w przypadkach ciężkiego nadciśnienia tętniczego (np. guz chromochłonny), ciężkiej miażdżycy, tachyarytmii, tyreotoksykozy. Adrenomimetyki o działaniu głównie zwężającym naczynia krwionośne nie powinny być stosowane w przypadkach:

• Niewydolność lewej komory na tle wysokiego oporu naczyniowego;
• Niewydolność prawej komory na tle zwiększonego oporu płucnego;
• Niedokrwienie nerek.

Podczas leczenia inhibitorami MAO dawkę adrenomimetyków należy zmniejszyć kilkakrotnie lub w ogóle nie stosować. Nie zaleca się łączenia tych leków z niektórymi środkami znieczulającymi (halotan, cyklopropan). Adrenomimetyków nie należy stosować jako początkowej terapii wstrząsu hipowolemicznego. Jeśli są stosowane, to tylko w małych dawkach na tle intensywnej terapii objętościowej. Jednym z przeciwwskazań jest obecność jakiejkolwiek przeszkody w napełnianiu lub opróżnianiu komór: tamponada serca, zaciskające zapalenie osierdzia, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna, zwężenie aorty.

Wzajemne oddziaływanie

Środki znieczulające wziewne zawierające halogeny zwiększają wrażliwość mięśnia sercowego na katecholaminy, co może prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie nadciśnieniowe dobutaminy, adrenaliny, noradrenaliny, a zmniejszają działanie nadciśnieniowe dopaminy i efedryny; działanie fenylefryny może być nasilone lub osłabione.

Inhibitory MAO znacznie wzmacniają działanie dopaminy, epinefryny, noradrenaliny i efedryny, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Stosowanie leków adrenergicznych w położnictwie na tle stosowania oksytocyny może być przyczyną ciężkiego nadciśnienia tętniczego.

Bretylium i guanetydyna nasilają działanie dobutaminy, adrenaliny, noradrenaliny i mogą powodować rozwój arytmii serca lub nadciśnienia.

Łączenie leków adrenomimetycznych (zwłaszcza epinefryny) z CG jest niebezpieczne ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zatrucia.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków adrenomimetycznych i leków hipoglikemizujących, gdyż osłabia to działanie tych drugich.