Agoniści receptora alfa2-adrenergicznego

Centralna stymulacja układu sercowo-naczyniowego jest pośredniczona przez układ współczulny za pośrednictwem adrenergicznych receptorów alfa2 i imidazolinowych. Adrenergiczne receptory alfa2 zlokalizowane są w wielu częściach mózgu, ale największa ich liczba znajduje się w jądrach pasma samotnego. Receptory imidazolinowe zlokalizowane są głównie w rostralnej części brzuszno-bocznej rdzenia przedłużonego, a także w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy.

Metyldopa i guanfacyna mają dominujące działanie pobudzające na receptory a2-adrenergiczne. Moksonidyna i rilmenidyna pobudzają głównie receptory imidazolinowe. Spośród leków przeciwnadciśnieniowych z tej grupy jedynie klonidyna ma postać do podawania papenteralnego i jest stosowana w praktyce anestezjologicznej zarówno w okresie przed-, jak i pooperacyjnym. Do wysoce selektywnych stymulantów receptorów alfa2-adrenergicznych zalicza się obcych agonistów receptorów alfa2-adrenergicznych - deksmedetomidynę, która ma działanie przeciwnadciśnieniowe, ale jest stosowana głównie jako środek uspokajający w znieczuleniu (przez długi czas - tylko w medycynie weterynaryjnej, ale niedawno wprowadzona do praktyki klinicznej u ludzi).

Agoniści receptora alfa2-adrenergicznego: miejsce w terapii

Klonidyna może być z powodzeniem stosowana w celu łagodzenia reakcji nadciśnieniowych w trakcie i po zabiegu operacyjnym, w celu zapobiegania hiperdynamicznej reakcji organizmu na czynniki stresowe (intubacja, wybudzanie i ekstubacja pacjenta).

W celu premedykacji klonidynę podaje się doustnie lub domięśniowo. Po podaniu klonidyny dożylnie początkowo występuje krótkotrwały wzrost ciśnienia krwi, po którym następuje bardziej długotrwałe niedociśnienie. Zaleca się podawanie agonistów receptora alfa2-adrenergicznego dożylnie poprzez miareczkowanie.

Klonidyna może być stosowana w okresie okołooperacyjnym jako składnik znieczulenia ogólnego o działaniu przeciwbólowym i uspokajającym. W tym przypadku zmniejsza się odpowiedź hemodynamiczna na intubację tchawicy. Jako składnik znieczulenia ogólnego pomaga ustabilizować hemodynamikę, zmniejszyć zapotrzebowanie na środki znieczulające wziewne (o 25–50%), środki nasenne (o około 30%) i opioidy (o 40–45%). Pooperacyjne podawanie alfa2-agonistów zmniejsza również zapotrzebowanie na opioidy, zapobiegając rozwojowi tolerancji na nie.

Ze względu na szereg działań niepożądanych, słabą kontrolę i możliwość wystąpienia poważnego niedociśnienia podczas indukcji i podtrzymywania znieczulenia, klonidyna nie znalazła szerokiego zastosowania. Jednak w wielu sytuacjach klinicznych jest chętnie stosowana w celach premedykacji, a także potencjalizująca działanie niektórych środków znieczulających w celu zmniejszenia ich dawek na etapie podtrzymywania znieczulenia, a także w celu złagodzenia trudnych do leczenia epizodów śródoperacyjnego nadciśnienia. Jest również stosowana w okresie pooperacyjnym w celu złagodzenia pooperacyjnego nadciśnienia.

Klonidyna może być stosowana w celu złagodzenia dreszczy w okresie pooperacyjnym.

Depresja oddechowa jest związana z zwężeniem źrenic i przypomina działanie opioidów. Leczenie ostrego zatrucia obejmuje wspomaganie wentylacji, podawanie atropiny lub sympatykomimetyków w celu kontrolowania bradykardii i wspomaganie objętości. W razie potrzeby przepisuje się dopaminę lub dobutaminę. W przypadku alfa2-agonistów istnieje specyficzny antagonista - atipamezol, którego podanie szybko odwraca ich działanie uspokajające i sympatykolityczne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

W wyniku stymulacji ośrodkowych receptorów a2-adrenergicznych wywołanej lekami z tej grupy, a w szczególności klonidyną, dochodzi do zahamowania ośrodka naczynioruchowego, zmniejszenia impulsów współczulnych z ośrodkowego układu nerwowego i stłumienia aktywności układów adrenergicznych na obwodzie. Efektem końcowym jest zmniejszenie TPR i, w mniejszym stopniu, SV, co objawia się spadkiem ciśnienia krwi. Agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych spowalniają częstość akcji serca i zmniejszają nasilenie odruchu baroreceptorowego, którego celem jest kompensacja spadku ciśnienia krwi, co jest dodatkowym mechanizmem rozwoju bradykardii. Klonidyna zmniejsza powstawanie i zawartość reniny w osoczu krwi, co również przyczynia się do rozwoju efektu hipotensyjnego przy długotrwałym stosowaniu. Pomimo spadku ciśnienia krwi, poziom przepływu krwi przez nerki nie ulega zmianie. Przy długotrwałym stosowaniu klonidyna powoduje zatrzymanie sodu i wody w organizmie oraz zwiększenie TCP, co jest jedną z przyczyn zmniejszenia jej skuteczności.

W dużych dawkach agonisty receptorów alfa2-adrenergicznych aktywują obwodowe presynaptyczne receptory a2-adrenergiczne w zakończeniach neuronów adrenergicznych, przez co uwalnianie noradrenaliny jest regulowane przez ujemne sprzężenie zwrotne i w ten sposób powoduje krótkotrwały wzrost ciśnienia krwi z powodu zwężenia naczyń. W dawkach terapeutycznych nie wykryto działania presyjnego klonidyny, ale w przypadku przedawkowania może rozwinąć się ciężkie nadciśnienie.

W przeciwieństwie do GHB i fentolaminy, klonidyna obniża ciśnienie krwi, nie powodując wyraźnej reakcji posturalnej. Klonidyna powoduje również obniżenie ciśnienia śródgałkowego poprzez zmniejszenie wydzielania i poprawę odpływu cieczy wodnistej.

Działanie farmakologiczne agonistów alfa2-adrenergicznych nie ogranicza się do działania przeciwnadciśnieniowego. Klonidyna i deksmedetomidyna są również stosowane ze względu na ich wyraźne właściwości uspokajające, przeciwlękowe i przeciwbólowe. Działanie uspokajające jest związane z depresją głównego jądra adrenergicznego mózgu - locus ceruleus w dole romboidalnym rdzenia przedłużonego. W wyniku supresji mechanizmów cyklazy adenylowej i kinazy białkowej, impulsy neuronalne i uwalnianie neuroprzekaźników są zmniejszone.

Klonidyna ma wyraźne działanie uspokajające i tłumi hemodynamiczną odpowiedź organizmu na stres (na przykład hiperdynamiczną odpowiedź na intubację, traumatyczny etap operacji, wybudzanie i ekstubację pacjenta). Wykazując działanie uspokajające i potencjalizując działanie środków znieczulających, klonidyna nie wpływa znacząco na wzór EEG (co jest bardzo ważne podczas operacji na tętnicach ramienno-głowowych).

Chociaż działanie przeciwbólowe klonidyny jest niewystarczające do osiągnięcia analgezji okołooperacyjnej, lek ten jest zdolny do potencjalizowania działania środków znieczulających i narkotyków, zwłaszcza gdy są podawane dooponowo. Ten pozytywny efekt pozwala na znaczną redukcję dawek środków znieczulających i narkotyków stosowanych podczas znieczulenia ogólnego. Ważną cechą klonidyny jest jej zdolność do zmniejszania somatowegetatywnych objawów odstawienia opiatów i alkoholu, co prawdopodobnie jest również spowodowane spadkiem centralnej aktywności adrenergicznej.

Klonidyna wydłuża czas trwania znieczulenia regionalnego i wywiera bezpośredni wpływ na postsynaptyczne receptory alfa2 w tylnym rogu rdzenia kręgowego.

Farmakokinetyka

Klonidyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność klonidyny po podaniu doustnym wynosi średnio 75-95%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 3-5 godzinach. Lek wiąże się w 20% z białkami osocza. Będąc substancją lipofilową, łatwo przenika przez BBB i ma dużą objętość dystrybucji. T1/2 klonidyny wynosi 8-12 godzin i może być wydłużony w przypadku niewydolności nerek, ponieważ około połowa leku jest wydalana z organizmu przez nerki w postaci niezmienionej.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Klonidyny nie należy stosować u pacjentów z niedociśnieniem, wstrząsem kardiogennym, blokiem wewnątrzsercowym, zespołem chorego węzła zatokowego. Przy pozajelitowym stosowaniu leku konieczne jest prowadzenie dokładnego monitorowania ciśnienia tętniczego, co pozwoli na terminowe rozpoznanie ciężkiego niedociśnienia i terminową korekcję powstałego powikłania.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Klonidyna jest ogólnie dobrze tolerowana przez pacjentów. Podczas jej stosowania, jak w przypadku każdego leku przeciwnadciśnieniowego, może wystąpić nadmierne niedociśnienie. U niektórych pacjentów rozwija się ciężka bradykardia, którą można wyeliminować za pomocą leków przeciwcholinergicznych M. Podczas przepisywania klonidyny w ramach premedykacji pacjenci mogą odczuwać suchość w ustach.

Agoniści receptorów alfa2-adrenergicznych wykazują wyraźne działanie uspokajające, a letarg, który jest uważany za działanie niepożądane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jest celem przepisania leku w trakcie premedykacji. Wadą klonidyny jest jej słaba kontrolowalność, możliwość wystąpienia ciężkiego niedociśnienia po jej zastosowaniu zarówno w trakcie indukcji, jak i w trakcie znieczulenia, a także rozwój zespołu odstawienia, który klinicznie objawia się rozwojem ciężkiego nadciśnienia 8-12 godzin po jej odstawieniu. Jest to ważne, aby wziąć to pod uwagę w przygotowaniu przedoperacyjnym pacjentów systematycznie przyjmujących klonidynę. Zespół odstawienia występuje rzadko po jednorazowym zastosowaniu klonidyny.

Przedawkowanie klonidyny może zagrażać życiu. Ostre zatrucie obejmuje przejściowe nadciśnienie, po którym następuje niedociśnienie, bradykardia, poszerzenie zespołu QRS, upośledzenie świadomości i depresję oddechową.

Wzajemne oddziaływanie

Klonidyny nie należy stosować w skojarzeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, które mogą osłabiać działanie hipotensyjne klonidyny ze względu na właściwości alfa-adrenolityczne związków trójpierścieniowych. Osłabienie działania hipotensyjnego klonidyny obserwuje się również pod wpływem nifedypiny (antagonizm w działaniu na wewnątrzkomórkowy przepływ jonów wapnia).

Neuroleptyki mogą nasilać działanie uspokajające i hipotensyjne agonistów receptorów alfa2.