Leki przeciwarytmiczne

W praktyce anestezjologicznej i resuscytacyjnej stosuje się przede wszystkim leki przeciwarytmiczne, które działają szybko, można je podawać pozajelitowo i nie powodują wielu długotrwałych działań niepożądanych.

Zaburzenia rytmu serca są dość powszechne w praktyce anestezjologii kardiologicznej, a niektóre z nich mają istotną wartość prognostyczną i mogą prowadzić do poważnych powikłań. Dlatego zrozumienie etiologii i leczenia zaburzeń rytmu, które występują podczas operacji, ma ogromne znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta. Zaburzenia rytmu serca, z których najważniejsze są arytmie komorowe, mogą rozwijać się w niedokrwieniu mięśnia sercowego i zawale, zwiększonej pobudliwości mięśnia sercowego z różnych przyczyn, niewydolności serca, a nawet przy zbyt powierzchownym znieczuleniu i manipulacjach na sercu. W tym ostatnim przypadku, aby zatrzymać ekstrasystole komorowe, anestezjolog może potrzebować jedynie pogłębić znieczulenie i analgezję, podając 0,1 lub 0,2 mg fentanylu.

Stany kliniczne predysponujące do rozwoju zaburzeń rytmu serca to podawanie środków znieczulających wziewnych, zmiany równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej (hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, kwasica), zaburzenia temperatury (hipotermia), niedotlenienie. Tak więc w wyniku intensywnego transportu potasu do komórek pod wpływem zwiększonego poziomu katecholamin osocza może rozwinąć się hipokaliemia, która w niedokrwieniu i ostrym zawale mięśnia sercowego, a także w niewydolności serca, przyczynia się do rozwoju zaburzeń rytmu serca. Dlatego ważne jest, aby anestezjolog zidentyfikował i leczył przyczynę leżącą u podłoża zaburzeń rytmu serca.

Klasyfikacja leków przeciwarytmicznych (AAD). Zgodnie z najszerzej stosowaną klasyfikacją Vaughana Williamsa istnieją 4 klasy AAD. AAD są klasyfikowane w zależności od zestawu właściwości elektrofizjologicznych, dzięki którym powodują zmiany w tempie depolaryzacji i repolaryzacji komórek układu przewodzącego serca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Leki przeciwarytmiczne: miejsce w terapii

W leczeniu zaburzeń rytmu serca w praktyce anestezjologa niezwykle ważne jest, aby w pierwszej kolejności ustalić, o ile to możliwe, przyczynę powstania zaburzeń rytmu serca u pacjenta, a następnie właściwy dobór leku i optymalnej taktyki leczenia.

Anestezjolog musi wykluczyć niewystarczalność znieczulenia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, wystąpienie u pacjenta niewydolności serca, zaburzenia przewodzenia z różnych przyczyn (niedokrwienie, nadmierna ilość podanego roztworu kardioplegicznego, skutki resztkowe zimnej kardioplegii) i dopiero wtedy opracować taktykę leczenia.

Podczas manipulacji wewnątrzsercowych podczas operacji kardiochirurgicznej u pacjentów mogą wystąpić dodatkowe skurcze, często politopowe. W takich przypadkach profilaktyczne stosowanie roztworu lidokainy w połączeniu z transfuzją 20% roztworu glukozy z potasem, tzw. mieszaniny „polaryzującej”, pozwala, jeśli nie wykluczyć ich rozwoju (jest to niemożliwe), to w każdym razie zmniejszyć ryzyko wystąpienia migotania przedsionków lub wystąpienia migotania przedsionków. Mechanizm stabilizującego działania glukozy w tym przypadku polega na zwiększeniu zawartości glikogenu dla potencjalnego wykorzystania glukozy jako materiału energetycznego, poprawie funkcji pompy K+-Na+ niezbędnej do stabilizacji błony komórkowej, zmniejszeniu powstawania wolnych rodników, przesunięciu metabolizmu z lipolitycznego na glikolityczny, zmniejszeniu poziomu wolnych kwasów tłuszczowych i ograniczeniu dysfunkcji mitochondriów do minimum. Właściwości te uzupełnia dodatni efekt inotropowy insuliny dodanej do roztworu. Jej dodatni efekt inotropowy jest równoważny infuzji dopaminy w dawce 3-4 mcg/kg/min.

Najskuteczniejszym lekiem na zatrzymanie napadowego częstoskurczu nadkomorowego, który rozwija się podczas operacji, jest zastosowanie krótko działającego beta-blokera esmololu, a u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca podczas operacji CABG podanie adenozyny, zwłaszcza u pacjentów z hipowolemią, ponieważ zmniejsza ona zużycie tlenu przez mięsień sercowy o 23%. Tylko w skrajnych przypadkach, gdy farmakoterapia jest nieskuteczna, stosuje się defibrylację. Jeśli podczas operacji rozwinie się migotanie przedsionków lub trzepotanie przedsionków (rzadko), taktykę leczenia ustala się na podstawie poziomu ciśnienia krwi. Jeśli ciśnienie krwi pacjenta pozostaje stabilne, należy skorygować równowagę wodno-elektrolitową, należy przetoczyć roztwór potasu lub mieszaninę „polaryzującą”; jeśli występują objawy niewydolności serca, należy podać digoksynę. Jeśli ciśnienie krwi spada, należy natychmiast wykonać kardiowersję.

Adenozyna jest skuteczna w napadowych częstoskurczach nadkomorowych wywołanych przez powrót impulsu, w tym w napadach u pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a (WPW). Wcześniej adenozyna była uważana za lek pierwszego wyboru w leczeniu ratunkowym napadowych częstoskurczów nadkomorowych, ale obecnie w praktyce anestezjologicznej w większości przypadków zaleca się stosowanie krótko działających beta-blokerów, takich jak esmolol, ponieważ stosowanie adenozyny w tych celach w dawkach zatrzymujących zaburzenia rytmu może powodować poważne niedociśnienie, do którego korekty mogą być wymagane leki obkurczające naczynia krwionośne. Pojedyncze podanie adenozyny pozwala ustalić przyczynę częstoskurczu z szerokim zespołem QRS na EKG (tj. komorowy lub nadkomorowy z upośledzonym przewodzeniem). W przypadku tego ostatniego blok przedsionkowo-komorowy adenozyną ujawnia fale beta i pozwala na postawienie diagnozy.

Najskuteczniejszym lekiem w leczeniu dodatkowych skurczów komorowych jest lidokaina, która stała się w zasadzie jedynym lekiem w powszechnej praktyce anestezjologicznej stosowanym do szybkiego i skutecznego leczenia dodatkowych skurczów komorowych. Dobry efekt profilaktyczny u pacjentów ze skłonnością do arytmii komorowej zapewnia stosowanie lidokainy w roztworze preparatów potasowych lub mieszaniny „polaryzującej”. W przypadku dodatkowych skurczów komorowych (ponad 5 na minutę), wieloogniskowych, grupowych, konieczne jest zapewnienie adekwatności znieczulenia i w razie potrzeby pogłębienie znieczulenia i analgezji poprzez podanie 0,2-0,3 mg fentanylu. W przypadku hipokaliemii konieczne jest jej skorygowanie poprzez przetoczenie mieszaniny glukozy i potasu z insuliną lub poprzez powolne podawanie preparatów potasu i magnezu. Lidokainę podaje się w dawce 1 mg/kg (zwykle 80 mg) w 20 ml roztworu fizjologicznego, jeśli nie ma efektu, podawanie leku powtarza się w tej samej dawce. Jednocześnie 200 mg lidokainy dodaje się do mieszaniny glukozy i potasu lub mleczanu Ringera (500 ml) i podaje dożylnie kroplówką z szybkością 20-30 mcg/kg/min, aby zapobiec „próżni terapeutycznej” utworzonej w wyniku szybkiej redystrybucji leku.

Lidokaina jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu migotania komór po kardiowersji. W przypadku nieskutecznych prób defibrylacji wstępne dożylne podanie lidokainy w dawce 80-100 mg na tle szybszej transfuzji mieszaniny glukozy i potasu często daje dobry efekt. Lidokaina jest z powodzeniem stosowana w celu zapobiegania wystąpieniu arytmii komorowej podczas operacji wewnątrzsercowych podczas manipulacji na sercu, diagnostycznych badań wewnątrzsercowych itp.

Obecnie tosylan bretylium jest zalecany jako lek drugiego wyboru w leczeniu VT i VF, gdy przeciwwstrząsy i lidokaina są nieskuteczne, a mimo podania lidokainy rozwija się powtarzające się VF. Może być również stosowany w przypadku uporczywych tachyarytmii komorowych. Jednak w tych przypadkach lekiem pierwszego wyboru mogą być beta-blokery, w szczególności esmolol. Leki przeciwarytmiczne stosuje się w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego w dawce 5 mg/kg lub w ciągłym wlewie z szybkością 1-2 mg/70 kg/min. Tosylan bretylium jest często skuteczny w przypadku arytmii spowodowanych zatruciem glikozydami.

Amiodaron jest skutecznym lekiem przeciwarytmicznym na różne zaburzenia rytmu, w tym dodatkowe skurcze nadkomorowe i komorowe, oporną tachykardię nadkomorową, szczególnie związaną z zespołem WPW, a także migotanie komór, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków. Amiodaron jest najskuteczniejszy w przewlekłych arytmiach. W migotaniu przedsionków zwalnia rytm komorowy i może przywrócić rytm zatokowy. Jest stosowany w celu utrzymania rytmu zatokowego po kardiowersji w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków. Lek należy zawsze stosować ostrożnie, ponieważ nawet krótkotrwałe stosowanie może prowadzić do poważnego zatrucia. W anestezjologii lek ten jest praktycznie niestosowany w dużej mierze ze względu na długi czas potrzebny do osiągnięcia efektu i długotrwałe utrzymywanie się działań niepożądanych. Najczęściej stosuje się go w okresie pooperacyjnym u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych.

Propafenon jest stosowany w celu zatrzymania dodatkowych skurczów komorowych, napadowego VT, migotania przedsionków, zapobiegania nawrotom, częstoskurczu przedsionkowo-komorowego reciprocal, nawracającego częstoskurczu nadkomorowego (zespół WPW). Lek ten nie znalazł zastosowania w praktyce anestezjologicznej ze względu na dostępność innych, skuteczniejszych i szybciej działających leków.

Nibentan jest stosowany w profilaktyce i leczeniu uporczywego częstoskurczu komorowego i migotania, leczeniu arytmii nadkomorowych i komorowych, leczeniu uporczywych częstoskurczów komorowych i leczeniu ostrego lub uporczywego trzepotania i migotania przedsionków. Był mniej skuteczny w leczeniu dodatkowych skurczów przedsionków. Lek jest stosowany głównie w resuscytacji i intensywnej terapii.

Głównym wskazaniem do stosowania ibutilidu jest ostre trzepotanie lub migotanie przedsionków, w którym zapewnia przywrócenie rytmu zatokowego u 80-90% pacjentów. Główną właściwością ograniczającą jego stosowanie jest stosunkowo częste działanie arytmogenne (arytmia komorowa typu „piruet” rozwija się u 5%) i w związku z tym konieczność monitorowania EKG przez 4 godziny po podaniu leku.

Ibutilid jest stosowany w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom rytmu nadkomorowego, węzłowego i komorowego, szczególnie w przypadkach, które nie reagują na terapię lidokainą. W tym celu lek podaje się dożylnie powoli w dawce 100 mg (około 1,5 mg/kg) w odstępach 5-minutowych, aż do uzyskania efektu lub w dawce całkowitej 1 g, pod stałym monitorowaniem ciśnienia krwi i EKG. Jest również stosowany w leczeniu trzepotania przedsionków i napadowego migotania przedsionków. W przypadku niedociśnienia lub poszerzenia zespołu QRS o 50% lub więcej lek należy odstawić. W razie konieczności w celu skorygowania niedociśnienia stosuje się leki obkurczające naczynia krwionośne. Aby utrzymać skuteczne stężenie terapeutyczne w osoczu (4-8 mcg/ml), lek podaje się kroplowo z szybkością 20-80 mcg/kg/min. Jednak ze względu na wyraźne ujemne działanie inotropowe i często obserwowaną reakcję nadwrażliwości u pacjentów na ten lek, a także dostępność leków łatwiejszych do kontrolowania i mniej toksycznych w praktyce anestezjologicznej, jest on stosowany stosunkowo rzadko.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Dokładne mechanizmy i miejsca działania wielu leków przeciwarytmicznych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Jednak większość z nich działa w podobny sposób. Leki przeciwarytmiczne wiążą się z kanałami i bramkami, które kontrolują przepływ jonów przez błony komórkowe serca. W rezultacie prędkość i czas trwania faz potencjału czynnościowego ulegają zmianie, a podstawowe właściwości elektrofizjologiczne tkanki serca zmieniają się odpowiednio: prędkość przewodzenia, refrakcja i automatyzm.

W fazie 0 następuje szybka depolaryzacja błony komórkowej spowodowana szybkim napływem jonów sodowych przez kanały, które selektywnie przepuszczają te jony.

• Faza 1 charakteryzuje się krótkim początkowym okresem szybkiej repolaryzacji, głównie z powodu uwalniania jonów potasu z komórki.
• Faza 2 to okres powolnej repolaryzacji, która ma miejsce głównie na skutek powolnego przepływu jonów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do komórki przez kanały wapniowe.
• Faza 3 to drugi okres szybkiej repolaryzacji, podczas którego jony potasu opuszczają komórkę.
• Faza 4 charakteryzuje stan całkowitej repolaryzacji, podczas którego jony potasu ponownie wchodzą do komórki, a jony sodu i wapnia ją opuszczają. Podczas tej fazy zawartość komórki, która rozładowuje się automatycznie, stopniowo staje się mniej ujemna, aż do osiągnięcia potencjału (próg), który umożliwia szybką depolaryzację (faza 0), a cały cykl się powtarza. Komórki, które same nie są automatyczne, są zależne od przejścia potencjałów czynnościowych z innych komórek, aby zainicjować depolaryzację.

Główną cechą AAS klasy I jest ich zdolność do blokowania szybkich kanałów sodowych. Jednak wiele z nich ma również działanie blokujące kanały potasowe, chociaż słabsze niż leki przeciwarytmiczne klasy III. W zależności od nasilenia działania blokującego sód i potas, leki klasy I dzielą się na 3 podklasy: IA, IB i 1C.

Leki przeciwarytmiczne klasy IA blokują szybkie kanały sodowe, spowalniają fazę 0 potencjału czynnościowego i umiarkowanie spowalniają prędkość przewodzenia impulsów. Ze względu na blokadę kanałów potasowych potencjał czynnościowy i refrakcja ulegają wydłużeniu. Te efekty elektrofizjologiczne manifestują się zarówno w tkankach przedsionków, jak i komór, dlatego leki przeciwarytmiczne klasy IA mają potencjalną skuteczność w tachyarytmiach przedsionkowych i komorowych. Leki przeciwarytmiczne są w stanie tłumić automatyzm węzła zatokowego, który częściej manifestuje się w jego patologii.

Leki przeciwarytmiczne klasy IB mają stosunkowo niewielki wpływ na szybkie kanały sodowe przy normalnym rytmie serca, a zatem na prędkość przewodzenia. Ich głównym efektem jest skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego i w rezultacie skrócenie okresów refrakcji. Jednak przy wysokim rytmie serca, a także w obecności niedokrwienia, hipokaliemii lub kwasicy, niektóre leki przeciwarytmiczne, takie jak lidokaina, mogą znacznie spowolnić depolaryzację i prędkość przewodzenia. Leki przeciwarytmiczne klasy IB mają niewielki wpływ na przedsionki (z wyjątkiem fenytoiny) i dlatego są przydatne tylko w leczeniu arytmii komorowych. Leki przeciwarytmiczne tłumią automatyzm węzła zatokowego. Tak więc lidokaina jest w stanie tłumić zarówno normalny, jak i nieprawidłowy automatyzm, co może prowadzić do asystolii, gdy jest podawana na tle komorowego rytmu zastępczego.

Leki klasy 1C charakteryzują się wyraźnym wpływem na szybkie kanały sodowe, ponieważ mają powolną kinetykę wiązania, co powoduje znaczne spowolnienie prędkości przewodzenia nawet przy normalnym tętnie. Wpływ tych leków na repolaryzację jest nieistotny. Leki przeciwarytmiczne klasy 1C mają porównywalny wpływ na tkanki przedsionków i komór i są przydatne w tachyarytmiach przedsionkowych i komorowych. Leki przeciwarytmiczne hamują automatyzm węzła zatokowego. W przeciwieństwie do innych leków przeciwarytmicznych klasy 1C, propafenon przyczynia się do niewielkiego wydłużenia okresów refrakcji we wszystkich tkankach serca. Ponadto propafenon ma umiarkowanie wyraźne właściwości beta-blokujące i blokujące wapń.

Do leków klasy II zaliczają się beta-blokery, których główne działanie przeciwarytmiczne polega na hamowaniu arytmogennego działania katecholamin.

Ogólny mechanizm działania przeciwarytmicznego leków klasy III polega na wydłużeniu potencjału czynnościowego poprzez blokowanie kanałów potasowych, które pośredniczą w repolaryzacji, zwiększając w ten sposób okresy refrakcji tkanki serca. Wszyscy przedstawiciele tej klasy leków mają dodatkowe właściwości elektrofizjologiczne, które przyczyniają się do ich skuteczności i toksyczności. Lek charakteryzuje się odwrotną zależnością częstotliwości, tj. przy wolnym rytmie serca wydłużenie potencjału czynnościowego jest najbardziej wyraźne, a przy wzroście częstości akcji serca efekt jest zmniejszony. Efekt ten jest jednak słabo wyrażony w amiodaronie. W przeciwieństwie do innych leków przeciwarytmicznych klasy III, amiodaron jest zdolny do umiarkowanego blokowania kanałów sodowych, powodując niekompetycyjną blokadę receptorów beta-adrenergicznych, a także w pewnym stopniu powodując blokadę kanałów wapniowych.

Bretilium tosylate ze względu na swoje właściwości farmakodynamiczne należy do sympatykolityków obwodowych. Leki przeciwarytmiczne działają dwufazowo, stymulują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów presynaptycznych, co tłumaczy rozwój nadciśnienia i tachykardii bezpośrednio po jego podaniu. W fazie 2 leki przeciwarytmiczne zapobiegają uwalnianiu mediatora do szczeliny synaptycznej, powodując obwodową blokadę adrenergiczną i chemiczną sympatektomię serca. Faza 3 działania polega na blokowaniu wchłaniania zwrotnego katecholamin. Z tego powodu był wcześniej stosowany jako środek przeciwnadciśnieniowy, ale szybko rozwija się na niego tolerancja i obecnie lek nie jest stosowany w leczeniu nadciśnienia. Tosylan bretylium obniża próg migotania (zmniejsza moc wyładowania niezbędną do defibrylacji) i zapobiega nawrotom migotania komór (VF) i częstoskurczu komorowego (VT) u pacjentów z ciężką patologią serca.

Sotalol ma zarówno niekardioselektywne beta-blokery, jak i właściwości przeciwarytmiczne klasy III, ponieważ wydłuża potencjał czynnościowy serca w przedsionkach i komorach. Sotalol powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT.

Nibentan powoduje zwiększenie czasu trwania potencjału czynnościowego o 2-3 razy wyraźniejsze w porównaniu do sotalolu. Jednocześnie nie ma znaczącego wpływu na siłę skurczu mięśni brodawkowatych. Nibentan zmniejsza częstotliwość dodatkowych skurczów komorowych, podwyższa próg rozwoju migotania komór. Pod tym względem jest 5-10 razy skuteczniejszy niż sotalol. Leki przeciwarytmiczne nie wpływają na automatyzm węzła zatokowego, przewodzenia wewnątrzprzedsionkowego, przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego. Ma wyraźne działanie przeciwarytmiczne u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków. Jego skuteczność u pacjentów z uporczywym trzepotaniem lub migotaniem przedsionków wynosi odpowiednio 90 i 83%. Ma mniej wyraźne działanie w zatrzymywaniu dodatkowych skurczów przedsionkowych.

Ibutilid jest nowym i wyjątkowym lekiem klasy III, ponieważ wydłuża potencjał czynnościowy przede wszystkim poprzez blokowanie prądów sodowych do wewnątrz, a nie prądów potasowych na zewnątrz. Podobnie jak sotalol, ibutilid powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT. Ibutilid nieznacznie spowalnia rytm zatokowy i spowalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe.

Klasa VI AAS obejmuje werapamil i diltiazem. Te leki przeciwarytmiczne hamują wolne kanały wapniowe odpowiedzialne za depolaryzację dwóch głównych struktur: węzłów SA i AV. Werapamil i diltiazem hamują automatyzm, wolne przewodzenie i zwiększają refrakcję w węzłach SA i AV. Z reguły wpływ blokerów kanałów wapniowych na mięsień sercowy przedsionków i komór jest minimalny lub nie występuje. Jednak wolne kanały wapniowe są zaangażowane w rozwój zarówno wczesnych, jak i późnych następczych depolaryzacji. Leki przeciwarytmiczne klasy VI są w stanie tłumić następcze depolaryzacje i wywoływane przez nie arytmie. W rzadkich przypadkach werapamil i diltiazem są stosowane w leczeniu arytmii komorowych.

Mechanizm działania przeciwarytmicznego adenozyny, leku nieujętego w klasyfikacji Vaughana Williamsa, wiąże się ze wzrostem przewodnictwa potasowego i tłumieniem indukowanego przez cAMP napływu Ca2+ do komórki. W rezultacie rozwija się wyraźna hiperpolaryzacja i tłumienie potencjałów czynnościowych zależnych od wapnia. Po jednorazowym podaniu adenozyna powoduje bezpośrednie hamowanie przewodnictwa w węźle AV i zwiększa jego refrakcję, mając nieistotny wpływ na węzeł SA.

Działanie arytmogenne. Leki przeciwarytmiczne, oprócz działania przeciwarytmicznego, mogą powodować działanie arytmogenne, tzn. same mogą wywoływać arytmie. Ta właściwość AAS jest bezpośrednio związana z ich głównymi mechanizmami działania, a mianowicie zmianami prędkości przewodzenia i czasu trwania okresów refrakcji. Tak więc zmiany prędkości przewodzenia lub refrakcji w różnych częściach pętli reentry mogą eliminować krytyczne relacje, w których inicjowane i utrzymywane są wzajemne arytmie. Najczęściej leki przeciwarytmiczne klasy 1C powodują zaostrzenie arytmii wzajemnych, ponieważ znacznie spowalniają prędkość przewodzenia. Ta właściwość jest wyrażona w nieco mniejszym stopniu w lekach klasy IA, a jeszcze mniej w lekach klasy IB i III. Ten typ arytmii jest częściej obserwowany u pacjentów z chorobami serca.

Torsades de pointes (piruety) to kolejny rodzaj arytmogennego działania AAS. Ten rodzaj arytmii objawia się jako polimorficzny VT spowodowany wydłużeniem odstępu QT lub innymi nieprawidłowościami repolaryzacji. Za przyczynę tych arytmii uważa się rozwój wczesnych następczych depolaryzacji, które mogą być wynikiem stosowania AAS klasy IA i III. Toksyczne dawki digoksyny mogą również powodować polimorficzny VT, ale z powodu powstawania późnych następczych depolaryzacji. Do wystąpienia tego typu arytmii nie jest wymagana choroba serca. Rozwijają się one, jeśli jakiś czynnik, taki jak leki przeciwarytmiczne, wydłuża potencjał czynnościowy. Torsades de pointes (piruety) najczęściej występują w pierwszych 3-4 dniach leczenia, co wymaga monitorowania EKG.

Efekty hemodynamiczne. Większość AAS wpływa na parametry hemodynamiczne, co w zależności od ich nasilenia ogranicza możliwości ich stosowania, działając jako skutki uboczne. Lidokaina ma najmniejszy wpływ na ciśnienie krwi i kurczliwość mięśnia sercowego. Wprowadzenie lidokainy w dawce 1 mg/kg wiąże się jedynie z krótkotrwałym (w 1-3 minucie) obniżeniem SOS i MOS, pracy LV o 15, 19 i 21% poziomu początkowego. Pewien spadek HR (5 ± 2) obserwuje się dopiero w 3 minucie. Już w 5 minucie powyższe wskaźniki nie różnią się od początkowych.

Leki przeciwarytmiczne klasy IA mają wyraźne działanie hipotensyjne, zwłaszcza podawane dożylnie, a bretylium tosylan, w mniejszym stopniu jest to charakterystyczne dla leków z innych klas. Adenozyna rozszerza tętnice wieńcowe i obwodowe, powodując obniżenie ciśnienia krwi, ale efekty te są krótkotrwałe.

Dizopiramid ma najbardziej wyraźny ujemny efekt inotropowy, dlatego nie jest zalecany pacjentom z niewydolnością serca. Prokainamid ma znacznie słabszy wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego. Propafenon ma umiarkowany wpływ. Amiodaron powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych, prawdopodobnie z powodu działania blokującego receptory alfa-adrenergiczne i blokady kanałów wapniowych. Podawany dożylnie (5-10 mg/kg) amiodaron powoduje zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego, wyrażone spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory, pierwszej pochodnej szybkości wzrostu ciśnienia w aorcie (dP/dUDK), średniego ciśnienia aortalnego, LVED, OPS i SV.

Farmakokinetyka

Prokainamid łatwo wchłania się w żołądku, jego działanie ujawnia się w ciągu godziny. Po podaniu dożylnym lek zaczyna działać niemal natychmiast. Stężenie terapeutyczne leku w osoczu wynosi zwykle od 4 do 10 μg/ml. Mniej niż 20% leku wiąże się z białkami osocza. Jego T1/2 wynosi 3 godziny. Lek jest metabolizowany w wątrobie przez acetylację. Główny metabolit N-acetyloprokainamid ma działanie przeciwarytmiczne (wydłuża repolaryzację), ma działanie toksyczne i jest wydalany przez nerki. T1/2 N-acetyloprokainamidu wynosi 6-8 godzin. U pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby lub nerek lub ze zmniejszonym ukrwieniem tych narządów (np. z niewydolnością serca) wydalanie prokainamidu i jego metabolitu z organizmu jest znacznie spowolnione, co wymaga zmniejszenia dawki stosowanego leku. Do zatrucia dochodzi, gdy stężenie leku w osoczu jest większe niż 12 μg/ml.

Działanie przeciwarytmiczne lidokainy jest w dużej mierze determinowane przez jej stężenie w niedokrwionym mięśniu sercowym, podczas gdy jej zawartość we krwi żylnej lub tętniczej oraz w zdrowych obszarach mięśnia sercowego nie jest znacząca. Spadek stężenia lidokainy w osoczu krwi po jej podaniu dożylnym, podobnie jak w przypadku wielu innych leków, ma charakter dwufazowy. Bezpośrednio po podaniu dożylnym lek znajduje się głównie w osoczu krwi, a następnie jest przenoszony do tkanek. Okres, w którym lek przemieszcza się do tkanek, nazywany jest fazą redystrybucji, jej czas trwania dla lidokainy wynosi 30 minut. Po zakończeniu tego okresu następuje powolny spadek zawartości leku, nazywany fazą równoważenia lub eliminacji, w trakcie której poziomy leku w osoczu krwi i tkankach znajdują się w stanie równowagi. Tak więc działanie leku będzie optymalne, jeśli jego zawartość w komórkach mięśnia sercowego zbliży się do jego stężenia w osoczu krwi. Tak więc po podaniu dawki lidokainy jej działanie przeciwarytmiczne ujawnia się we wczesnym okresie fazy dystrybucji i ustaje, gdy jej zawartość spada poniżej minimalnej skutecznej. Dlatego, aby osiągnąć efekt, który utrzymałby się w fazie równoważenia, należy podać dużą dawkę początkową lub powtarzać małe dawki leku. T1/2 lidokainy wynosi 100 min. Około 70% leku wiąże się z białkami osocza, 70-90% podanej lidokainy jest metabolizowane w wątrobie do monoetyloglicyno-ksylidydu i glicyno-ksylidydu, które mają działanie przeciwarytmiczne. Około 10% lidokainy jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Produkty przemiany materii są również wydalane przez nerki. Toksyczne działanie lidokainy po podaniu dożylnym jest spowodowane gromadzeniem się monoetyloglicyno-ksylidydu w organizmie. Dlatego u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby lub nerek (pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek), a także u pacjentów z niewydolnością serca, u osób starszych, dawka leków dożylnych powinna wynosić około 1/2 tej, którą stosuje się u osób zdrowych. Stężenie terapeutyczne lidokainy w osoczu waha się od 1,5 do 5 μg/ml, objawy kliniczne zatrucia pojawiają się, gdy jej zawartość w osoczu przekracza 9 μg/ml.

Propafenon wiąże się niemal całkowicie (85-97%) z białkami krwi i tkanek. Objętość dystrybucji wynosi 3-4 l/kg. Lek jest metabolizowany w wątrobie z udziałem układu cytochromu P450 z powstawaniem aktywnych produktów rozszczepienia: 5-hydroksypropafenonu, N-depropylopropafenonu. Zdecydowana większość osób ma szybki typ metabolizmu (utleniania) tego leku. T1/2 wynosi u nich 2-10 godzin (średnio 5,5 godziny). U około 7% pacjentów utlenianie zachodzi w wolnym tempie. T1/2 u takich osób wynosi 10-32 godzin (średnio 17,2 godziny). Dlatego przy podawaniu równoważnych dawek stężenie leku w osoczu jest u nich wyższe niż u innych osób. 15-35% metabolitów wydalane jest przez nerki, większość leku wydalana jest z żółcią w postaci glukuronidów i siarczanów.

Specyfiką farmakokinetyki amiodaronu jest długi T1/2, który wynosi od 14 do 107 dni. Efektywne stężenie w osoczu wynosi około 1-2 μg/ml, podczas gdy stężenie w sercu jest około 30 razy wyższe. Duża objętość dystrybucji (1,3-70 l/kg) wskazuje, że niewielka ilość leku pozostaje we krwi, co powoduje konieczność podania dawki nasycającej. Ze względu na wysoką rozpuszczalność amiodaronu w tłuszczach, gromadzi się on znacząco w tkance tłuszczowej i innych tkankach organizmu. Powolne osiągnięcie efektywnego stężenia terapeutycznego leku we krwi, nawet przy podaniu dożylnym (5 mg/kg przez 30 min), ogranicza jego skuteczne stosowanie podczas operacji. Nawet przy dużych dawkach nasycających, potrzeba 15-30 dni, aby nasycić depozyty tkankowe amiodaronem. Jeśli wystąpią działania niepożądane, utrzymują się one przez długi czas, nawet po odstawieniu leku. Amiodaron jest niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie i wydalany z organizmu wraz z żółcią i przez jelita.

Bretylium tosylate podaje się wyłącznie dożylnie, ponieważ jest słabo wchłaniany w jelicie. Leki przeciwarytmiczne są aktywnie wychwytywane przez tkanki. Kilka godzin po podaniu stężenie bretylium tosylate w mięśniu sercowym może być 10 razy wyższe niż jego poziom w surowicy. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po 1 godzinie, a maksymalne działanie po 6-9 godzinach. Lek jest wydalany przez nerki w 80% w postaci niezmienionej. T1/2 wynosi 9 godzin. Czas działania bretylium tosylate po jednorazowym podaniu waha się od 6 do 24 godzin.

T1/2 nibentanu po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny, klirens wynosi 4,6 ml/min, a czas krążenia w organizmie wynosi 5,7 godziny. U pacjentów z częstoskurczem nadkomorowym T1/2 z łożyska naczyniowego po podaniu leku w dawce 0,25 mg/kg wynosi około 2 godzin, klirens wynosi 0,9 l/min, a objętość dystrybucji wynosi 125 l/kg. Nibentan jest metabolizowany w wątrobie do dwóch metabolitów, z których jeden ma znaczące działanie przeciwarytmiczne podobne do nibentanu. Lek jest wydalany z żółcią i przez jelita.

Ze względu na niską absorpcję po podaniu doustnym ibutilid stosuje się wyłącznie dożylnie. Około 40% leku w osoczu wiąże się z białkami osocza. Mała objętość dystrybucji (11 l/kg) wskazuje na jego dominujące magazynowanie w łożysku naczyniowym. T1/2 wynosi około 6 godzin (od 2 do 12 godzin). Klirens osoczowy leku jest zbliżony do szybkości przepływu krwi przez wątrobę (około 29 ml/min/kg masy ciała). Lek jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez omega-oksydację, a następnie beta-oksydację łańcucha bocznego heptylu ibutilidu. Spośród 8 metabolitów tylko omega-hydroksymetabolit ibutilidu wykazuje działanie przeciwarytmiczne. 82% produktów metabolizmu leku jest wydalane głównie przez nerki (7% w postaci niezmienionej), a około 19% z kałem.

Adenozyna po podaniu dożylnym jest wychwytywana przez erytrocyty i komórki śródbłonka naczyniowego, gdzie jest szybko metabolizowana przez deaminazę adenozyny, tworząc elektrofizjologicznie nieaktywne metabolity inozyny i monofosforanu adenozyny. Ponieważ metabolizm leku nie jest związany z wątrobą, niewydolność wątroby nie wpływa na T1/2 adenozyny, który wynosi około 10 sek. Adenozyna jest wydalana przez nerki jako nieaktywne związki.

Klasyfikacja leków przeciwarytmicznych

• Klasa I - szybkie blokery kanałów sodowych:
  • 1a (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, maślan primaliowy);
  • 1b (lidokaina, bumekaina, meksyletyna, fenytoina);
  • 1c (propafenon, etacyzyna, lappakonityna, moricyzyna);
• klasa II - blokery receptorów beta-adrenergicznych (propranolol, esmolol itp.);
• klasa III - blokery kanału potasowego (amiodaron, tosylan bretylium, sotalol, ibutylid, nibentan);
• klasa IV - blokery kanału wapniowego (werapamil, diltiazem).

Inne leki, których nie można zaklasyfikować do żadnej z grup klasyfikacji Vaughana Williamsa ze względu na ich właściwości elektrofizjologiczne, są również stosowane w praktyce jako środki przeciwarytmiczne. Należą do nich glikozydy nasercowe, sole magnezu i potasu, adenozyna i niektóre inne.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Przeciwwskazania

Ogólnymi przeciwwskazaniami do stosowania większości leków przeciwarytmicznych są: blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia, bradykardia, osłabienie węzła zatokowego, wydłużenie odstępu QT powyżej 440 ms, hipokaliemia, hipomagnezemia, niewydolność serca i wstrząs kardiogenny.

Stosowanie leków jest przeciwwskazane w przypadku zwiększonej indywidualnej wrażliwości na nie. Prokainamid, propafenon, amiodaron i adenozyna nie są przepisywane na astmę oskrzelową i POChP.

Prokainamid jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, toczniem rumieniowatym układowym i miastenią. Lidokaina nie jest wskazana, jeśli u pacjenta występowały napady padaczkowe. Propafenonu nie należy stosować u pacjentów z miastenią, ciężkimi zaburzeniami elektrolitowymi i zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Tosylan bretylium jest przeciwwskazany u pacjentów ze stałym rzutem serca, nadciśnieniem płucnym, zwężeniem zastawki aortalnej, ostrym udarem mózgu i ciężką niewydolnością nerek.

[ 17 ], [ 18 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Najmniej działań niepożądanych obserwuje się przy stosowaniu lidokainy. Leki przeciwarytmiczne stosowane w dawkach terapeutycznych są zazwyczaj dobrze tolerowane przez pacjentów. Zatrucie lidokainą (senność i dezorientacja, a następnie rozwój drgawek mięśni, halucynacji słuchowych i drgawek w ciężkich przypadkach) praktycznie nie występuje w praktyce anestezjologii kardiologicznej i obserwuje się je głównie przy stosowaniu lidokainy do znieczulenia regionalnego. Działania niepożądane adenozyny są nieznaczne ze względu na krótki czas jej działania. Poważne działania niepożądane występują niezwykle rzadko.

Większość działań niepożądanych leków przeciwarytmicznych jest związana z ich głównym działaniem elektrofizjologicznym. Ze względu na wydłużenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego wiele leków przeciwarytmicznych może powodować bradykardię. Prawdopodobieństwo jej wystąpienia wzrasta wraz ze wzrostem dawki. Tak więc adenozyna, wraz ze wzrostem dawki, może powodować wyraźną bradykardię, która szybko mija po zaprzestaniu wlewu leku lub dożylnym podaniu atropiny. Bradykardia rzadko występuje po podaniu nibentanu. Lidokaina i tosylan bretylium nie powodują rozwoju bradykardii, ponieważ nie wydłużają przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

Wiele leków przeciwarytmicznych charakteryzuje się w mniejszym lub większym stopniu działaniem arytmogennym, które może objawiać się rozwojem niebezpiecznych arytmii komorowych, takich jak torsades de pointes. Ta arytmia najczęściej rozwija się podczas przepisywania leków wydłużających odstęp QT: leków z klas IA i III. Chociaż amiodaron, podobnie jak inne leki z klasy III, powoduje blokadę kanałów potasowych i w związku z tym wydłuża odstęp QT, rozwój VT jest rzadko obserwowany przy jego dożylnym podaniu. Dlatego niewielkie wydłużenie QT nie jest wskazaniem do przerwania jego podawania. Lidokaina, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne, które powodują blokadę kanałów sodowych, spowalnia pobudzenie komór, dlatego u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym, zależnym jedynie od rytmu idiowentrykularnego, może rozwinąć się asystolia podczas stosowania lidokainy. Podobną sytuację można zaobserwować przy profilaktycznym stosowaniu lidokainy po usunięciu zacisku aortalnego w celu przywrócenia rytmu zatokowego po pojedynczej defibrylacji. Propafenon działa depresyjnie na węzeł zatokowy i może powodować osłabienie węzła zatokowego, a przy szybkim podaniu - zatrzymanie akcji serca. W rzadkich przypadkach możliwe jest rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Stosowanie adenozyny w dużych dawkach może powodować depresję czynności węzła zatokowego i automatyzmu komorowego, co może prowadzić do przejściowej utraty cykli sercowych.

Wszystkie leki przeciwarytmiczne są zdolne do obniżania ciśnienia krwi w większym lub mniejszym stopniu. Efekt ten jest najbardziej widoczny w przypadku bretylium tosylate, który jest środkiem sympatykolitycznym ze względu na swój mechanizm działania. Bretylium tosylate kumuluje się w zakończeniach obwodowych nerwów adrenergicznych. Początkowo przeważa działanie sympatykomimetyczne ze względu na uwalnianie noradrenaliny. Następnie bretylium tosylate blokuje uwalnianie noradrenaliny, co wiąże się z blokadą adrenergiczną neuronu. Może to objawiać się rozwojem ciężkiego niedociśnienia.

Leki przeciwarytmiczne klasy I i amiodaron mogą nasilać lub nawet powodować niewydolność serca, zwłaszcza na tle zmniejszonej kurczliwości lewej komory z powodu ujemnego działania inotropowego tych leków. Lidokaina ma wyraźne ujemne działanie inotropowe tylko przy wysokich stężeniach leku w osoczu krwi.

Leki przeciwarytmiczne klasy IA powodują szereg działań niepożądanych ze względu na działanie antycholinergiczne, które objawiają się suchością w ustach, zaburzeniami akomodacji, trudnościami z oddawaniem moczu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z przerostem prostaty. Działanie antycholinergiczne jest mniej wyraźne po wprowadzeniu prokainamidu.

Propafenon, amiodaron i adenozyna mogą powodować skurcz oskrzeli. Jednak działanie to opiera się na różnych mechanizmach. Działanie bronchospatyczne propafenonu i amiodaronu wynika z ich zdolności do blokowania receptorów beta-adrenergicznych oskrzeli. Adenozyna może wywołać (rzadko) rozwój skurczu oskrzeli, głównie u osób cierpiących na astmę oskrzelową. Interakcja adenozyny u tych pacjentów z podtypem A2b receptorów adenozyny prowadzi do uwolnienia histaminy, która następnie powoduje skurcz oskrzeli poprzez stymulację receptorów H1.

Inne niekorzystne skutki adenozyny obejmują zdolność do zmniejszania oporu naczyniowego płuc, zwiększania przecieku wewnątrzpłucnego i zmniejszania saturacji tętniczej tlenem (SaO2) poprzez tłumienie niedotlenionego zwężenia naczyń płucnych podobnego do NH i NNH, choć w znacznie mniejszym stopniu. Adenozyna może powodować zwężenie naczyń nerkowych, któremu towarzyszy zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, współczynnika filtracji kłębuszkowej i diurezy.

Stosowanie propafenonu i prokainamidu może wiązać się z wystąpieniem reakcji alergicznej.

Lidokaina, jako środek miejscowo znieczulający, może powodować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (drgawki, omdlenia, zatrzymanie oddechu) wyłącznie w przypadku podania dawek toksycznych.

Wzajemne oddziaływanie

Leki przeciwarytmiczne wykazują dość szeroki zakres interakcji lekowych, zarówno farmakodynamicznych, jak i farmakokinetycznych.

Prokainamid potęguje działanie leków przeciwarytmicznych, antycholinergicznych i cytostatycznych, a także środków zwiotczających mięśnie. Lek zmniejsza aktywność leków przeciwmiastenicznych. Nie odnotowano interakcji prokainamidu z warfaryną i digoksyną.

Wprowadzenie lidokainy z beta-blokerami zwiększa prawdopodobieństwo niedociśnienia i bradykardii. Propranolol i cymetydyna zwiększają stężenie lidokainy w osoczu, wypierając ją z wiązania z białkami i spowalniając jej inaktywację w wątrobie. Lidokaina potęguje działanie dożylnych środków znieczulających, nasennych i uspokajających, a także środków zwiotczających mięśnie.

Cymetydyna hamuje układ P450 i może spowolnić metabolizm propafenonu. Propafenon zwiększa stężenie digoksyny i warfaryny oraz nasila ich działanie, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów, którzy przez długi czas przyjmowali glikozydy. Propafenon zmniejsza wydalanie metoprololu i propranololu, dlatego należy zmniejszyć ich dawki podczas stosowania propafenonu. Łączone stosowanie z miejscowymi środkami znieczulającymi zwiększa prawdopodobieństwo uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Stosowanie amiodaronu u pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie sprzyja wypieraniu tej ostatniej z wiązania z białkami i zwiększa jej stężenie w osoczu. Amiodaron u pacjentów przyjmujących warfarynę, teofilinę, chinidynę, prokainamid zmniejsza ich klirens. W rezultacie działanie tych leków ulega nasileniu. Jednoczesne stosowanie amiodaronu i beta-blokerów zwiększa ryzyko niedociśnienia i bradykardii.

Stosowanie bretylium tosylate z innymi lekami przeciwarytmicznymi czasami zmniejsza jego skuteczność. Bretylium tosylate zwiększa toksyczność glikozydów nasercowych, wzmacnia działanie presyjne dożylnych katecholamin (noradrenaliny, dobutaminy). Bretylium tosylate może nasilać działanie hipotensyjne jednocześnie stosowanych leków rozszerzających naczynia krwionośne.

Dipirydamol wzmacnia działanie adenozyny, blokując jej wychwyt przez komórki i spowalniając jej metabolizm. Działanie adenozyny jest również wzmacniane przez karbamazepinę. Natomiast metyloksantyny (kofeina, aminofilina) są antagonistami i osłabiają jej działanie.

Ostrzeżenia

Wszystkie leki przeciwarytmiczne należy podawać pod ciągłym monitorowaniem EKG i bezpośrednim pomiarem ciśnienia tętniczego. Pozwala to na szybką obserwację ewentualnych skutków ubocznych lub przedawkowania leku.

Aby skorygować ewentualne niedociśnienie, anestezjolog powinien zawsze mieć pod ręką leki obkurczające naczynia. Po zakończeniu wlewu ibutilidu konieczne jest monitorowanie EKG przez co najmniej 4 godziny, aż do powrotu prawidłowego odstępu QT. W przypadku wystąpienia arytmogennego działania AAS pacjentowi podaje się dożylnie preparaty potasu i magnezu; wykonuje się kardiowersję lub defibrylację; w przypadku zwolnienia rytmu serca przepisuje się atropinę i stymulatory beta-adrenergiczne.

Mimo że lidokaina w dawce terapeutycznej nie powoduje znaczącego zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego, należy ją podawać ostrożnie pacjentom z hipowolemią (ryzykiem wystąpienia ciężkiego niedociśnienia), a także pacjentom z ciężką niewydolnością serca ze zmniejszoną kurczliwością mięśnia sercowego. Przed zastosowaniem propafenonu należy ocenić równowagę elektrolitową pacjenta (zwłaszcza poziom potasu we krwi). W przypadku rozszerzenia kompleksu o ponad 50% należy przerwać stosowanie leku.

Leki przeciwarytmiczne klasy I należy stosować ostrożnie u pacjentów z uszkodzeniem wątroby i nerek, u których istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych i toksycznych.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]