Glukokortykoidy

W praktyce klinicznej stosuje się naturalne glikokortykosteroidy - kortyzon i hydrokortyzon oraz ich syntetyczne i półsyntetyczne pochodne. W zależności od obecności lub braku jonów fluoru lub chloru w strukturze leku, glikokortykosteroidy dzieli się na związki niehalogenowane (prednizon, prednizolon, metyloprednizolon) i halogenowane (triamcynolon, deksametazon i betametazon).

Naturalne glikokortykoidy mają aktywność mineralokortykoidową, choć słabszą niż prawdziwe mineralokortykoidy. Niehalogenowane półsyntetyczne glikokortykoidy również mają działanie mineralokortykoidowe, którego nasilenie jest z kolei gorsze od działania naturalnych glikokortykoidów. Leki halogenowane praktycznie nie mają aktywności mineralokortykoidowej.

Celowe zmiany w strukturze naturalnych glikokortykoidów doprowadziły do zwiększenia aktywności glikokortykoidów i zmniejszenia aktywności mineralokortykoidów. Obecnie najsilniejsze działanie glikokortykoidów wykazują halogenowane metazony (beklometazon, deksametazon, mometazon). Połączenie GCS z różnymi estrami (bursztynianami i fosforanami) sprawia, że lek jest rozpuszczalny i można go podawać pozajelitowo. Efekt depot uzyskuje się, stosując zawiesinę kryształów nierozpuszczalnych w wodzie. Te glikokortykoidy mają zmniejszone wchłanianie i są wygodne do stosowania miejscowego.

W praktyce anestezjologicznej i reanimacyjnej stosuje się rozpuszczalne w wodzie glikokortykoidy podawane dożylnie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glikokortykoidy: miejsce w terapii

W przypadku terapii farmakodynamicznej (w przeciwieństwie do terapii zastępczej) preferowane jest stosowanie leków o niskiej aktywności mineralokortykoidowej. Glikokortykoidy stosowane w praktyce klinicznej różnią się siłą głównych efektów terapeutycznych, farmakokinetyką i spektrum działań niepożądanych, co należy uwzględnić przy przepisywaniu.

Glikokortykoidy stosuje się w anestezjologii i resuscytacji w następujących sytuacjach: niedociśnienie tętnicze w przypadku masywnego krwawienia i jego nawrotu, niedociśnienie tętnicze w przypadku ostrej niewydolności sercowo-naczyniowej,

• pourazowy, krwotoczny
• zakaźny wstrząs toksyczny;
• reakcja alergiczna lub anafilaktyczna (obrzęk Quinckego, ostra pokrzywka, stan astmatyczny, ostre reakcje toksyczno-alergiczne itp.);
• reakcje alergiczne na narkotyczne leki przeciwbólowe lub inne leki farmakologiczne;
• ostra niedoczynność nadnerczy.

W przypadku leczenia doraźnego stanów takich jak wstrząs, reakcje alergiczne, zatrucie, glikokortykoidy są podawane dożylnie. Podawanie może być pojedyncze lub powtarzane przez kilka dni.

Głównym wskazaniem do stosowania glikokortykosteroidów w trakcie znieczulenia i we wczesnym okresie pooperacyjnym jest spadek SBP poniżej 80 mm Hg, który można zaobserwować w wielu stanach patologicznych. Dożylne podanie GCS w trakcie indukcji znieczulenia i jego podtrzymywania pozwala na szybką stabilizację hemodynamiki na tle złożonego leczenia w ciągu 10 minut od momentu podania dawki początkowej.

Zwykle podczas operacji stosuje się glikokortykosteroidy w szerokim zakresie dawek: od 20 do 100 mg po przeliczeniu na dawki prednizolonu. Jednocześnie skuteczność ich stosowania w terapii złożonej może sięgać 96%. Tylko w niewielkiej liczbie przypadków leki są nieskuteczne. Najczęściej brak efektu hemodynamicznego obserwuje się u pacjentów ze spadkiem ciśnienia krwi w odpowiedzi na wprowadzenie środka znieczulającego miejscowo (na przykład trimekainy). Nie odnotowano żadnego efektu po podaniu pojedynczych dawek glikokortykosteroidów u pacjentów z ciężkim zatruciem, jeśli jego źródło pozostaje, a także w rzadkich przypadkach początkowej oporności organizmu na leki.

W ciężkich zaburzeniach krążenia efekt terapeutyczny glikokortykosteroidów jest realizowany poprzez zwiększenie perfuzji tkanek, zwiększenie odpływu żylnego, normalizację oporu obwodowego i SV, stabilizację błon komórkowych i lizosomalnych oraz inne efekty. Pomimo tradycyjnego stosowania glikokortykosteroidów w różnych typach wstrząsu, ich skuteczność w tych stanach pozostaje niepotwierdzona. Wynika to ze złożoności uwzględnienia całej różnorodności czynników, które leżą u podstaw rozwoju stanu wstrząsu i wpływają na skuteczność terapii. Stosowanie glikokortykosteroidów w tych stanach powinno być przeprowadzane w połączeniu z całym farmakologicznym arsenałem objawowym w celu korekty powikłań.

Glikokortykoidy są szeroko stosowane w leczeniu reakcji alergicznych, które występują podczas znieczulenia w zabiegach chirurgicznych. W ciężkich przypadkach alergii dożylne podanie odpowiednich dawek glikokortykoidów ma działanie supresyjne. Początek działania glikokortykoidów w chorobach alergicznych jest opóźniony. Na przykład główne efekty biologiczne hydrokortyzonu rozwijają się dopiero po 2-8 godzinach od jego podania. Dlatego pacjenci z ciężkimi reakcjami alergicznymi wymagają natychmiastowego podania epinefryny, aby uniknąć skurczu oskrzeli.

Glikokortykoidy mają wyraźny wpływ na niedoczynność nadnerczy, która rozwinęła się przed i w trakcie interwencji chirurgicznych. Hydrokortyzon, kortyzon i prednizolon są stosowane w terapii zastępczej.

Krótkotrwałe podawanie długo działających GCS stosuje się w celu zapobiegania zespołowi niewydolności oddechowej u wcześniaków, zmniejszając ryzyko zgonu i powikłań związanych z tą chorobą o 40–50%.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Glikokortykoidy to środki hormonalne, których główne działanie realizowane jest na poziomie struktur jądrowych komórki i polega na regulacji ekspresji niektórych genów. Glikokortykoidy oddziałują ze specyficznymi receptorami białkowymi komórek docelowych w cytoplazmie komórki (receptory cytozolowe). Powstały kompleks hormon-receptor przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z cząsteczkami współaktywującymi i wrażliwym elementem genów. W rezultacie w komórkach aktywowane są procesy transkrypcji genów (efekt genomiczny), a w konsekwencji wzrasta szybkość tworzenia białek o działaniu przeciwzapalnym: lipokortyny-1 (aneksyny-1), IL-10, antagonisty receptora IL-1, inhibitora czynnika jądrowego CARR, neutralnej endopeptydazy i niektórych innych. Działanie hormonów steroidowych nie pojawia się natychmiast, ale po pewnym czasie (kilka godzin), który jest niezbędny do ekspresji genów i późniejszej syntezy określonego białka. Jednakże wiele efektów działania glikokortykoidów występuje na tyle szybko, że można je wyjaśnić jedynie stymulacją transkrypcji genów i prawdopodobnie są one spowodowane pozagenomowymi efektami glikokortykoidów.

Działanie pozagenomowe glikokortykoidów polega na interakcji z czynnikami transkrypcyjnymi i białkami hamującymi. Te ostatnie są regulatorami kilku genów zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną i stan zapalny, w tym genów cytokin (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a), czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów, eotaksyna, białko zapalne makrofagów, białko chemotaktyczne monocytów itp.), a także ich receptorów, cząsteczek adhezyjnych, proteinaz itp. Wynikiem tej interakcji jest hamowanie transkrypcji genów prozapalnych i immunomodulacyjnych.

Działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne i immunosupresyjne. Glikokortykosteroidy hamują produkcję wielu czynników, które są krytyczne dla inicjacji i rozwoju odpowiedzi zapalnej, a tym samym tłumią nadmierne reakcje organizmu. Działanie GCS jest skierowane na głównych uczestników odpowiedzi zapalnej: mediatory zapalne, składniki naczyniowe i komórkowe zapalenia. Glikokortykosteroidy zmniejszają produkcję prostanoidów i leukotrienów, hamując indukcję biosyntezy lipokortyny, co hamuje fosfolipazę A2, a także ekspresję genu COX-2. Ze względu na wpływ na produkcję mediatorów pro- i przeciwzapalnych, glukokortykoidy stabilizują błony lizosomalne, zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych, co wyjaśnia ich wyraźny wpływ na fazę wysiękową zapalenia. Stabilizacja błon lizosomalnych ogranicza uwalnianie różnych enzymów proteolitycznych poza lizosomami i zapobiega procesom destrukcyjnym w tkankach. Nagromadzenie leukocytów w strefie zapalnej ulega zmniejszeniu, aktywność makrofagów i fibroblastów jest zmniejszona. Hamując proliferację fibroblastów i ich aktywność w odniesieniu do syntezy kolagenu i procesów sklerotycznych w ogólności, glikokortykoidy są w stanie stłumić fazę proliferacyjną zapalenia. Hamowanie dojrzewania bazofili pod wpływem glikokortykoidów prowadzi do zmniejszenia syntezy natychmiastowych mediatorów alergii. W ten sposób glikokortykoidy są w stanie stłumić zarówno wczesne, jak i późne objawy reakcji zapalnej i hamować reakcje proliferacyjne w przewlekłym zapaleniu.

Działanie przeciwzapalne glikokortykoidów jest niespecyficzne i rozwija się w odpowiedzi na wszelkie szkodliwe bodźce: fizyczne, chemiczne, bakteryjne lub patologiczne immunologiczne, takie jak nadwrażliwość lub reakcje autoimmunologiczne. Niespecyficzny charakter działania przeciwzapalnego GCS sprawia, że nadaje się on do wpływania na liczne procesy patologiczne. Chociaż działanie GCS nie wpływa na przyczyny leżące u podstaw choroby zapalnej i nigdy jej nie leczy, tłumienie objawów klinicznych stanu zapalnego ma ogromne znaczenie kliniczne.

Nie jest możliwe przeprowadzenie wyraźnej granicy między mechanizmami zapewniającymi działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne GCS, ponieważ w rozwoju obu procesów patologicznych istotną rolę odgrywa wiele czynników, w tym cytokiny.

Zakłócenie produkcji cytokin regulacyjnych i efektorowych, a także ekspresji cząsteczek zapewniających interakcję komórek immunokompetentnych, prowadzi do deregulacji odpowiedzi immunologicznej i w konsekwencji do jej niekompletności lub całkowitej blokady. Hamując produkcję cytokin regulujących różne fazy odpowiedzi immunologicznej, glikokortykoidy równie skutecznie blokują odpowiedź immunologiczną na każdym etapie jej rozwoju.

Glikokortykoidy mają duże znaczenie kliniczne w leczeniu chorób wynikających z niepożądanych reakcji immunologicznych. Choroby te obejmują zarówno stany, które są głównie wynikiem odporności humoralnej (takie jak pokrzywka), jak i stany, które są pośredniczone przez komórkowe mechanizmy odpornościowe (takie jak odrzucenie przeszczepu). Tłumienie produkcji przeciwciał występuje tylko przy bardzo wysokich dawkach glukokortykoidów. Efekt ten obserwuje się dopiero po tygodniu terapii.

Drugim mechanizmem wyjaśniającym immunosupresyjne działanie glikokortykosteroidów jest zwiększona produkcja endonukleaz w komórkach. Aktywacja endonukleaz jest centralnym zdarzeniem późnych stadiów apoptozy, czyli fizjologicznej zaprogramowanej śmierci komórki. Zatem bezpośrednią konsekwencją działania GCS jest śmierć dużej liczby komórek, w szczególności leukocytów. Apoptoza wywołana glikokortykosteroidami dotyczy limfocytów, monocytów, bazofili, eozynofili i komórek tucznych. Klinicznie apoptogenny efekt GCS objawia się odpowiednimi typami cytopenii. Wpływ glikokortykosteroidów na neutrofile jest odwrotny, tj. pod wpływem tych leków apoptoza neutrofili jest hamowana, a czas ich krążenia wydłuża się, co jest jedną z przyczyn neutrofilii. Jednak glikokortykosteroidy powodują gwałtowny spadek aktywności funkcjonalnej neutrofili. Przykładowo pod wpływem GCS neutrofile tracą zdolność opuszczania krwiobiegu (zahamowanie migracji) i wnikania do ognisk zapalnych.

Ze względu na bezpośrednią interakcję z DNA, sterydy indukują lub hamują syntezę enzymów biorących udział w regulacji metabolizmu, co jest główną przyczyną niepożądanych reakcji na GCS. Większość niepożądanych efektów metabolicznych nie pojawia się natychmiast, ale dopiero przy długotrwałej terapii GCS.

Metabolizm węglowodanów

Jednym z ważnych efektów GCS jest ich stymulujący wpływ na glukoneogenezę. Glikokortykoidy powodują wzrost tworzenia glikogenu i produkcji glukozy w wątrobie, hamują działanie insuliny i zmniejszają przepuszczalność błon dla glukozy w tkankach obwodowych. W rezultacie może rozwinąć się hiperglikemia i glukozuria.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metabolizm białek

Glikokortykoidy zmniejszają syntezę białek i zwiększają ich rozpad, co objawia się ujemnym bilansem azotowym. Efekt ten jest szczególnie wyraźny w tkance mięśniowej, skórze i tkance kostnej. Objawami ujemnego bilansu azotowego są utrata wagi, osłabienie mięśni, zanik skóry i mięśni, rozstępy, krwotoki. Spadek syntezy białek jest jedną z przyczyn opóźnienia procesów regeneracyjnych. U dzieci dochodzi do zaburzenia tworzenia tkanek, w tym tkanki kostnej, a wzrost spowalnia.

Metabolizm lipidów

Glikokortykoidy powodują redystrybucję tłuszczu. Wpływ na metabolizm tłuszczu objawia się miejscowym działaniem lipolitycznym w kończynach, podczas gdy lipogeneza jest indukowana w tułowiu. W rezultacie, przy systematycznym stosowaniu leków, znaczne ilości tłuszczu gromadzą się w twarzy, grzbietowej części ciała, ramionach ze zmniejszeniem tkanki tłuszczowej kończyn. Glikokortykoidy zwiększają syntezę kwasów tłuszczowych i trójglicerydów, powodując hipercholesterolemię.

Metabolizm wody i soli

Długotrwałe podawanie GCS prowadzi do wdrożenia ich aktywności mineralokortykoidowej. Dochodzi do zwiększenia wchłaniania zwrotnego jonów sodu z dystalnych odcinków kanalików nerkowych i zwiększenia wydzielania kanalikowego jonów potasu. Zatrzymanie jonów sodu w organizmie powoduje stopniowy wzrost BCC i wzrost ciśnienia krwi. Efekty mineralokortykoidowe GCS są bardziej inherentne dla naturalnych GCS - kortyzonu i hydrokortyzonu, a w mniejszym stopniu dla półsyntetycznych GCS.

Glikokortykoidy mają tendencję do powodowania ujemnego bilansu wapnia w organizmie, zmniejszając wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i zwiększając jego wydalanie przez nerki, co może powodować hipokalcemię i hiperkalciurię. Przy długotrwałym podawaniu zaburzenia metabolizmu wapnia w połączeniu z rozpadem macierzy białkowej prowadzą do rozwoju osteoporozy.

Uformowane elementy krwi

Glikokortykoidy zmniejszają liczbę eozynofilów, monocytów i limfocytów we krwi. Jednocześnie zwiększa się zawartość erytrocytów, retikulocytów, neutrofili i trombocytów. Większość tych zmian obserwuje się po przyjęciu nawet jednej dawki GCS, a maksymalny efekt występuje po 4-6 godzinach. Stan początkowy powraca po 24 godzinach. Przy długotrwałym leczeniu GCS zmiany w obrazie krwi utrzymują się przez 1-4 tygodnie.

Zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego, glikokortykosteroidy wywierają działanie depresyjne na układ podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPAS), w wyniku czego zmniejsza się produkcja ACTH. Wynikająca z tego niewydolność kory nadnerczy może objawiać się nagłym przerwaniem stosowania glikokortykosteroidów. Ryzyko wystąpienia niewydolności nadnerczy znacznie wzrasta przy regularnym stosowaniu glikokortykosteroidów przez ponad 2 tygodnie.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Efekt antystresowy

Glikokortykoidy to hormony adaptacyjne, które zwiększają odporność organizmu na stres. Pod wpływem silnego stresu produkcja kortyzolu znacznie wzrasta (co najmniej 10-krotnie). Istnieją dowody na związek między układem odpornościowym a osią HPA. Interakcje te mogą stanowić co najmniej jeden z mechanizmów działania przeciwstresowego glukokortykoidów. Wykazano, że funkcja osi HPA jest regulowana przez wiele cytokin (IL-1, -2, -6, czynnik martwicy nowotworu TNF-a). Wszystkie z nich mają działanie stymulujące. Wiele z nich ma szeroki zakres efektów. Na przykład IL-1 stymuluje uwalnianie hormonu uwalniającego kortykotropinę przez neurony podwzgórza, bezpośrednio wpływa na przysadkę mózgową (zwiększa uwalnianie ACTH) i nadnercza (zwiększa uwalnianie glukokortykoidów). Jednocześnie, glikokortykoidy są zdolne do hamowania wielu ogniw układu odpornościowego, takich jak produkcja cytokin. Tak więc oś HPA i układ odpornościowy komunikują się dwukierunkowo podczas stresu, a te interakcje prawdopodobnie są ważne dla utrzymania homeostazy i ochrony organizmu przed potencjalnie zagrażającymi życiu konsekwencjami rozległej odpowiedzi zapalnej.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Działanie dozwolone

Glikokortykoidy mogą wpływać na działanie innych hormonów, znacznie wzmacniając ich działanie. Ten wpływ glukokortykoidów na działanie innych hormonów regulacyjnych nazywa się permisywnym i odzwierciedla zmiany w syntezie białek wywołane przez GCS, które zmieniają odpowiedź tkanek na pewne bodźce.

Tak więc małe dawki glikokortykoidów powodują znaczne wzmocnienie działania lipolitycznego katecholamin. Glikokortykoidy zwiększają również wrażliwość adrenoreceptorów na katecholaminy i wzmacniają działanie presyjne angiotensyny II. Uważa się, że dzięki temu glikokortykoidy mają działanie tonizujące na układ sercowo-naczyniowy. W rezultacie normalizuje się napięcie naczyń, zwiększa się kurczliwość mięśnia sercowego, a przepuszczalność naczyń włosowatych maleje. Z kolei niewystarczająca produkcja naturalnego GCS charakteryzuje się niską SV, rozszerzeniem tętniczek i słabą reakcją na adrenalinę.

Wykazano, że glikokortykoidy nasilają działanie rozszerzające oskrzela katecholamin, przywracając wrażliwość receptorów beta-adrenergicznych na nie, co wiąże się ze zwiększoną biosyntezą receptorów adrenergicznych w ścianie naczyń.

Farmakokinetyka

Glikokortykoidy to małe lipofilowe cząsteczki, które łatwo przenikają przez bariery komórkowe poprzez prostą dyfuzję. Po podaniu doustnym glukokortykoidy są dobrze wchłaniane z górnego odcinka jelita czczego. Cmax we krwi powstaje w ciągu 0,5–1,5 godziny. Szybkość rozwoju efektów i czas działania GCS zależą od postaci dawkowania, rozpuszczalności i szybkości metabolizmu leku.

Glikokortykoidy są produkowane w wielu formach dawkowania. Cechy form iniekcyjnych są określone przez właściwości zarówno samego glukokortykoidu, jak i związanego z nim estru. Bursztyniany, hemibursztyniany i fosforany są rozpuszczalne w wodzie i mają szybki, ale stosunkowo krótkotrwały efekt. Mogą być podawane domięśniowo i dożylnie. Octany i acetonidy są drobnokrystalicznymi zawiesinami, są nierozpuszczalne w wodzie i wchłaniają się powoli, w ciągu kilku godzin. Estry nierozpuszczalne w wodzie są przeznaczone do podawania do jamy stawowej i torebek stawowych. Ich działanie osiąga maksimum po 4-8 dniach i utrzymuje się do 4 tygodni.

We krwi glikokortykoidy tworzą kompleksy z białkami osocza – albuminami i transkortyną. Jeśli naturalne glikokortykoidy wiążą się z transkortyną w 90%, a z albuminami – w 10%, to syntetyczne glikokortykoidy, z wyjątkiem prednizolonu, wiążą się głównie z albuminą (ok. 60%), a ok. 40% krąży w postaci wolnej. Wolne glikokortykoidy są odkładane przez erytrocyty i leukocyty w 25–35%.

Tylko glikokortykoidy niezwiązane z białkami są biologicznie aktywne. Łatwo przechodzą przez błony śluzowe i bariery histohematyczne, w tym bariery krew-mózg i łożysko, i są szybko eliminowane z osocza.

Metabolizm glukokortykoidów zachodzi głównie w wątrobie, częściowo w nerkach i innych tkankach. W wątrobie glukokortykoidy są hydroksylowane i sprzężone z glukuronidem lub siarczanem. Naturalne steroidy kortyzon i prednizon nabywają aktywność farmakologiczną dopiero po zmetabolizowaniu w wątrobie, tworząc odpowiednio hydrokortyzon i prednizolon.

Metabolizm syntetycznych GCS w wątrobie poprzez redukcję i koniugację zachodzi wolniej w porównaniu do naturalnych steroidów. Wprowadzenie jonów halogenowych fluoru lub chloru do struktury GCS spowalnia metabolizm leków i wydłuża ich T1/2. Dzięki temu działanie fluorowanych GCS utrzymuje się dłużej, ale jednocześnie bardziej hamują one funkcję kory nadnerczy.

Glikokortykoidy są wydalane z organizmu przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową w postaci nieaktywnych metabolitów. Większość GCS (85%) jest wchłaniana zwrotnie w kanalikach, a tylko około 15% jest wydalane z organizmu. W przypadku niewydolności nerek dawka nie jest dostosowywana.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania względne to stany, które są częścią spektrum skutków ubocznych samej terapii GCS. Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań, jeśli oczekiwane korzyści z leczenia glikokortykosteroidami przewyższają zwiększone ryzyko powikłań. Dotyczy to przede wszystkim sytuacji nagłych i krótkotrwałego stosowania glikokortykosteroidów. Przeciwwskazania względne są brane pod uwagę tylko przy planowaniu długoterminowej terapii. Należą do nich:

• cukrzyca zdekompensowana;
• objawy produktywne w chorobach psychicznych; wrzody żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie; o ciężka osteoporoza;
• ciężkie nadciśnienie tętnicze i ciężka niewydolność serca;
• aktywna postać gruźlicy, kiła, a także grzybice układowe i grzybicze zmiany skórne;
• ostre infekcje wirusowe;
• ciężkie choroby bakteryjne i jaskra pierwotna;
• ciąża.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Ogólnie rzecz biorąc, glikokortykosteroidy są dobrze tolerowane. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych zależy w dużej mierze od czasu trwania leczenia i przepisanej dawki. Są one bardziej prawdopodobne przy długotrwałym (ponad 2 tygodnie) podawaniu glikokortykosteroidów, zwłaszcza w dużych dawkach. Jednak nawet bardzo duże dawki GCS przepisywane przez 1-5 dni nie powodują rozwoju działań niepożądanych. Wynika to z faktu, że znaczna część działań niepożądanych glikokortykosteroidów jest konsekwencją zaburzeń metabolicznych i wymaga więcej czasu, aby się rozwinąć. Terapia substytucyjna jest również uważana za bezpieczną, ponieważ w leczeniu stosuje się bardzo niskie dawki glikokortykosteroidów, które nie hamują funkcji nadnerczy i rozwoju innych działań niepożądanych związanych z nadmiarem glikokortykosteroidów egzogennych.

Nagłe przerwanie krótkotrwałej (7-10 dni) terapii glikokortykosteroidami nie wiąże się z rozwojem ostrej niewydolności nadnerczy, chociaż nadal występuje pewne zahamowanie syntezy kortyzonu. Dłuższa terapia glikokortykosteroidami (ponad 10-14 dni) wymaga stopniowego odstawiania leku.

Ze względu na czas i częstotliwość występowania, działania niepożądane glikokortykosteroidów można podzielić na:

• charakterystyczne dla początkowych etapów leczenia i zasadniczo nieuniknione:
  • bezsenność;
  • labilność emocjonalna;
  • zwiększony apetyt i/lub przyrost masy ciała;
• późne i rozwijające się stopniowo (prawdopodobnie w wyniku kumulacji):
  • osteoporoza;
  • zaćma;
  • zahamowanie wzrostu;
  • stłuszczenie wątroby;
• rzadkie i nieprzewidywalne:
  • psychoza;
  • łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe;
  • jaskra;
  • lipomatoza nadtwardówkowa;
  • zapalenie trzustki.
  • Ze względu na warunki rozwoju można wyróżnić:
• typowe dla pacjentów z czynnikami ryzyka lub toksycznymi skutkami innych leków:
  • nadciśnienie tętnicze;
  • hiperglikemia (aż do rozwoju cukrzycy);
  • owrzodzenie żołądka i dwunastnicy;
  • trądzik;
• spodziewane przy dużych dawkach i rozwijające się przez długi okres czasu:
  • wygląd cushingoidalny;
  • zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza;
  • podatność na choroby zakaźne;
  • martwica kości;
  • miopatia;
  • słabe gojenie się ran.

Przyjmowane codziennie przez długi czas syntetyczne analogi glikokortykoidów o długim T1/2 powodują działania niepożądane częściej niż leki o krótkim lub średnim T1/2. Nagłe przerwanie leczenia po długotrwałej terapii może prowadzić do ostrej niewydolności nadnerczy z powodu zahamowania zdolności kory nadnerczy do syntezy kortykosteroidów. Całkowite przywrócenie funkcji nadnerczy może wymagać od 2 miesięcy do 1,5 roku.

W literaturze istnieją pojedyncze doniesienia o możliwości wystąpienia reakcji alergicznych na podawanie glikokortykosteroidów. Reakcje te mogą być spowodowane przez składniki postaci dawkowania leków steroidowych lub możliwe interakcje z innymi lekami farmakologicznymi.

Wzajemne oddziaływanie

Glikokortykoidy mogą wchodzić w interakcje z wieloma lekami. W zdecydowanej większości przypadków interakcje te są klinicznie istotne tylko podczas długotrwałej terapii glikokortykoidami.

Ostrzeżenia

U chorych z niedoczynnością tarczycy, marskością wątroby, hipoalbuminemią, a także u pacjentów w podeszłym wieku i w wieku podeszłym działanie glikokortykoidów może być nasilone.

Glikokortykoidy dobrze przenikają przez łożysko. Preparaty naturalne i niefluorowane są na ogół bezpieczne dla płodu i nie prowadzą do wewnątrzmacicznego rozwoju zespołu Cushinga i zahamowania osi HPA.

Fluorowane glikokortykosteroidy mogą powodować działania niepożądane, w tym deformacje, gdy są przyjmowane przez długi okres czasu. Kobieta rodząca, która przyjmowała glikokortykosteroidy przez ostatnie 1,5-2 lata, powinna dodatkowo otrzymywać hydrokortyzon hemisukcynian 100 mg co 6 godzin, aby zapobiec ostrej niewydolności nadnerczy.

Podczas karmienia piersią niskie dawki glikokortykosteroidów, odpowiadające 5 mg prednizolonu, nie są niebezpieczne dla dziecka, ponieważ glikokortykosteroidy słabo przenikają do mleka matki. Większe dawki leków i ich długotrwałe stosowanie mogą powodować zahamowanie wzrostu i supresję osi HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]