Amyloidoza i uszkodzenie nerek - objawy

W praktyce klinicznej największe znaczenie mają typy AA i AL amyloidozy układowej, które w procesie patologicznym obejmują wiele narządów, ale często manifestują się objawami uszkodzenia pojedynczego narządu. Typy AA i AL amyloidozy obserwuje się u mężczyzn 1,8 razy częściej niż u kobiet. Amyloidoza wtórna charakteryzuje się wcześniejszym początkiem niż amyloidoza pierwotna (średni wiek pacjentów wynosi odpowiednio około 40 i 65 lat). Objawy amyloidozy nerkowej AL są bardziej zróżnicowane: oprócz licznych objawów klinicznych typowych dla typu AA występują objawy charakterystyczne tylko dla typu AL (plamica okołooczodołowa, makroglosja i inne mięśniowe pseudohipertrofie). Z drugiej strony, indywidualne objawy kliniczne amyloidozy pierwotnej są możliwe również przy ATTR (polineuropatia, zespół cieśni nadgarstka) i Abeta ₂ M-amyloidoza (zespół cieśni nadgarstka).

Uszkodzenie nerek jest głównym objawem klinicznym amyloidozy AA i AL. W przypadku typu AA nerki są zaangażowane w proces patologiczny u prawie wszystkich pacjentów, w przypadku typu AL częstość występowania nefropatii jest również wysoka i sięga 80%. Uszkodzenie nerek obserwuje się również w przypadku typu ATTR amyloidozy, jednak wielu pacjentów z rodzinną neuropatią amyloidową z morfologicznymi objawami uszkodzenia nerek amyloidowego nie ma objawów amyloidozy nerkowej.

Makroskopowo nerki w amyloidozie są powiększone, białawe, mają gładką powierzchnię, a granica między korą a rdzeniem nie jest wyraźna. W około 10% przypadków stwierdza się skurczone nerki o nierównej powierzchni z powodu ogniskowego zaniku kory, prawdopodobnie związanego ze zmianami niedokrwiennymi w wyniku stwardnienia tętnic i/lub odkładania się amyloidu w naczyniach.

W typach AA i AL amyloidozy nerkowej amyloid gromadzi się głównie w kłębuszkach nerkowych, ale u 10% pacjentów z pierwotną amyloidozą i u znacznej części pacjentów z neuropatią dziedziczną złogi obserwuje się tylko poza kłębuszkami. We wczesnym stadium nefropatii amyloidowej ogniskowe złogi amyloidu znajdują się w mezangium w okolicy bieguna kłębuszka, ale w miarę postępu choroby rozprzestrzeniają się wzdłuż pęczka naczyń włosowatych na obwód. W tym przypadku nie dochodzi do proliferacji komórek mezangialnych, a błona podstawna kłębuszka pozostaje nienaruszona. Postępujące gromadzenie się amyloidu prowadzi do nierównomiernej infiltracji ściany naczyń włosowatych, najpierw wzdłuż powierzchni śródbłonka błony podstawnej kłębuszka, a w późniejszych stadiach - w przestrzeni podnabłonkowej, stopniowo pokrywając cały pęczek naczyń włosowatych. W miarę gromadzenia się amyloidu w kłębuszkach nerkowych obserwuje się zmiany w błonie podstawnej, która wydaje się rzadka lub całkowicie nieobecna w obszarach dużych złogów amyloidu. W zaawansowanych przypadkach normalna struktura kłębuszków nerkowych zostaje zaburzona z powodu zaniku granicy między masami amyloidu a błoną podstawną kłębuszków nerkowych. W końcowym etapie możliwe jest całkowite zastąpienie kłębuszków amyloidem.

Stwierdzono, że gdy podocyty wchodzą w kontakt z podnabłonkowymi złogami amyloidu, szypułkowe wypustki podocytów rozprzestrzeniają się, a w niektórych obszarach odrywają się od błony podstawnej wraz z jej odsłonięciem. Zmiany te korelują z nasileniem białkomoczu. Podocytom przypisuje się również kluczową rolę w procesach naprawy kłębuszków nerkowych w amyloidozie nerkowej. Podczas fazy naprawczej, która trwa kilka lat, podocyty stopniowo odzyskują siły i zaczynają syntetyzować substancję błony podstawnej, która tworzy nową warstwę błonową, czemu towarzyszy zmniejszenie białkomoczu i poprawa funkcji nerek.

Amyloid odkłada się także w innych strukturach nerek: w błonie podstawnej kanalików (głównie dystalnych i pętli Henlego), w śródmiąższu i ścianach naczyń krwionośnych.

Objawy amyloidozy nerek zwykle manifestują się jako izolowana białkomocz i charakteryzują się stale postępującym przebiegiem u większości pacjentów (80%) z typem AA z sekwencyjną zmianą stadiów: białkomocz, nerczycowy, przewlekła niewydolność nerek. W przypadku typu amyloidozy AL zaawansowanie przebiegu nefropatii amyloidowej jest mniej wyraźnie widoczne.

Do osobliwości amyloidozy nerek zalicza się rzadkość występowania krwiomoczu i leukocyturii („skąpe” osady moczu), a także nadciśnienie tętnicze, które nawet przy przewlekłej niewydolności nerek obserwuje się tylko u 20% pacjentów z amyloidozą typu AA, a jeszcze rzadziej z amyloidozą typu AL. Zespół nerczycowy i duże rozmiary nerek utrzymują się nawet w trakcie rozwoju i postępu przewlekłej niewydolności nerek.

Ilość białkomoczu nie koreluje z ciężkością złogów amyloidu w nerkach (w przypadku głównie uszkodzeń naczyniowych białkomocz może być minimalny) i zależy od stopnia zniszczenia podocytów. Maksymalna utrata białka jest wykrywana przez obszary błony podstawnej, które są impregnowane amyloidem i nie mają powłoki nabłonkowej.

Funkcja nerek w amyloidozie koreluje z ciężkością uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego prowadzącego do włóknienia śródmiąższowego. Dane te sugerują wspólną cechę niektórych mechanizmów progresji nefropatii amyloidowej i przewlekłej niewydolności nerek poprzez rozwój włóknienia cewkowo-śródmiąższowego. Nadciśnienie tętnicze, które nasila uszkodzenie kłębuszków nerkowych z powodu niedokrwienia, może również przyczyniać się do progresji niewydolności nerek u pacjentów z amyloidozą.

U większości pacjentów amyloidozę nerkową rozpoznaje się dopiero na etapie zespołu nerczycowego, u 33% - nawet później, na etapie przewlekłej niewydolności nerek. W rzadkich przypadkach nefropatia amyloidowa może objawiać się ostrym zespołem nerczycowym i makrohematurią, co dodatkowo komplikuje diagnozę. Opisano również zespół Fanconiego i zakrzepicę żył nerkowych.

Uszkodzenie serca obserwuje się u zdecydowanej większości pacjentów z amyloidozą typu AL i u niektórych pacjentów z amyloidozą typu ATTR; uszkodzenie serca nie jest typowe dla amyloidozy typu AA. W wyniku zastąpienia mięśnia sercowego masami amyloidowymi rozwija się restrykcyjna miokardiopatia.

Klinicznie stwierdza się kardiomegalię, stłumione tony serca, wcześnie rozwija się niewydolność serca (u 22% pacjentów już na początku choroby), która postępuje szybko i u prawie 50% pacjentów, wraz z arytmiami, jest przyczyną zgonu. Cechą niewydolności serca w pierwotnej amyloidozie AL jest jej oporność na leczenie.

Zaburzenia rytmu i przewodzenia w amyloidozie typu AL są zróżnicowane: migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, zespół przedwczesnego pobudzenia komór, różne blokady i zespół chorego węzła zatokowego. Z powodu odkładania się amyloidu w tętnicach wieńcowych może rozwinąć się zawał mięśnia sercowego, który jest wykrywany podczas sekcji zwłok u 6% pacjentów. Złogi amyloidu w strukturach zastawek symulują obraz wady zastawki.

Głównym objawem amyloidozy serca w EKG jest spadek napięcia zębów zespołu QRS. Opisano typ EKG przypominający zawał.

Za najbardziej odpowiednią metodę diagnozowania kardiomiopatii amyloidowej uważa się echokardiografię, która może zdiagnozować symetryczne pogrubienie ścian komór, rozszerzenie przedsionków, pogrubienie zastawek z cofaniem się krwi, wysięk w jamie osierdziowej, objawy dysfunkcji rozkurczowej mięśnia sercowego. W diagnostyce amyloidozy serca można również wykonać scyntygrafię mięśnia sercowego z izotopem technetu znakowanym pirofosforanem, ale nie ma ona żadnych zalet w porównaniu z echokardiografią.

Poważnym objawem prognostycznym w amyloidozie typu AL jest ortostatyczne niedociśnienie tętnicze, które obserwuje się u 11% pacjentów już w momencie rozpoznania. Zazwyczaj objaw ten jest związany z uszkodzeniem autonomicznego układu nerwowego, a w ciężkich przypadkach towarzyszy mu omdlenie. Niedociśnienie tętnicze występuje również u pacjentów z amyloidozą typu AA, ale w tym przypadku częściej wiąże się z niewydolnością nadnerczy z powodu odkładania się amyloidu w nadnerczach.

Zajęcie układu oddechowego występuje u około 50% pacjentów z pierwotną amyloidozą i u 10-14% z wtórną amyloidozą. W większości przypadków jest bezobjawowa lub ma niewiele objawów klinicznych. W amyloidozie AL jednym z wczesnych objawów choroby może być chrypka lub zmiana barwy głosu spowodowana odkładaniem się amyloidu w strunach głosowych, co poprzedza jego pojawienie się w dystalnych drogach oddechowych. W płucach amyloid odkłada się głównie w przegrodach pęcherzykowych (co prowadzi do duszności i kaszlu) i ścianach naczyń krwionośnych. Opisano również atelektazję i nacieki płucne. Obraz radiograficzny jest niespecyficzny; śmierć z powodu postępującej niewydolności oddechowej jest rzadka.

Uszkodzenie układu pokarmowego obserwuje się w 70% przypadków amyloidozy. U 25% pacjentów z pierwotną amyloidozą AL obserwuje się uszkodzenie przełyku przez amyloid, objawiające się głównie dysfagią, która może być jednym z wczesnych objawów choroby.

Uszkodzenie żołądka i jelit obejmuje owrzodzenie i perforację ich ścian z możliwym krwawieniem, a także niedrożność przedodźwiernikową żołądka lub mechaniczną niedrożność jelit z powodu odkładania się mas amyloidowych. U pacjentów z dominującym uszkodzeniem jelita grubego mogą pojawić się objawy kliniczne przypominające wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Częstą manifestacją żołądkowo-jelitową amyloidozy AL, obserwowaną u prawie 25% pacjentów, jest ciężka biegunka ruchowa z wtórnym zaburzeniem wchłaniania. Przyczyną ciężkiej biegunki w tym przypadku, wraz z naciekaniem ściany jelita, w tym kosmków, amyloidem u pacjentów z amyloidozą typu AL, jest dysfunkcja autonomiczna (wegetatywna), prawdziwy zespół złego wchłaniania rozwija się u około 4-5% pacjentów. W przypadku amyloidozy typu AA możliwa jest również ciężka biegunka; czasami może być ona jedynym objawem klinicznym amyloidozy.

Uszkodzenie wątroby w amyloidozie typu AA i AL obserwuje się w prawie 100% przypadków, zwykle obserwuje się powiększenie wątroby i 3-4-krotny wzrost γ-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy alkalicznej. Znacznie rzadziej (u 15-25% pacjentów) obserwuje się ciężkie uszkodzenie wątroby z wyraźną hepatomegalią i rozległymi objawami ciężkiej cholestazy; jest to bardziej typowe dla amyloidozy AL. Jednocześnie, pomimo wyraźnej hepatomegalii, funkcja wątroby zwykle pozostaje nienaruszona. Rzadkim objawem amyloidozy wątroby jest wewnątrzwątrobowe nadciśnienie wrotne, które łączy się z wyraźną żółtaczką, cholestazą, niewydolnością wątroby i wskazuje na zaawansowane uszkodzenie z ryzykiem krwawienia z przełyku, śpiączki wątrobowej. Ciężkie samoistne krwawienie wewnątrzwątrobowe opisano w niektórych wariantach rodzinnej amyloidozy ALys.

Powiększenie śledziony z powodu zmian amyloidowych występuje u większości pacjentów i zwykle towarzyszy mu powiększenie wątroby. Splenomegalii może towarzyszyć czynnościowy hiposplenizm, który prowadzi do trombocytozy. Rzadkim objawem amyloidozy śledziony jest jej samoistne pęknięcie.

Uszkodzenie układu nerwowego, reprezentowane przez objawy neuropatii obwodowej i dysfunkcji autonomicznej, obserwuje się u 17% pacjentów z amyloidozą typu AL i u pacjentów z rodzinną neuropatią amyloidową różnych typów (ATTR, AApoAl itp.). Obraz kliniczny neuropatii we wszystkich typach amyloidozy jest prawie taki sam, ponieważ jest ona spowodowana podobnymi procesami, przede wszystkim zwyrodnieniem osłonki mielinowej nerwów, a także uciskiem pni nerwowych przez złogi amyloidu i niedokrwieniem w wyniku złogów amyloidu w ścianach naczyń krwionośnych.

W większości przypadków symetryczna neuropatia dystalna rozwija się ze stałym postępem. Na początku uszkodzenia układu nerwowego obserwuje się głównie zaburzenia czuciowe, przede wszystkim wrażliwość na ból i temperaturę, później drgania i wrażliwość pozycyjną, a następnie dołączają zaburzenia motoryczne. Wczesnymi objawami neuropatii są parestezje lub bolesne dysestezje (drętwienie). Częściej w proces patologiczny zaangażowane są kończyny dolne niż górne.

Dysfunkcje układu autonomicznego często objawiają się niedociśnieniem ortostatycznym (patrz powyżej), czasami omdleniami, biegunką, dysfunkcją pęcherza moczowego i impotencją.

U 20% chorych z amyloidozą typu AL, u większości chorych z amyloidozą dializacyjną, u niektórych chorych z ATTR, stwierdza się zespół cieśni nadgarstka, spowodowany uciskiem nerwu pośrodkowego przez amyloid odkładający się w więzadłach nadgarstka. Klinicznie zespół ten objawia się silnym bólem i parestezjami w palcach I-III ręki ze stopniowym zanikiem mięśni kłębu kciuka. Do cech zespołu cieśni nadgarstka w amyloidozie dializacyjnej zalicza się jego dominujący rozwój na ręce, gdzie tworzy się przetoka, a także nasilony ból podczas zabiegu hemodializy, prawdopodobnie w wyniku rozwoju zjawiska podkradania wywołanego przez przetokę, co prowadzi do niedokrwienia nerwu pośrodkowego.

Zmiany skórne obserwuje się u prawie 40% pacjentów z pierwotną amyloidozą, a rzadziej u pacjentów z typem AA. Charakterystyczne jest zróżnicowanie objawów, z których najczęstszymi są krwotoki okołooczodołowe (patognomoniczne dla amyloidozy AL), które występują przy najmniejszym napięciu. Opisano również grudki, blaszki, guzki i wysypki pęcherzykowe. Często obserwuje się stwardnienie skóry, podobne do twardziny. Rzadką odmianą zmian skórnych w amyloidozie AL są zaburzenia pigmentacji (od wyraźnego wzmocnienia do całkowitego albinizmu), łysienie i zaburzenia troficzne.

Uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego jest typowe dla pacjentów z amyloidozą dializacyjną i rzadko (w 5-10% przypadków) występuje u pacjentów z typem AL (z wyłączeniem zmian kostnych w szpiczaku). W tym przypadku charakter odkładania się amyloidu w tkance jest podobny: amyloid odkłada się w kościach, chrząstce stawowej, błonie maziowej, więzadłach i mięśniach.

W przypadku amyloidozy dializacyjnej najczęstszą triadą objawów jest: zapalenie okołostawowe łopatkowo-ramienne, zespół cieśni nadgarstka i uszkodzenie pochewek ścięgien zginaczy ręki, prowadzące do rozwoju przykurczów zgięciowych palców. Ponadto charakterystyczny jest rozwój torbielowatych zmian kostnych spowodowanych odkładaniem się amyloidu. Typowe są torbiele amyloidowe w kościach nadgarstka i głowach kości cewkowych. Z czasem złogi te zwiększają swoje rozmiary, powodując złamania patologiczne.

Częstym objawem amyloidozy dializacyjnej jest także destrukcyjna spondyloartropatia, będąca wynikiem zmian amyloidowych krążków międzykręgowych, głównie w odcinku szyjnym kręgosłupa.

Złogi amyloidu w mięśniach są częściej obserwowane w pierwotnej amyloidozie. Objawiają się jako pseudohipertrofia lub zanik mięśni, które utrudniają ruch i ból mięśni.

Makroglossia jest objawem patognomonicznym amyloidozy typu AL, obserwowanym u około 20% pacjentów, często połączonym z pseudohipertrofią innych grup mięśni poprzecznie prążkowanych i spowodowanym przez wyraźne naciekanie mięśni amyloidem. W ciężkich przypadkach makroglossia komplikuje nie tylko jedzenie i mówienie, ale prowadzi również do niedrożności dróg oddechowych. Nie rozwija się w amyloidozie AA.

Wśród innych zaburzeń narządowych w amyloidozie znane są uszkodzenia tarczycy z rozwojem klinicznej niedoczynności tarczycy (amyloidoza typu AL), nadnerczy z pojawieniem się objawów ich niewydolności (częściej w amyloidozie typu AA), gruczołów zewnątrzwydzielniczych, prowadzące do rozwoju zespołu suchego, limfadenopatii. Rzadko (opisane w amyloidozie typu AL i ATTR) występuje uszkodzenie oczu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]