Autosomalny recesywny zespół hiper IgM: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zespół hiper-IgM dziedziczony autosomalnie recesywnie związany z niedoborem aktywującej deaminazy cytydyny (HIGM2)

Po odkryciu molekularnych podstaw zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X pojawiły się opisy pacjentów płci męskiej i żeńskiej z prawidłową ekspresją CD40L, zwiększoną podatnością na zakażenia bakteryjne, ale nie oportunistyczne, a w niektórych rodzinach z autosomalnym recesywnym wzorem dziedziczenia. W 2000 r. Revy i in. opublikowali wyniki badania takiej grupy pacjentów z zespołem hiper-IgM, które ujawniły mutację w genie kodującym indukowaną aktywacją deaminazę cytydyny (AICDA).

Gen AICDA (Activation-Inducible Cytidine Deaminase) zlokalizowany na chromosomie 12p13 składa się z 5 eksonów i koduje białko składające się z 198 aminokwasów. Mutacje, najczęściej homozygotyczne, rzadko heterozygotyczne, występują głównie w eksonie 3.

AID należy do rodziny deaminazy cytydyny. AID jest enzymem edytującym RNA działającym na jeden lub więcej substratów mRNA. Jednak ostatnio uzyskano przekonujące dowody na bezpośrednie działanie deaminazy cytydyny na DNA. Zgodnie z tym modelem zaproponowano, że AID przekształca deoksycytydynę (dC) w deoksyurydynę (dU) w jednym paśmie DNA. Obecnie wiadomo, że AID wymaga interakcji ze specyficznymi koenzymami, aby wywołać rekombinację przełączania klas. Wykazano również, że rekombinacja przełączania bloków na klasy zachodzi przed pęknięciem dwuniciowego DNA w regionie przełączania mu. Tak więc dokładny mechanizm działania AID nie jest dobrze poznany, chociaż oczywista jest ważna rola tego enzymu w rekombinacji przełączania klas immunoglobulin i hipermutacji somatycznej.

Objawy

Pacjenci z niedoborem AID występują we wczesnym dzieciństwie, a ich obraz kliniczny zdominowany jest przez nawracające infekcje bakteryjne układu oddechowego i pokarmowego. Jednak ze względu na łagodniejszy fenotyp kliniczny spowodowany brakiem infekcji oportunistycznych w tej grupie pacjentów, u wielu z nich rozpoznaje się niedobór odporności po 20. roku życia. Podobnie jak pacjenci z mutacją w CD40, pacjenci z niedoborem AID mają znacznie obniżone poziomy IgG i IgA oraz normalne lub podwyższone IgM. Nie występują swoiste przeciwciała IgG przeciwko antygenom białkowym zależnym od T, natomiast obecne są izohemoaglutyniny IgM.

^{Liczba limfocytów B CD19 +} i komórek pamięci B CD27 ⁺ jest prawidłowa, a odporność komórek T jest zwykle zachowana. Charakterystycznym objawem klinicznym u tych pacjentów jest hiperplazja limfoidalna, z olbrzymimi centrami germinalnymi składającymi się z proliferujących limfocytów B, które jednocześnie ekspresują IgM, IgD i CD38.

Diagnostyka

Rozpoznanie niedoboru AID należy podejrzewać u pacjentów z nieprawidłowym poziomem immunoglobulin w surowicy, co jest zgodne z zespołem hiper-IgM, w połączeniu z prawidłową ekspresją ligandu CD40 i niezdolnością limfocytów krwi obwodowej, po stymulacji in vitro przeciwciałami anty-CD40 i limfokinami, do wytwarzania klas immunoglobulin innych niż IgM. Molekularne potwierdzenie rozpoznania można uzyskać jedynie poprzez wykrycie mutacji w genie AID.

Leczenie

Regularne leczenie substytucyjne dożylnymi immunoglobulinami (400–600 mg/kg/miesiąc) zmniejsza częstość występowania objawów zakaźnych, ale nie wpływa na rozrost tkanki limfatycznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]