Zespół hiper-IgM związany z niedoborem CD40 (HIGM3): objawy, leczenie

Autosomalny recesywny wariant związany z niedoborem CD40 (HIGM3) jest rzadką postacią zespołu hiper-IgM (HIGM3) z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia, do tej pory opisaną tylko u 4 pacjentów z 3 niespokrewnionych rodzin. Cząsteczka CD40 jest członkiem superrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu, konstytutywnie ekspresjonowanej na powierzchni limfocytów B, fagocytów jednojądrowych, włókien dendrytycznych i aktywowanych komórek nabłonkowych.

Aktywowane komórki T wyrażają CD40L, który wiąże się z CD40 na komórkach B, sygnalizując komórkom B syntezę białek/enzymów wymaganych do przełączania klas immunoglobulin i somatycznej hipermutacji. Wiązanie CD40 wyzwala sygnał, który zwiększa ekspresję B7 przez komórki B. Interakcja B7 z cząsteczkami powierzchniowymi komórek T CD28 i CTLA-4 powoduje włączenie dodatkowego sygnału kostymulującego do aktywacji komórek T. Chociaż przekazywanie sygnału za pośrednictwem ligandu CD40 w komórkach T pozostaje kontrowersyjne, istnieją dowody eksperymentalne, że kostymulacja komórek T po interakcji CD40-ligand jest wymagana do bezpośredniej aktywacji komórek T poprzez zależną od tyrozyny fosforylację białek komórkowych, w tym PLC-γ.

Jednakże para receptorów wewnątrzkomórkowych dla ligandu CD40 w limfocytach CD4+ jest nieznana.

Objawy

Podobnie jak pacjenci z niedoborem ligandu CD40, pacjenci z mutacjami CD40 rozwijają chorobę we wczesnym dzieciństwie, z ciężkimi objawami klinicznymi, w tym zakażeniami oportunistycznymi, zahamowaniem wzrostu i rozwojem fizycznym, przypominającymi złożony niedobór odporności. Niewystarczająca aktywacja monocytów i komórek dendrytycznych przy braku CD40 może wyjaśniać rozwój zakażeń oportunistycznych u pacjentów z niedoborem zarówno CD40, jak i CD40L.

Dotychczas zidentyfikowani pacjenci z niedoborem CD40 mają całkowity brak ekspresji CD40 na powierzchni limfocytów B i monocytów. Stymulacja limfocytów B in vitro przeciwciałami anty-CD40 i IL-10 nie indukuje syntezy IgA i IgG, w przeciwieństwie do sprzężonej z chromosomem X formy zespołu hiper-IgM. Podobnie jak pacjenci z XHIGM, pacjenci z niedoborem CD40 mają zmniejszoną liczbę limfocytów B pamięci IgD CD27+.

Leczenie

Leczenie obejmuje terapię zastępczą dożylną immunoglobuliną co 3-4 tygodnie, profilaktykę przeciwko zakażeniu Pneumocystis carinii i utrzymanie prawidłowego stanu odżywienia. Przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego prawdopodobnie będzie mniej skuteczny, ponieważ przywróci ekspresję CD40 tylko w liniach komórkowych pochodzących z komórek macierzystych układu krwiotwórczego, co nie nastąpi w przypadku innych komórek, których normalna funkcja również zależy od ekspresji CD40 na nich.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]