Bariera krew-mózg

Bariera krew-mózg jest niezwykle ważna dla zapewnienia homeostazy mózgu, ale wiele pytań dotyczących jej powstawania nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnionych. Ale już teraz jest jasne, że BBB jest najbardziej zróżnicowaną, złożoną i gęstą barierą histochemiczną. Jej główną jednostką strukturalną i funkcjonalną są komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu.

Metabolizm mózgu, jak żadnego innego organu, zależy od substancji przedostających się z krwią. Liczne naczynia krwionośne zapewniające funkcjonowanie układu nerwowego wyróżniają się tym, że proces przenikania substancji przez ich ściany jest selektywny. Komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu są połączone ze sobą ciągłymi ścisłymi kontaktami, dzięki czemu substancje mogą przechodzić tylko przez same komórki, ale nie między nimi. Komórki glejowe, drugi składnik bariery krew-mózg, sąsiadują z zewnętrzną powierzchnią naczyń włosowatych. W splotach naczyniowych komór mózgu anatomiczną podstawą bariery są komórki nabłonkowe, również ściśle ze sobą połączone. Obecnie barierę krew-mózg uważa się nie za anatomiczną i morfologiczną, ale za funkcjonalną formację zdolną do selektywnego przechodzenia, a w niektórych przypadkach dostarczania różnych cząsteczek do komórek nerwowych za pomocą mechanizmów transportu aktywnego. Tak więc bariera pełni funkcje regulacyjne i ochronne

Istnieją struktury w mózgu, w których bariera krew-mózg jest osłabiona. Są to przede wszystkim podwzgórze, a także szereg struktur u dołu 3. i 4. komory - najbardziej tylne pole (area postrema), narządy podsklepkowe i podspoidłowe oraz trzon szyszynki. Integralność BBB jest zaburzona w niedokrwiennych i zapalnych zmianach mózgu.

Barierę krew-mózg uważa się za w pełni uformowaną, gdy właściwości tych komórek spełniają dwa warunki. Po pierwsze, szybkość endocytozy fazy ciekłej (pinocytozy) w nich musi być niezwykle niska. Po drugie, między komórkami muszą tworzyć się specyficzne połączenia ścisłe, które charakteryzują się bardzo wysokim oporem elektrycznym. Osiąga on wartości 1000-3000 Ohm/cm2 ^dla naczyń włosowatych opony miękkiej i od 2000 do 8000 0 m/cm2 dla naczyń włosowatych śródmiąższowych mózgu. Dla porównania: średnia wartość transśródbłonkowego oporu elektrycznego naczyń włosowatych mięśni szkieletowych wynosi zaledwie 20 Ohm/cm2.

Przepuszczalność bariery krew-mózg dla większości substancji jest w dużej mierze determinowana ich właściwościami, a także zdolnością neuronów do samodzielnej syntezy tych substancji. Substancje, które mogą pokonać tę barierę, to przede wszystkim tlen i dwutlenek węgla, a także różne jony metali, glukoza, niezbędne aminokwasy i kwasy tłuszczowe niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Glukoza i witaminy są transportowane za pomocą nośników. Jednocześnie D- i L-glukoza mają różną szybkość przenikania przez barierę - pierwsza jest ponad 100 razy wyższa. Glukoza odgrywa ważną rolę zarówno w metabolizmie energetycznym mózgu, jak i w syntezie szeregu aminokwasów i białek.

Najważniejszym czynnikiem decydującym o funkcjonowaniu bariery krew-mózg jest poziom metabolizmu komórek nerwowych.

Zaopatrzenie neuronów w niezbędne substancje odbywa się nie tylko za pomocą zbliżających się do nich naczyń włosowatych, ale także dzięki procesom błon miękkich i pajęczynówkowych, przez które krąży płyn mózgowo-rdzeniowy. Płyn mózgowo-rdzeniowy znajduje się w jamie czaszki, w komorach mózgu i w przestrzeniach między błonami mózgu. U człowieka jego objętość wynosi około 100-150 ml. Dzięki płynowi mózgowo-rdzeniowemu utrzymywana jest równowaga osmotyczna komórek nerwowych i usuwane są toksyczne dla tkanki nerwowej produkty przemiany materii.

Drogi wymiany mediatorów i rola bariery krew-mózg w metabolizmie (wg: Shepherd, 1987) 

Przejście substancji przez barierę krew-mózg zależy nie tylko od przepuszczalności ściany naczynia krwionośnego (masy cząsteczkowej, ładunku i lipofilowości substancji), ale także od obecności lub braku aktywnego układu transportu.

Stereospecyficzny, niezależny od insuliny transporter glukozy (GLUT-1), który zapewnia przenoszenie tej substancji przez barierę krew-mózg, jest obficie obecny w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych mózgu. Aktywność tego transportera może zapewnić dostarczanie glukozy w ilości 2-3 razy większej niż wymagana przez mózg w normalnych warunkach.

Charakterystyka układów transportu bariery krew-mózg (według: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Połączenia transportowe	Preferencyjny substrat	Km, mm	Vmax nmol/min*g
Heksozy	Glukoza	9	1600
Kwasy monokarboksylowe	Mleczan	1.9	120
Aminokwasy neutralne	Fenyloalanina	0,12	30
Niezbędne aminokwasy	Lizyna	0,10	6
Aminy	Cholina	0,22	6
Puryny	Adenina	0,027	1
Nukleozydy	Adenozyna	0,018	0,7

U dzieci z zaburzoną funkcją tego transportera obserwuje się znaczne obniżenie poziomu glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zaburzenia w rozwoju i funkcjonowaniu mózgu.

Kwasy monokarboksylowe (L-mleczan, octan, pirogronian) i ciała ketonowe są transportowane przez oddzielne układy stereospecyficzne. Chociaż ich intensywność transportu jest niższa niż glukozy, są ważnym substratem metabolicznym u noworodków i podczas głodowania.

Transport choliny do ośrodkowego układu nerwowego odbywa się również za pośrednictwem transportera i może być regulowany przez szybkość syntezy acetylocholiny w układzie nerwowym.

Witaminy nie są syntetyzowane przez mózg i są dostarczane z krwi za pomocą specjalnych układów transportowych. Pomimo tego, że układy te mają stosunkowo niską aktywność transportową, w normalnych warunkach mogą zapewnić transport niezbędnej dla mózgu ilości witamin, ale ich niedobór w pożywieniu może prowadzić do zaburzeń neurologicznych. Niektóre białka osocza mogą również przenikać przez barierę krew-mózg. Jednym ze sposobów ich przenikania jest transcytoza zależna od receptora. W ten sposób przez barierę przenikają insulina, transferyna, wazopresyna i insulinopodobny czynnik wzrostu. Komórki śródbłonka naczyń włosowatych mózgu mają specyficzne receptory dla tych białek i są zdolne do endocytozy kompleksu białko-receptor. Ważne jest, aby w wyniku kolejnych zdarzeń kompleks rozpadł się, nienaruszone białko mogło zostać uwolnione po przeciwnej stronie komórki, a receptor mógł zostać ponownie zintegrowany z błoną. W przypadku białek polikationowych i lektyn transcytoza jest również sposobem przenikania przez BBB, ale nie jest związana z pracą specyficznych receptorów.

Wiele neuroprzekaźników obecnych we krwi nie jest w stanie przeniknąć przez BBB. Dopamina nie ma więc takiej zdolności, podczas gdy L-DOPA przenika przez BBB za pomocą układu transportu neutralnych aminokwasów. Ponadto komórki naczyń włosowatych zawierają enzymy, które metabolizują neuroprzekaźniki (cholinoesteraza, GABA-transaminaza, aminopeptydazy itp.), leki i substancje toksyczne, co zapewnia ochronę mózgu nie tylko przed neuroprzekaźnikami krążącymi we krwi, ale także przed toksynami.

W pracę BBB zaangażowane są również białka nośnikowe, które transportują substancje z komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu do krwi, zapobiegając ich przenikaniu do mózgu, na przykład b-glikoproteina.

Podczas ontogenezy szybkość transportu różnych substancji przez BBB ulega znacznym zmianom. Zatem szybkość transportu b-hydroksybutyratu, tryptofanu, adeniny, choliny i glukozy u noworodków jest znacznie wyższa niż u dorosłych. Odzwierciedla to stosunkowo większe zapotrzebowanie rozwijającego się mózgu na energię i substraty makrocząsteczkowe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]