Cholestaza - patogeneza

Patogeneza cholestazy w przypadku mechanicznej niedrożności przez kamień lub zwężenie przewodu jest oczywista. Leki, hormony, sepsa powodują uszkodzenie cytoszkieletu i błony hepatocytu.

Jak wiadomo, proces powstawania żółci obejmuje następujące procesy transportu zależne od energii:

• wychwytywanie składników żółci (kwasów żółciowych, jonów organicznych i nieorganicznych) przez hepatocyty;
• ich transfer przez błonę sinusoidalną do hepatocytów;
• wydalanie przez błonę kanalikową do naczyń włosowatych żółciowych.

Transport składników żółci odbywa się dzięki prawidłowemu funkcjonowaniu specjalnych białek nośnikowych błon zatokowych i kanalikowych.

Rozwój cholestazy wewnątrzwątrobowej jest spowodowany zaburzeniami mechanizmów transportu:

• zaburzenie syntezy białek transportujących lub ich funkcji pod wpływem czynników etiologicznych;
• upośledzona przepuszczalność błon komórkowych hepatocytów i dróg żółciowych;
• naruszenie integralności kanalików.

W cholestazie zewnątrzwątrobowej główną rolę odgrywa zaburzenie odpływu żółci i wzrost ciśnienia w drogach żółciowych.

W wyniku tych procesów dochodzi do cholestazy i nadmiaru składników żółci przedostaje się do krwi.

Zmiany w płynności błony i aktywności Na ⁺, K ⁺ -ATPazy mogą być połączone z rozwojem cholestazy. Etynyloestradiol zmniejsza płynność sinusoidalnych błon plazmatycznych. W eksperymencie na szczurach, efektowi etynyloestradiolu można zapobiec poprzez wprowadzenie S-adenozylometioniny, donora grupy metylowej, który wpływa na płynność błony. Endotoksyna Escherichia coli hamuje aktywność Na⁺, K ⁺ -ATPazy, najwyraźniej działając podobnie do etynyloestradiolu.

Integralność błony kanalikowej może zostać naruszona przez uszkodzenie mikrofilamentów (odpowiedzialnych za napięcie i skurcz kanalików) lub ścisłych połączeń. Cholestaza pod wpływem falloidyny jest spowodowana depolimeryzacją mikrofilamentów aktynowych. Chloropromazyna również wpływa na polimeryzację aktyny. Cytochalazyna B i androgeny mają szkodliwy wpływ na mikrofilamenty, zmniejszając kurczliwość kanalików. Pęknięcie ścisłych połączeń (pod wpływem estrogenów i falloidyny) prowadzi do zaniku bariery dzielącej między hepatocytami i bezpośredniego przedostania się dużych cząsteczek z krwiobiegu do kanalików, cofania się rozpuszczonych substancji żółciowych do krwi. Należy zauważyć, że ten sam środek może wpływać na kilka mechanizmów powstawania żółci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Możliwe mechanizmy komórkowe cholestazy

Skład lipidów/płynność błony komórkowej	Oni się zmieniają
Na +, K + -ATPaza/inne białka transportowe	Zahamowany
Cytoszkielet	To się wali
Integralność kanalików (błony, połączenia ścisłe)	To jest naruszone

Transport pęcherzykowy zależy od mikrotubul, których integralność może zostać zakłócona przez kolchicynę i chloropromazynę. Niewystarczające wydalanie kwasów żółciowych do kanalików lub wyciek z kanalików zakłóca zależny od kwasów żółciowych przepływ żółci. Jest to również ułatwione przez zaburzenie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Cyklosporyna A hamuje zależne od ATP białko transportowe kwasów żółciowych w błonie kanalikowej.

Zmiany w przepływie żółci są obserwowane w uszkodzeniach przewodów spowodowanych stanem zapalnym, zniszczeniem nabłonka, ale zmiany te są raczej wtórne niż pierwotne. Rola zaburzeń w regulatorze przewodnictwa transbłonowego komórek nabłonkowych przewodów w mukowiscydozie wymaga dalszych badań. W pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych mutacje genów nie są obserwowane częściej niż w grupie kontrolnej.

Niektóre kwasy żółciowe gromadzące się w cholestazie mogą uszkodzić komórki i zwiększyć cholestazę. Podawanie mniej toksycznych kwasów żółciowych (kwasu tauroursodeoksycholowego) ma działanie ochronne. Kiedy hepatocyty szczurów są narażone na działanie hydrofobowych kwasów żółciowych (kwasu taurochenodeoksycholowego), obserwuje się powstawanie wolnych rodników tlenowych w mitochondriach. Uszkodzenie hepatocytów jest zmniejszane przez przemieszczenie białek transportu kanalikowego kwasów żółciowych do błony basolateralnej, w wyniku czego zmienia się biegunowość hepatocytu i kierunek transportu kwasów żółciowych, a gromadzenie się kwasów żółciowych w cytoplazmie jest zapobiegane.

Patomorfologia cholestazy

Niektóre zmiany są spowodowane bezpośrednio przez cholestazę i zależą od jej czasu trwania. Zmiany morfologiczne charakteryzujące niektóre choroby towarzyszące cholestazie podano w odpowiednich rozdziałach.

Makroskopowo wątroba w cholestazie jest powiększona, zielona, z zaokrąglonym brzegiem. W późniejszych stadiach na powierzchni widoczne są węzły.

Mikroskopia świetlna ujawnia wyraźny zastój bilirubiny w hepatocytach, komórkach Kupffera i kanalikach strefy 3. Można wykryć „pierzastą” dystrofię hepatocytów (najwyraźniej spowodowaną akumulacją kwasów żółciowych), komórki piankowate otoczone skupiskami komórek jednojądrowych. Martwica hepatocytów, regeneracja i hiperplazja guzkowa są minimalnie wyrażone.

W traktach wrotnych strefy 1 wykrywa się proliferację kanalików z powodu mitogennego działania kwasów żółciowych. Hepatocyty przekształcają się w komórki przewodów żółciowych i tworzą błonę podstawną. Reabsorpcja składników żółci przez komórki przewodów może być połączona z tworzeniem mikrolitów./P>

W przypadku niedrożności dróg żółciowych zmiany w hepatocytach rozwijają się bardzo szybko. Objawy cholestazy są wykrywane po 36 godzinach. Początkowo obserwuje się proliferację dróg żółciowych, później rozwija się włóknienie dróg wrotnych. Po około 2 tygodniach stopień zmian w wątrobie nie zależy już od czasu trwania cholestazy. Jeziora żółciowe odpowiadają pęknięciom dróg żółciowych międzyzrazikowych.

W przypadku wstępującego bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych w przewodach żółciowych i zatokach stwierdza się skupiska leukocytów polimorfonuklearnych.

Włóknienie rozwija się w strefie 1. Gdy cholestaza ustępuje, włóknienie przechodzi odwrotny rozwój. Gdy włóknienie w strefie 1 rozszerza się, a obszary włóknienia w sąsiednich strefach łączą się, strefa 3 znajduje się w pierścieniu tkanki łącznej. Relacja między żyłami wątrobowymi i wrotnymi nie ulega zmianie we wczesnych stadiach choroby, ale zostaje zaburzona w marskości żółciowej. Trwające włóknienie okołoprzewodowe może prowadzić do nieodwracalnego zaniku przewodów żółciowych.

Obrzęk i stan zapalny strefy 1 są związane z refluksem żółciowo-limfatycznym i powstawaniem leukotrienów. Mogą tu również powstawać ciała Mallory'ego. Białko wiążące miedź jest wykrywane w hepatocytach okołowrotnych po barwieniu orceiną.

Antygeny HLA klasy I są normalnie wyrażane na hepatocytach. Raporty dotyczące ekspresji antygenów HLA klasy II na hepatocytach są sprzeczne. Antygeny te nie występują na powierzchni hepatocytów u zdrowych dzieci, ale są wykrywane u niektórych pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i autoimmunologiczną chorobą wątroby.

Przy przedłużającej się cholestazie rozwija się marskość żółciowa. Pola tkanki włóknistej w strefach wrotnych łączą się, co prowadzi do zmniejszenia wielkości zrazików. Włóknienie mostkowe łączy drogi wrotne i obszary centralne, rozwija się regeneracja guzkowa hepatocytów. Przy niedrożności dróg żółciowych rzadko rozwija się prawdziwa marskość wątroby. Przy całkowitym ucisku przewodu żółciowego wspólnego przez guz nowotworowy głowy trzustki pacjenci umierają zanim rozwinie się regeneracja guzkowa. Marskość żółciowa związana z częściową niedrożnością dróg żółciowych rozwija się ze zwężeniami dróg żółciowych i pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych.

W marskości żółciowej wątroba jest większa i intensywniej zielona niż w innych typach marskości. Guzki na powierzchni wątroby są wyraźnie zdefiniowane (nie są zjedzone przez mole). W miarę ustępowania cholestazy, włóknienie wrotne i nagromadzenia żółci powoli zanikają.

Zmiany mikroskopowe w przewodach żółciowych są niespecyficzne i obejmują rozszerzenie, obrzęk, pogrubienie i krętość oraz utratę mikrokosmków. Obserwuje się wakuolizację aparatu Golgiego, przerost siateczki śródplazmatycznej i proliferację lizosomów zawierających miedź w połączeniu z białkiem. Pęcherzyki wokół kanalików zawierających żółć nadają hepatocytom „pierzasty” wygląd w mikroskopii świetlnej .

Wszystkie powyższe zmiany są niespecyficzne i nie zależą od etiologii cholestazy.

Zmiany w innych narządach w cholestazie

Śledziona jest powiększona i stwardniała z powodu hiperplazji układu siateczkowo-śródbłonkowego i wzrostu liczby komórek jednojądrowych. Nadciśnienie wrotne rozwija się w późnym stadium marskości wątroby.

Zawartość jelit jest duża i ma tłusty wygląd. W przypadku całkowitej niedrożności dróg żółciowych obserwuje się zmianę zabarwienia kału.

Nerki są obrzęknięte i zabarwione żółcią. W kanalikach dystalnych i przewodach zbiorczych znajdują się wałeczki zawierające bilirubinę. Wałki mogą być obficie naciekane komórkami, nabłonek kanalikowy jest zniszczony. Wyraża się obrzęk i naciek zapalny tkanki łącznej. Nie obserwuje się tworzenia blizn.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]