Cholestaza: patogeneza

Patogeneza cholestazy z mechaniczną niedrożnością lub zwężeniem kanałów jest oczywista. Leki, hormony, sepsa powodują uszkodzenie cytoszkieletu i błony hepatocytów.

Jak wiadomo, proces formowania się żółci obejmuje następujące niestabilne procesy transportowe:

• zajęcia przez hepatocyty składników żółciowych (kwasy żółciowe, jony organiczne i nieorganiczne);
• przenieść je przez błonę sinusoidalną do hepatocytów;
• Wydalanie przez rurową błonę do kapilary żółciowej.

Transport składników żółci zależy od prawidłowego funkcjonowania specjalnych nośników białka membran sinusoidalnych i rurkowych.

W sercu rozwoju cholestazy wewnątrzwątrobowej są naruszenia mechanizmów transportu:

• naruszenie syntezy białek transportowych lub ich funkcji pod wpływem czynników etiologicznych;
• naruszenie przenikalności błon hepatocytów i przewodu żółciowego;
• naruszenie integralności rurowej.

W przypadku cholestazy pozawątrobowej główna rola polega na naruszeniu odpływu żółci i zwiększonego ciśnienia w drogach żółciowych.

W wyniku tych procesów zachodzi cholestaza, a składniki żółci mogą nadmiernie przepływać do krwi.

Zmianom płynności błony i aktywności Na ⁺, K ⁺ -ATPazy może towarzyszyć rozwój cholestazy. Etynyloestradiol zmniejsza płynność sinusoidalnych membran plazmatycznych. W doświadczeniu na szczurach można zapobiec wpływowi etynyloestradiolu, podając S-adenozylometioninę, donor grupy metylowej, która wpływa na płynność błon. Endotoksyna Esherichia coli hamuje aktywność Na ⁺, K ⁺ -ATPazy, najwyraźniej zachowując się jak etynyloestradiol.

Integralność membrany rurowej może być zagrożona przez uszkodzenie mikrowłókien (odpowiedzialnych za cięcie tonu i kanalików) lub szczelne połączenia. Cholestaza po ekspozycji na falloidynę wynika z depolimeryzacji mikrowłókien aktyny. Chlorpromazyna wpływa również na polimeryzację aktyny. Cytochalasin B i androgeny mają szkodliwy wpływ na mikrofibryle, zmniejszając kurczliwość kanalików. Pęknięcie obwódek (pod wpływem estrogenów i falloidyna) prowadzi do zniknięcia dyskrecjonalnych barierę pomiędzy hepatocytów i bezpośrednie wnikanie dużych cząsteczek z krwioobiegu do kanalików, zwracanie żółciowych rozpuszczonych substancji we krwi. Należy zauważyć, że ten sam czynnik może wpływać na kilka mechanizmów powstawania żółci.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Możliwe komórkowe mechanizmy cholestazy

Skład lipidowy / płynność membran	Zmień
Na +, K + -ATPazy / inne białka transportowe	Inhibited
Cytoszkielet	Zniszczone
Integralność kanalików (membrany, szczelne połączenia)	Naruszone

Transport pęcherzyków zależy od mikrotubul, których integralność może zostać zakłócona przez działanie kolchicyny i chloropromazyny. Przy niedostatecznym wydalaniu kwasów żółciowych w kanalikach lub wyciekaniu z kanalików, prąd żółciowy, zależny od kwasów żółciowych, ulega zakłóceniu . Przyczynia się to również do naruszenia krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Cyklosporyna A hamuje zależne od ATP białko transportowe dla kwasów żółciowych błony rurkowej.

Zmiany w przepływie żółci obserwuje się w porażce przewodów wywołanych stanem zapalnym, zniszczeniem nabłonka, ale zmiany te są raczej wtórne niż pierwotne. Rola zaburzeń regulowania przezbłonowego przewodowych komórek nabłonkowych w mukowiscydozie wymaga dalszych badań. W pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych mutacje genów obserwuje się nie częściej niż w grupie kontrolnej.

Niektóre kwasy żółciowe, które akumulują się w cholestazie, mogą uszkadzać komórki i zwiększać cholestazę. Przyjmowanie mniej toksycznych kwasów żółciowych (taurusodosoksycholik) ma działanie ochronne. Po wystawieniu na działanie hepatocytów szczurom hydrofobowe kwasy żółciowe (kwas taurohenodeoksycholowy) obserwuje się powstawanie rodników beztlenowych w mitochondriach. Uszkodzenie hepatocytów maleje podczas ruchu rurowe białka transportu kwasów żółciowych na membraną bocznopodstawnej, zmieniając hepatocytów biegunowości i kierunku transportu kwasów żółciowych, kwasy żółciowe zapobiec gromadzeniu się w cytoplazmie.

Cholestaza patomorfologiczna

Niektóre zmiany są spowodowane bezpośrednio przez cholestazę i zależą od czasu jej trwania. Zmiany morfologiczne charakteryzujące niektóre choroby, którym towarzyszy cholestaza, podano w odpowiednich rozdziałach.

Makroskopowo wątroba z zastojem żółciowym jest powiększona, zielona, z zaokrągloną krawędzią. W późniejszych etapach węzły są widoczne na powierzchni.

W mikroskopie świetlnym nie bilirubinostaz wyrażone w hepatocytów, komórek Kupffera i kanalików strefie 3 może być wykrywany „pierzasty” hepatocytów Duchenne'a (spowodowane. Najwyraźniej akumulacji kwasów żółciowych), komórek pianki otoczone skupiska komórek jednojądrzastych. Martwicę hepatocytów regeneracji guzkowy rozrost wyraża się minimalnie.

W pasmach portalu strefy 1, proliferacja przewodów jest wykrywana ze względu na mitogenny wpływ kwasów żółciowych. Hepatocyty są przekształcane w komórki dróg żółciowych i tworzą błonę podstawną. Reabsorpcji składników żółci przez komórki przewodowe może towarzyszyć tworzenie mikrolitów.

Przy niedrożności dróg żółciowych zmiany w hepatocytach rozwijają się bardzo szybko. Objawy cholestazy są wykrywane po 36 godzinach, początkowo obserwuje się proliferację dróg żółciowych, później rozwija się włóknienie dróg w portalu. Około 2 tygodnie później stopień zmian w wątrobie nie zależy już od czasu cholestazy. Żółte jeziora odpowiadają pęknięciom międzycząsteczkowych dróg żółciowych.

Ze wznoszącym się bakteryjnym zapaleniem dróg żółciowych wykrywane są skupiska leukocytów wielojądrzastych w przewodach żółciowych, a także w sinusoidach.

Zwłóknienie rozwija się w strefie 1. W przypadku wystąpienia cholestazy, zwłóknienie ulega odwrotnemu rozwojowi. Wraz z ekspansją zwłóknienia strefy 1 i stopienia się obszarów zwłóknienia sąsiednich stref, strefa 3 znajduje się w pierścieniu tkanki łącznej. Związek między wątrobą i żyłami wrotnymi we wczesnych stadiach choroby nie zmienił się z zaburzoną marskością żółciową. Ciągłe zwłóknienie okołonaczyniowe może prowadzić do nieodwracalnego zniknięcia dróg żółciowych.

Obrzęk i stan zapalny strefy 1 związany jest z refluksem żółciowym i tworzeniem się leukotrienów. Tu mogą się również pojawić łydki Mallory'ego. W okołokręgowych hepatocytach barwienie orseiną ujawnia białko wiążące miedź.

Antygeny HLA klasy I są zwykle wyrażane na hepatocytach. Doniesienia o ekspresji hepatocytów antygenów HLA klasy II są sprzeczne. Te antygeny są nieobecne na powierzchni hepatocytów u zdrowych dzieci, ale są wykrywane u niektórych pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych i autoimmunologicznym uszkodzeniem wątroby.

Wraz z długotrwałą cholestazą powstaje marskość żółciowa. Pola tkanki włóknistej w strefach portalu łączą się, prowadząc do zmniejszenia wielkości płatków. Bridging fibrosis łączy odcinki portalu i obszary centralne, rozwija się guzkowa regeneracja hepatocytów. Przy niedrożności dróg żółciowych rzadko dochodzi do prawdziwej marskości wątroby. Po całkowitym ucisku przewodu żółciowego wspólnego z nowotworowym guzem głowy trzustki pacjenci umierają, zanim rozwinie się regeneracja węzłów. Marskość żółciowa związana z częściową niedrożnością dróg żółciowych powstaje w wyniku zwężeń dróg żółciowych i pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.

W przypadku żółciowej marskości wątroby wątroba jest większa i bardziej nasycona niż inne rodzaje marskości. Guzki na powierzchni wątroby są wyraźnie zaznaczone (nie mają postaci "zjedzonej ćmy"). Wraz z ustąpieniem cholestazy, zwłóknienie stref portalu i nagromadzenie żółci powoli zanikają.

W mikroskopie elektronowym zmiany w przewodach żółciowych są niespecyficzne i obejmują poszerzenie, obrzęk, zgrubienie i krętość, utratę mikrokosmków. Obserwuje się próżnię aparatu Golgiego, przerost retikulum endoplazmatycznego, proliferację lizosomów zawierających miedź w połączeniu z białkiem. Pęcherzyki wokół kanalików zawierających żółć nadają hepatocytom wygląd "pierzasty" z mikroskopem świetlnym.

Wszystkie te zmiany są niespecyficzne i nie zależą od etiologii cholestazy.

Zmiany w innych narządach z zastojem żółci

Śledziona jest powiększana i zagęszczana z powodu hiperplazji układu siateczkowo-śródbłonkowego i wzrostu liczby komórek jednojądrzastych. W późnym stadium marskości rozwija się nadciśnienie wrotne.

Zawartość jelita jest obszerna i ma odważny wygląd. Przy całkowitym niedrożności dróg żółciowych obserwuje się przebarwienie kału.

Nerki są obrzękłe, zabarwione żółcią. W dystalnych kanalikach i rurkach zbierających znajdują się cylindry zawierające bilirubinę. Cylindry mogą być obficie infiltrowane przez komórki, kanalik nabłonkowy jest niszczony. Wyrażony obrzęk i naciek zapalny tkanki łącznej. Nie obserwuje się powstawania blizn.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],