Choroba Wilsona-Conovalova - leczenie

Lekiem z wyboru w leczeniu choroby Wilsona-Konovalova jest penicylamina. Wiąże miedź i zwiększa jej dobowe wydalanie z moczem do 1000-3000 mcg. Leczenie rozpoczyna się doustnym podaniem chlorowodorku penicylaminy w dawce 1,5 g/dobę w 4 dawkach przed posiłkami. Poprawa następuje powoli; wymagane jest co najmniej 6 miesięcy ciągłego podawania leku w tej dawce. Jeśli nie nastąpi poprawa, dawkę można zwiększyć do 2 g/dobę. U 25% pacjentów z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego stan może początkowo się pogorszyć, a dopiero potem pojawiają się oznaki poprawy. Pierścień Kaysera-Fleischera zmniejsza się lub zanika. Mowa staje się wyraźniejsza, drżenie i sztywność maleją. Stan psychiczny normalizuje się. Pismo ręczne powraca, co jest dobrym objawem prognostycznym. Poprawiają się parametry biochemiczne czynności wątroby. Biopsja ujawnia zmniejszenie aktywności marskości wątroby. Nie obserwuje się poprawy w przypadku nieodwracalnych uszkodzeń tkanek, które rozwinęły się przed rozpoczęciem leczenia lub jeśli pacjent nie stosuje się do zalecanego schematu leczenia. Nieskuteczność leczenia można uznać nie wcześniej niż po 2 latach regularnego podawania optymalnych dawek leku. Jest to minimalny okres wymagany do odpowiedniej terapii początkowej.

Skuteczność takiej terapii ocenia się na podstawie poprawy obrazu klinicznego, spadku poziomu wolnej miedzi w surowicy poniżej 1,58 μmol/l (10 μg%) (całkowita ilość miedzi w surowicy minus ilość miedzi związanej z ceruloplazminą) oraz spadku zawartości miedzi w tkankach organizmu, co ocenia się na podstawie spadku jej dziennego wydalania z moczem do 500 μg lub mniej. Dane na temat tego, czy zawartość miedzi w wątrobie spada do wartości prawidłowych, są sprzeczne, ale nawet jeśli tak się dzieje, to dopiero po wielu latach leczenia. Dokładne określenie zawartości miedzi jest trudne, ponieważ jest ona nierównomiernie rozłożona w wątrobie. Jeśli wyniki początkowej terapii są pozytywne, dawkę penicylaminy zmniejsza się do 0,75-1 g/dzień. Aby ocenić trwałość uzyskanej poprawy u pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie, konieczne jest regularne oznaczanie poziomu wolnej miedzi w surowicy i dziennego wydalania miedzi z moczem. Zaprzestanie stosowania penicylaminy może spowodować zaostrzenie choroby o piorunującym przebiegu.

Leczenie choroby Wilsona

• Dawka początkowa penicylaminy 1,5 g/dobę
• Monitorowanie przebiegu klinicznego, poziom miedzi wolnej w surowicy, poziom miedzi w moczu
• Terapia podtrzymująca: zmniejszyć dawkę do 0,75-1 g/dobę

Skutki uboczne leczenia penicylaminą choroby Wilsona występują u około 20% pacjentów. Mogą pojawić się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia jako reakcja alergiczna z gorączką i wysypką, leukopenią, trombocytopenią i limfadenopatią. Skutki te ustępują po odstawieniu penicylaminy. Po ustąpieniu reakcji alergicznej penicylaminę można ponownie wprowadzić w stopniowo zwiększanych dawkach w połączeniu z prednizolonem. Prednizolon stopniowo odstawia się po około 2 tygodniach. Ponadto penicylamina może również powodować białkomocz i zespół toczniopodobny. Może rozwinąć się perforująca elastoza serpiginiczna i wiotkość skóry (przedwczesne starzenie się skóry). To ostatnie powikłanie zależy od dawki przyjmowanego leku, dlatego nie zaleca się długotrwałego leczenia dawkami przekraczającymi 1 g/dobę. W przypadku wystąpienia ciężkich lub uporczywych skutków ubocznych penicylaminy, zastępuje się ją innym chelatorem miedzi, trientyną.

Liczbę leukocytów i płytek krwi w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia penicylaminą oznacza się 2 razy w tygodniu, następnie 1 raz w miesiącu przez 6 miesięcy; później badanie można wykonywać rzadziej. Jednocześnie bada się białkomocz według tego samego schematu. Objawy kliniczne niedoboru pirydoksyny w trakcie leczenia penicylaminą, chociaż teoretycznie możliwe, są niezwykle rzadkie. Przy przepisywaniu dużych dawek penicylaminy, pirydoksynę można dołączyć do leczenia.

Jeżeli leczenie penicylaminą nie jest możliwe, stosuje się trientynę (chlorowodorek tetraetylenotetraaminy), która jest mniej skuteczna niż penicylamina w usuwaniu miedzi z moczem, lecz daje efekt kliniczny.

Wchłanianie miedzi w przewodzie pokarmowym jest hamowane przez cynk podawany jako octan 50 mg 3 razy dziennie między posiłkami. Pomimo zgromadzonego doświadczenia, jego skuteczność kliniczna i wartość w leczeniu długoterminowym nie zostały wystarczająco zbadane. Możliwe są działania niepożądane, w tym zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ale te efekty nie są tak wyraźne jak w przypadku penicylaminy. Lek ten należy stosować tylko wtedy, gdy długotrwałe stosowanie penicylaminy jest nieskuteczne lub jeśli w wywiadzie występują działania niepożądane podczas leczenia penicylaminą i trientyną.

Fizjoterapię można stosować w celu przywrócenia chodu, umiejętności pisania i ogólnej sprawności motorycznej.

Mimo że dieta uboga w miedź nie jest konieczna, należy unikać produktów bogatych w miedź (czekolady, orzeszków ziemnych, grzybów, wątróbki, skorupiaków).

Zasady leczenia choroby Wilsona-Konovalova

Po postawieniu diagnozy pacjentowi należy przepisać lek obniżający poziom miedzi. Ponadto pacjent powinien unikać pokarmów o wysokiej zawartości miedzi, takich jak czerwone mięso, wątróbka, czekolada, orzechy, grzyby i skorupiaki. Ważne jest, aby sprawdzić zawartość miedzi w głównym źródle wody pacjenta. Pacjentów należy regularnie monitorować w pierwszych miesiącach leczenia w celu wykrycia skutków ubocznych leku lub pogorszenia objawów. D-penicylamina jest najczęściej stosowana w celu usunięcia miedzi z organizmu. Leczenie często rozpoczyna się od dawki 250 mg cztery razy dziennie. Jednak w 10-30% przypadków pacjenci, u których rozwijają się objawy neurologiczne, doświadczają pogorszenia w pierwszych kilku miesiącach leczenia. Pogorszenie to może być spowodowane początkowym wzrostem poziomu miedzi w surowicy z powodu mobilizacji zapasów miedzi w wątrobie i tkankach obwodowych, co może prowadzić do dodatkowego uszkodzenia mózgu. Dlatego najlepiej rozpocząć leczenie niższą dawką D-penicylaminy - 250 mg 1-2 razy dziennie pod kontrolą zawartości wolnej miedzi w surowicy i dobowego wydalania miedzi z moczem. Lek należy przyjmować 30-60 minut przed posiłkiem. Dobowe wydalanie miedzi z moczem powinno utrzymywać się na poziomie 125 mcg. Następnie dawkę D-penicylaminy zwiększa się do 1 g/dobę, gdy tylko poziom wolnej miedzi w surowicy i dobowe wydalanie miedzi z moczem zacznie się zmniejszać. Podczas leczenia należy regularnie monitorować zawartość miedzi i ceruloplazminy w surowicy, a także dobowe wydalanie miedzi z moczem (w celu sprawdzenia regularności przyjmowania leku przez pacjenta). Coroczne badanie rogówki wykonuje się za pomocą lampy szczelinowej w celu oceny skuteczności leczenia.

Ponieważ D-penicylamina charakteryzuje się wysoką częstością działań niepożądanych, konieczne jest przeprowadzenie klinicznego badania krwi 2-3 razy w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, w tym liczby retikulocytów, liczby białych krwinek, liczby płytek krwi, a co najmniej raz w tygodniu - analizy moczu. D-penicylamina może powodować zespół tocznia, zapalenie skóry, zapalenie jamy ustnej, limfadenopatię, trombocytopenię, agranulocytozę i inne powikłania.

Aby usunąć nadmiar miedzi z organizmu, stosuje się również brytyjski anty-lewisyt, trietylenotetraminę (trien, trientine), a aby ograniczyć przyjmowanie miedzi do organizmu, stosuje się preparaty cynku. Dawkowanie trienu wynosi zazwyczaj 1-1,5 g/dobę. Monitorowanie podczas leczenia trienem odbywa się w taki sam sposób, jak podczas przyjmowania D-penicylaminy. Lek może powodować dysfunkcję nerek, supresję szpiku kostnego, powikłania dermatologiczne.

Octan cynku (150 mg/dzień) jest szczególnie często stosowany w przypadkach nietolerancji D-penicylaminy lub trienu. Octan cynku jest dobrze tolerowany, rzadko powoduje działania niepożądane i jest skuteczny jako terapia podtrzymująca, ale nie jest zalecany do leczenia początkowego. Octan cynku może jednak powodować podrażnienie żołądka, co czasami powoduje konieczność odstawienia tego leku. Mechanizm działania preparatów cynkowych jest związany z indukcją metalotioneiny w wątrobie, która z kolei tworzy chelaty z miedzią w jelicie cienkim, która pochodzi z pożywienia lub żółci, zwiększa wydalanie miedzi z kałem, a tym samym zmniejsza stopień jej wchłaniania.

Tetrathiomolibdenian jest również stosowany w terapii początkowej pacjentów z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi. W przeciwieństwie do D-penicylaminy nie niesie ryzyka nasilenia objawów. Tetrathiomolibdenian blokuje wchłanianie miedzi w jelicie (gdy jest przyjmowany z jedzeniem) i przenikając do krwi, tworzy nietoksyczny kompleks z miedzią, z którą jest wydalany z organizmu.

Pomimo optymalnego leczenia wielu pacjentów nadal cierpi na zaburzenia neurologiczne, takie jak dyzartria, dystonia, parkinsonizm, pląsawica lub ich kombinacja. Leczenie objawowe w tych przypadkach jest takie samo, jak w przypadku pierwotnych zaburzeń pozapiramidowych.

Przeszczep wątroby jest wskazany w piorunującej postaci choroby Wilsona (która zwykle prowadzi do śmierci pacjentów), w przypadku nieskuteczności 2-3 miesięcznego leczenia penicylaminą u młodych pacjentów z marskością wątroby z ciężką niewydolnością hepatocytarną lub w przypadku rozwoju ciężkiej niewydolności wątroby z hemolizą po samoistnym zaprzestaniu leczenia. Przeżywalność na koniec pierwszego roku po przeszczepie wątroby wynosi 79%. U niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów, zmniejsza się nasilenie zaburzeń neurologicznych. Przeszczep eliminuje defekt metaboliczny zlokalizowany w wątrobie. Przed przeszczepem wątroby niewydolność nerek można leczyć za pomocą postdylucji i ciągłej hemofiltracji tętniczo-żylnej, która usuwa duże ilości miedzi w kompleksach z penicylaminą.