Choroby mitochondrialne spowodowane zaburzeniami metabolizmu pirogronianu

Wśród genetycznie uwarunkowanych chorób metabolizmu kwasu pirogronowego wyróżnia się wady kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej i karboksylazy pirogronianowej. Większość tych schorzeń, z wyjątkiem niedoboru składnika E, alfa

Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej ma autosomalny recesywny lub recesywny wzór dziedziczenia sprzężony z chromosomem X. Częstość występowania choroby w populacji nie została ustalona.

W patogenezie chorób główną rolę odgrywa zaburzenie metabolizmu pirogronianu – końcowego produktu katabolizmu węglowodanów i głównego substratu wchodzącego do cyklu Krebsa. W wyniku niedoboru enzymu rozwijają się ciężkie zaburzenia, związane głównie z rozwojem kwasicy mleczanowej i pirogronianowej.

Obraz kliniczny. Istnieją 3 główne postacie kliniczne: wrodzona kwasica mleczanowa, podostra martwicza encefalomiopatia Leigha i ataksja przerywana.

Wrodzona kwasica mleczanowacharakteryzuje się wczesnymi objawami w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia dziecka. Rozwija się ciężki stan ogólny, drgawki, wymioty, letarg, zaburzenia oddechowe i zaburzenia rozwojowe.

Pierwsze objawy podostrej martwiczej encefalomiopatii Leighapojawiają się zazwyczaj w 1-3 roku życia. Główne objawy to: opóźniony rozwój psychoruchowy, hipotonia mięśniowa naprzemiennie z dystonią i hipertonią, drgawki toniczno-kloniczne i miokloniczne, choreoatetoza, drżenie kończyn, zaburzenia koordynacji, letarg, senność, zespół zaburzeń oddechowych, zanik nerwu wzrokowego, czasami opadanie powieki, oftalmoplegia. Przebieg jest postępujący. Charakterystyczne zaburzenia stwierdza się w obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego w postaci symetrycznych obustronnych zmian, w tym zwapnienia jąder podstawy (skorupy, jądra ogoniastego, istoty czarnej, gałki bladej), a także zaniku kory mózgowej i materii mózgowej. Badanie patomorfologiczne ujawnia symetryczne obszary martwicy, demielinizacji i zwyrodnienia gąbczastego w śródmózgowiu, moście, jądrach podstawy, wzgórzu i nerwie wzrokowym.

Ataksja przerywanacharakteryzuje się stosunkowo późnym pojawieniem się objawów i łagodnym przebiegiem.

Badania laboratoryjne. Główne zmiany biochemiczne to kwasica metaboliczna, kwasica hipermleczanowa i hiperpirogronianowa.

Diagnostyka różnicowa. Objawy fenotypowe chorób metabolizmu pirogronianowego wywołanych defektami kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej lub karboksylazy pirogronianowej są podobne. Aby potwierdzić rozpoznanie, wskazane jest badanie aktywności tych enzymów w leukocytach lub fibroblastach. Podczas przeprowadzania diagnostyki różnicowej należy wziąć pod uwagę, że wrodzona kwasica mleczanowa i podostra martwicza encefalomiopatia Leigha stanowią genetycznie heterogeniczne fenotypy kliniczne i mogą być związane z różnymi defektami dziedzicznymi, w szczególności schorzenia te mogą być konsekwencją autosomalnego recesywnego lub mitochondrialnego dziedzicznego niedoboru kompleksów 1, 4 i 5 łańcucha oddechowego. Wykrycie tych defektów u pacjentów radykalnie zmienia taktykę leczenia oraz rokowanie medyczne i genetyczne.

Leczenie. Kompleksowe leczenie dzieci cierpiących na choroby metabolizmu pirogronianów obejmuje:

• podawanie witamin i kofaktorów układów enzymatycznych biorących udział w metabolizmie kwasu pirogronowego (tiamina 50-100 mg/dobę, kwas tioktynowy 100-500 mg/dobę, biotyna 5-10 mg/dobę), dimefosfon 90 mg/kg/dobę.
• leczenie dietetyczne, które jest konieczne, aby zrekompensować rozwijający się niedobór acetylo-CoA. Zalecana jest dieta ketogeniczna, zapewniająca do 75% zapotrzebowania energetycznego poprzez spożycie tłuszczów, do 15% - białek i tylko do 10% - węglowodanów. Informacje na temat skuteczności kompleksowego leczenia pacjentów z defektami metabolizmu kwasu pirogronowego są sprzeczne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]