Choroby mitochondrialne spowodowane defektami fosforylacji oksydacyjnej

Choroby mitochondrialne spowodowane defektami transportu elektronów i fosforylacją oksydacyjną

Częstotliwość występowania tej grupy chorób w populacji wynosi 1:10 000 urodzeń żywych, a częstość występowania chorób wywołanych defektem DNA mitochondrialnego wynosi około 1:8000.

Przyczyny. Choroby mitochondrialne spowodowane defektami transportu elektronów i fosforylacji oksydacyjnej charakteryzują się heterogenicznością genetyczną, która wynika z dualności kontroli genetycznej (DNA jądrowego i mitochondrialnego) procesów transportu elektronów. Zdecydowana większość schorzeń spowodowanych mutacjami jądrowymi w rodowodzie jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, z wyjątkiem trichopolydystrofii Menkesa.

Choroby, które są spowodowane mutacjami mitochondrialnego DNA, dziedziczone są w linii matczynej (dziedziczenie cytoplazmatyczne). Jego delecje, z reguły, występują sporadycznie w rodowodzie. Zaburzenia interakcji międzygenomowej - kodowane jądrowo liczne mutacje mitochondrialne i deplecje (zmniejszenie liczby kopii DNA) - mogą mieć autosomalny dominujący lub autosomalny typ dziedziczenia.

W patogenezie tej grupy chorób główną rolę odgrywa uwarunkowany genetycznie niedobór kompleksów enzymatycznych łańcucha oddechowego, fosforylacja oksydacyjna, a także defekt strukturalnych białek mitochondrialnych i zaburzenia transportu transbłonowego specyficznych białek. W rezultacie zaburzone zostaje funkcjonowanie całego układu oddychania tkankowego, cierpią procesy utleniania-redukcji w komórkach, a niedotlenione produkty kumulują się w mitochondriach i cytoplazmie, rozwija się kwasica mleczanowa.

Objawy. Cechą charakterystyczną chorób związanych z defektem łańcucha oddechowego i fosforylacji oksydacyjnej jest ich postępujący przebieg i szeroki przedział wiekowy występowania objawów klinicznych - od okresu noworodkowego do wieku dorosłego. W okresie noworodkowym lub w pierwszych 3 miesiącach życia rozwija się wrodzona kwasica mleczanowa, zespół Pearsona, śmiertelna i łagodna miopatia niemowlęca, trichopolydystrofia Menkesa, w 1-2 roku życia - choroba Leigha i choroba Alpersa. Po 3 roku życia i później - zespół Kearnsa-Sayre'a, MELAS, MERRF, neuropatia nerwu wzrokowego Lebera, postępująca oftalmoplegia zewnętrzna, miopatia mitochondrialna, encefalopatia mięśniowo-jelitowa itp.

W zaawansowanym stadium choroby na pierwszy plan wysuwają się następujące objawy: zespół oddechowy i neurodepresji, opóźniony rozwój psychoruchowy, drgawki, ataksja, oftalmoplegia, zmniejszona tolerancja wysiłku fizycznego, zespół miopatyczny. Ponadto często dołączają się objawy uszkodzenia innych narządów i układów: sercowo-naczyniowego (kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia serca), endokrynologicznego (cukrzyca i moczówka prosta, dysfunkcja tarczycy, niedoczynność przytarczyc), narządów wzroku i słuchu (zanik nerwów wzrokowych, barwnikowe zapalenie siatkówki, zaćma, utrata słuchu), nerek (choroby cewkowe), wątroby (powiększenie). U pacjentów często występuje upośledzenie rozwoju fizycznego i seksualnego.

Badania laboratoryjne ujawniają objawy charakterystyczne dla chorób mitochondrialnych - kwasicę metaboliczną, zwiększone stężenie kwasu mlekowego i pirogronowego we krwi, ketonemię, często wykrywaną dopiero po obciążeniu węglowodanami, obniżone stężenie całkowitej karnityny, zwiększone wydalanie kwasów organicznych z moczem (mlekowego, dikarboksylowego, 3-metyloglutakonowego, trikarboksylowego cyklu Krebsa itp.). Czasami obserwuje się wzrost zawartości amoniaku we krwi i hipoglikemię. W leukocytach lub fibroblastach stwierdza się spadek aktywności kompleksów enzymatycznych łańcucha oddechowego.

W biopsjach tkanki mięśniowej mikroskopia świetlna ujawnia charakterystyczne zjawisko RRF i histochemiczne oznaki niewydolności mitochondrialnej (zmniejszona aktywność enzymów łańcucha oddechowego). Mikroskopia elektronowa często ujawnia nieprawidłowe mitochondria i zmiany w ich liczbie.

Kryterium absolutnym uszkodzenia mtDNA jest wykrycie mutacji mitochondrialnego DNA (mutacje punktowe, pojedyncze i wielokrotne delecje, duplikacje itp.), które można wykryć za pomocą nowoczesnych metod analizy genetyki molekularnej w biopsjach tkanki mięśniowej. Jednak brak mutacji mitochondrialnej nie wyklucza całkowicie diagnozy choroby mitochondrialnej, ponieważ może to być spowodowane obecnością rzadkich mutacji u pacjentów, mozaikowym uszkodzeniem komórek i tkanek oraz możliwością uszkodzenia jądrowego DNA.

Diagnostykę różnicową przeprowadza się w przypadku chorób nerwowo-mięśniowych, miastenii, chorób związanych z zaburzeniami β-oksydacji kwasów tłuszczowych, kwasic organicznych, kardiomiopatii, cukrzycy, stwardnienia rozsianego, następstw okołoporodowych uszkodzeń układu nerwowego itp.

Leczenie dzieci cierpiących na choroby mitochondrialne spowodowane defektami transportu elektronów i fosforylacji oksydacyjnej powinno być wieloskładnikowe z przepisywaniem odpowiedniej diety i różnych leków. Łączone stosowanie leków, które w różny sposób wpływają na różne etapy metabolizmu energetycznego, ma pozytywny efekt w porównaniu z monoterapią pojedynczymi lekami.

Specyfiką terapii dietetycznej jest obniżenie zawartości węglowodanów w diecie do 10 g/kg, gdyż wysokie spożycie łatwo przyswajalnych węglowodanów przy zaburzonej funkcji łańcucha oddechowego pogłębia istniejącą wadę metabolizmu energetycznego komórek.

W celu skorygowania procesów zaburzonego transportu elektronów przepisuje się koenzym Q-10 (90-200 mg/dobę przez co najmniej 6 miesięcy), kwas bursztynowy (5 mg/kg na dobę, w cyklach przerywanych trwających 3-4 dni i trwających łącznie 3 miesiące) i cytochrom C (4 ml domięśniowo lub dożylnie dziennie, 3-4 cykle po 10 iniekcji rocznie).

Korektory transportu elektronów łączone są z terapią kofaktorową, która poprawia reakcje enzymatyczne metabolizmu energetycznego komórek (nikotynamid 60-100 mg/dobę, witaminy B1, _B2, _B6 10-20 mg/dobę, biotyna 1-5 mg/dobę), kwas tioktynowy 50-100 mg/dobę, preparaty lewokarnityny 25-30 mg/kg na dobę). W celu zwalczania kwasicy stosuje się dimefosfon (30 mg/kg lub 1 ml 15% roztworu na 5 kg masy ciała 3 razy dziennie przez 1 miesiąc). Przepisywane są przeciwutleniacze: witamina E (100-200 mg/dobę), kwas askorbinowy (500 mg/dobę).

W ten sposób, do tej pory zgromadzono wiele doświadczeń w badaniu patologii mitochondrialnej i metod korygowania zidentyfikowanych dysfunkcji mitochondrialnych, ukształtował się nowy kierunek - medycyna mitochondrialna, a informacje przedstawione w tej sekcji odzwierciedlają tylko niewielką część wiedzy z rozległej dziedziny patologii człowieka. Pozostaje wiele nierozwiązanych pytań, które komplikują rozwój skutecznych metod diagnozowania i leczenia tych chorób, co jest szczególnie ważne w praktyce pediatrycznej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]