Exijad

Exjade jest lekiem chelatującym.

Wskazania Exijad

Wskazany jest do usuwania nadmiaru żelaza (w fazie przewlekłej) powstałego w wyniku wielokrotnych transfuzji krwi (syderoza transfuzyjna) – u dzieci powyżej 2 roku życia, a także u dorosłych.

[ 1 ]

Formularz zwolnienia

Dostępne w formie tabletek (objętość 125, 250 lub 500 mg). Jeden blister zawiera 7 tabletek. Jedno opakowanie zawiera 4 lub 12 blistrów.

Farmakodynamika

Deferasiroks jest doustnym potrójnym ligandem o działaniu kompleksującym. Ma silne powinowactwo do żelaza (III) i syntezuje się z nim w proporcjach 2:1. Lek zwiększa szybkość wydalania żelaza (głównie z kałem). Substancja ma słabe powinowactwo do miedzi i cynku, więc nie jest w stanie konsekwentnie obniżać poziomu tych metali w surowicy.

W badaniu metabolizmu żelaza u osób z β-talasemią i nadmiarem żelaza po przyjmowaniu leku w dawkach dobowych (10, 20 i 40 mg/kg) średnie efektywne wydalanie żelaza na dobę wynosiło odpowiednio 0,0119, 0,329 i 0,445 mg Fe/kg.

Przebadano wpływ Exjade na dzieci powyżej 2 roku życia i dorosłych (z przewlekłym przeciążeniem żelazem po transfuzjach). Stałe transfuzje są wymagane w następujących patologiach: niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, β-talasemia, a ponadto w innych nabytych i wrodzonych postaciach niedokrwistości (MDS, wrodzony zespół Diamonda-Blackfana (niedokrwistość typu hipoplastycznego), nabyta niedokrwistość aplastyczna i inne rzadkie rodzaje niedokrwistości).

Dzienne przyjmowanie leku w dawkach 20 i 30 mg/kg przez okres 1 roku u osób cierpiących na β-talasemię, któremu towarzyszą transfuzje krwi, powoduje obniżenie poziomu żelaza zgromadzonego w organizmie. Wskaźnik wewnątrzwątrobowy tej substancji zmniejszył się średnio o prawie 0,4 i 0,9 mg Fe/g suchego pierwiastka wątrobowego, a wskaźniki ferrytyny w surowicy krwi - o prawie 36 i 926 µg/l (zgodnie z powyższymi danymi). W przypadku przyjmowania leku w powyższych dawkach proporcje pobrania/wydalania pierwiastka Fe wynosiły 1,02 (poziom prawidłowy) i 1,67 (podwyższony poziom wydalania żelaza). Wskaźniki te obserwowano podczas przyjmowania leku przez pacjentów z nadmiarem żelaza w innych typach anemii.

Przyjmowanie leku przez 1 rok w dawce dziennej 10 mg/kg pozwoliło na utrzymanie wewnątrzwątrobowego poziomu żelaza na optymalnym poziomie, a wraz z tym poziomu substancji ferrytyny w surowicy krwi. Pomogło to osiągnąć wskaźnik równowagi między wartościami wydalania/pobierania Fe u osób, które rzadko otrzymywały transfuzje krwi lub przechodziły transfuzje wymienne.

Ponieważ stężenie ferrytyny w surowicy (mierzone co miesiąc) wykazało zmiany w zawartości żelaza w wątrobie, wskazuje to, że dynamika jego stężenia może stanowić kryterium oceny skuteczności terapeutycznej leku Exjade.

Farmakokinetyka

Absorpcja składnika aktywnego jest dość wysoka, średni czas osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wynosi około 1,5-4 godzin. Całkowita biodostępność (AUC) substancji czynnej po podaniu doustnym wynosi około 70% (w porównaniu do podania dożylnego).

Poziom AUC wzrósł około 2-krotnie, gdy przyjmowano go z pokarmem zawierającym wysoki procent tłuszczu, a także wzrósł o prawie 50%, gdy przyjmowano go ze standardowym pokarmem. Biodostępność AUC składnika aktywnego wzrosła (o około 13-25%), gdy przyjmowano go na pół godziny przed posiłkiem (umiarkowany, jak i wysoki procent tłuszczu w pożywieniu).

Całkowita ekspozycja (AUC) leku po podaniu w postaci zawiesiny z dodatkiem soku jabłkowego lub pomarańczowego jest w przybliżeniu równa ekspozycji leku podawanego w postaci zawiesiny wodnej (w tym przypadku odpowiednie względne wartości AUC będą równe 103 i 90%).

W stanie stacjonarnym szczytowe stężenie i AUC 0-24 godzin substancji wzrastają wraz z dawkowaniem niemal liniowo. Deferasiroks kumuluje się w organizmie ze współczynnikiem kumulacyjnym 1,3-2,3.

Substancja czynna jest dobrze syntetyzowana z białkiem osocza (99%, prawie wszystko – z albuminą). Ma małą pozorną objętość dystrybucji – około 14 litrów dla osoby dorosłej.

Głównym szlakiem metabolicznym substancji jest glukuronidacja z późniejszym wydalaniem z żółcią. Możliwa jest dekoniugacja glukuronianów wewnątrz jelita z późniejszym wchłanianiem zwrotnym (enteroheptyczny typ recyrkulacji). Glukuronidacja deferasiroksu jest przeprowadzana głównie przez element UGT1A1, a także w mniejszym stopniu przez element UGT1A3. Proces utleniania metabolizmu pośredniczony przez element CYP450 jest słabo wyrażony - około 8%. Brak informacji wykazujących hamowanie lub indukcję enzymów w przypadku przyjmowania leku w dawkach leczniczych. Spowolnienie metabolizmu składnika czynnego przez hydroksykarbamid nie wystąpiło podczas badań in vitro.

Deferasiroks i jego produkty rozpadu są wydalane głównie z kałem (około 84% całkowitej dawki). Wydalanie przez nerki jest słabe, odpowiadając za około 8% dawki. Średni okres półtrwania wynosi od 8 do 16 godzin.

Dawkowanie i administracja

Tabletki należy przyjmować na pusty żołądek, raz dziennie (około pół godziny przed posiłkiem). Zaleca się przyjmowanie leku mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Lek należy stosować po przetoczeniu 20+ U czerwonych krwinek (około 100+ ml/kg) lub w przypadku występowania wskazań klinicznych wskazujących na występowanie przewlekłego nadmiaru żelaza (np. gdy stężenie ferrytyny w surowicy przekracza 1000 μg/l).

Wymagane wielkości dawek (w jednostkach mg/kg) należy zmierzyć i zaokrąglić tak, aby były jak najbardziej zbliżone do dawki wynoszącej 1 całą tabletkę (125, 250 lub 500 mg).

Wymagana początkowa dawka dobowa wynosi 20 mg/kg.

U osób, którym przetacza się ponad 14 ml/kg czerwonych krwinek miesięcznie (około 4 U/miesiąc w przypadku osoby dorosłej), można rozważyć przyjmowanie początkowej dawki dobowej wynoszącej 30 mg/kg w celu obniżenia poziomu czerwonych krwinek.

U pacjentów otrzymujących mniej niż 7 ml/kg masy czerwonych krwinek miesięcznie (mniej niż 2 U/miesiąc w przypadku osoby dorosłej) rozważa się przepisanie dawki 10 mg/kg w celu utrzymania optymalnego poziomu substancji.

W przypadku stosowania deferoksaminy w leczeniu pacjentów z akceptowalnym efektem terapeutycznym, dawka początkowa powinna wynosić połowę dawki przyjmowanej poprzednio (np. pacjentowi, który przyjmował 40 mg/kg leku na dobę (przez 5 dni w tygodniu lub w przybliżeniu taką samą liczbę dni), można rozpocząć leczenie od dawki dobowej wynoszącej 20 mg/kg).

Wybór optymalnej dawki. Stężenie ferrytyny w surowicy należy monitorować co miesiąc, a dawkę leku dostosowywać co 3–6 miesięcy (jeśli to konieczne – jeśli obserwuje się zmiany stężenia ferrytyny).

Korektę wykonuje się krok po kroku – w dawkach 5–10 mg/kg. Kierunek korekty wybiera się w zależności od efektu terapeutycznego na pacjenta i celów leczenia (obniżenie lub utrzymanie istniejącego poziomu żelaza).

Jeśli lek nie daje rezultatów przy dawce 30 mg/kg (poziom ferrytyny w surowicy utrzymuje się na poziomie ≥2500 mcg/l), należy zwiększyć dawkę do 40 mg/kg. Nie wolno zwiększać dawki jeszcze bardziej, ponieważ istnieją jedynie ograniczone informacje na temat stosowania leku w większych dawkach.

Aby osiągnąć wymagany poziom ferrytyny w surowicy (zwykle mieści się on w granicach 500–1000 µg/l), należy stopniowo (o 5–10 mg/kg) zmniejszać dawkę leku – pozwoli to na utrzymanie poziomu substancji w surowicy krwi w powyższym zakresie.

Jeśli poziom ferrytyny jest znacznie niższy niż 500 mcg/l, należy skonsultować się z lekarzem w sprawie przerwania stosowania leku Exjade.

[ 3 ]

Stosuj Exijad podczas ciąży

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania eksperymentalne wykazały, że lek ma pewną toksyczność reprodukcyjną w dawkach przekraczających zalecaną normę. Brak informacji na temat ryzyka powikłań dla organizmu ludzkiego.

Leku nie zaleca się stosować u kobiet w ciąży, z wyjątkiem sytuacji, w których korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych u płodu.

Badania wykazały, że substancja czynna szybko i w dużych ilościach przenika do mleka matki. Nie zaobserwowano wpływu leku na dziecko. Nie ma informacji na temat wydalania składnika z mlekiem matki. Kobietom karmiącym piersią, które są leczone lekiem Exjade, zaleca się przerwanie karmienia piersią na ten okres.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują: nietolerancję na składnik aktywny i elementy pomocnicze leku. Również dzieci poniżej 2 roku życia, ponieważ nie ma informacji na temat stosowania leku w wyżej wymienionej kategorii pacjentów.

Skutki uboczne Exijad

Następujące skutki uboczne mogą być skutkiem stosowania leku Exjade:

• przewód pokarmowy: wymioty z nudnościami, zaparcia, biegunka, wzdęcia, bóle brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka i objawy dyspeptyczne;
• psychika: zaburzenia snu i lęk;
• układ nerwowy: zawroty głowy z bólami głowy;
• narządy wzroku: pojawienie się makulopatii i wczesny rozwój zaćmy;
• aparat przedsionkowy i narząd słuchu: przejściowa utrata słuchu;
• narządy oddechowe: ból krtani i gardła;
• wątroba: rozwój zapalenia wątroby lub kamicy żółciowej, a także podwyższony poziom transaminaz;
• układ moczowy: białkomocz lub zwiększone stężenie kreatyniny;
• skóra: swędzenie lub wysypka, zaburzenia pigmentacji;
• inne: obrzęk, gorączka, uczucie zmęczenia.

[ 2 ]

Przedawkować

W wyniku przedawkowania leku rozwinęła się subkliniczna postać zapalenia wątroby. Po odstawieniu leku objawy zapalenia wątroby ustąpiły bez dalszych powikłań. W wyniku jednorazowego zastosowania leku w dawce 80 mg/kg u pacjentów z przeciążeniem żelazem i β-talasemią wystąpiła łagodna biegunka wraz z nudnościami. Jednocześnie zdrowi ochotnicy tolerowali jednorazowe zastosowanie leku w dawce nie większej niż 40 mg/kg bez powikłań.

W przypadku ostrego przedawkowania mogą wystąpić następujące objawy: bóle głowy, wymioty z nudnościami, a ponadto biegunka.

Aby wyeliminować te objawy, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Następnie przepisuje się leczenie objawowe.

Interakcje z innymi lekami

Nie badano łącznego stosowania leku z lekami zobojętniającymi zawierającymi aluminium. Chociaż Exjade ma słabsze powinowactwo do aluminium w porównaniu do żelaza, zabrania się ich stosowania razem z lekami zobojętniającymi zawierającymi aluminium.

Nie zaobserwowano interakcji leku z digoksyną.

Interakcja leku z witaminą C nie została zbadana, jednak w przypadku ich skojarzonego stosowania należy unikać przyjmowania witaminy w dawce dobowej większej niż 200 mg.

Biodostępność substancji czynnej leku zwiększa się w różnym stopniu podczas przyjmowania leku w trakcie posiłku.

[ 4 ], [ 5 ]

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w suchym i ciemnym miejscu, poza zasięgiem małych dzieci. Maksymalna temperatura wynosi 30°C.

Okres przydatności do spożycia

Exjade nadaje się do stosowania przez 3 lata od daty premiery.