Farmorubicyna

Półsyntetyczny analog doksorubicyny, otrzymywany przez epimeryzację jej cząsteczki, cytostatyk o działaniu przeciwbakteryjnym, jest stosowany w leczeniu nowotworów złośliwych o różnej genezie i lokalizacji. Substancja czynna (chlorowodorek epicykliny) należy do grupy antracyklin. Podobnie jak wszystkie leki stosowane w celu zatrzymania wzrostu guza, ma właściwości cytotoksyczne i wymaga starannego monitorowania leczenia przez doświadczonego onkologa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Wskazania Farmorubicyna

Dożylnie w przypadku nowotworów złośliwych:

• zlokalizowany w okolicy twarzy i szyi;
• piersi, płuca, jajniki i gruczoł krokowy;
• limfatyczne i krwionośne - limfogranulomatoza, białaczka, chłoniak i szpiczak;
• tkanki miękkie i kości – czerniak i mięsaki;
• Narządy biorące udział w procesie trawienia: przełyk, żołądek, jelito cienkie, trzustka.

Nowotwór wewnątrztętniczy - złośliwy wątroby (rak wątrobowokomórkowy).

Wlewy są nieinwazyjnymi nowotworami złośliwymi (in situ) pęcherza moczowego.

[ 5 ]

Formularz zwolnienia

Lek jest produkowany w postaci czerwonego liofilizowanego proszku lub gęstej masy porowatej, pakowanych w przezroczyste szklane fiolki zawierające 0,01 lub 0,05 g substancji czynnej (chlorowodorku epirubicyny) z dodatkiem rozpuszczalnika - wody do wstrzykiwań w ampułkach o pojemności 5 mililitrów.

[ 6 ], [ 7 ]

Farmakodynamika

Lek zapobiega podziałowi i rozwojowi komórek nowotworowych. Działanie Farmorubiciny polega na tym, że jej składnik aktywny jest osadzony pomiędzy dwiema helisami cząsteczki DNA komórki nowotworowej, tworząc w tym miejscu defekt, zapobiegając w ten sposób jej replikacji. Ponadto chlorowodorek epirubicyny jest w stanie hamować aktywność enzymatyczną topoizomerazy II, która katalizuje kilka procesów replikacji DNA (transkrypcja genów, segregacja chromosomów). Powstanie silnego połączenia składnika aktywnego z DNA komórki nowotworowej zmienia jej strukturę, funkcje, zmniejsza aktywność macierzy i ostatecznie zakłóca produkcję kwasów nukleinowych, a proliferacja złośliwych komórek nowotworowych zatrzymuje się.

Tworzenie się wolnych rodników podczas aktywacji epirubicyny przez mikrosomy komórkowe przyczynia się również do śmierci komórek nowotworowych, w tych miejscach powstają rozdzielenia (pojedyncze i podwójne) helisy DNA. Jednak toksyczne działanie antracyklin na mięsień sercowy wiąże się z tą zdolnością. Niemniej jednak kardiotoksyczność epirubicyny jest mniej wyraźna niż jej poprzedniczki Doksorubicyny.

Farmakokinetyka

Substancja czynna leku, podawana dożylnie, przenika do narządów i tkanek z dobrą szybkością, nie pokonując bariery krew-mózg. Połączenie z albuminami surowicy wynosi 77% niezależnie od poziomu epirubicyny we krwi. Jej metabolizm (utlenianie) zachodzi w wątrobie, zmiana poziomu epirubicyny (produktu metabolicznego) w surowicy zachodzi proporcjonalnie do gęstości resztkowej niezmienionej substancji czynnej. Okres półtrwania krążenia substancji czynnej we krwi wynosi około 40 godzin. Jej dystrybucja w tkankach organizmu jest szeroka i równomierna, o czym świadczy wysoki współczynnik oczyszczania (0,9 l/min). Wydalana jest głównie przez drogi żółciowe, około 10% opuszcza organizm przez nerki.

[ 8 ], [ 9 ]

Dawkowanie i administracja

Lek ten może być przepisywany samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi procesy proliferacji komórek; jego dawkowanie zależy od wybranego schematu leczenia, po zastosowaniu specjalnych zaleceń.

Roztwór przygotowuje się w następujący sposób: do zawartości fiolki dodaje się rozpuszczalnik (sól fizjologiczną lub sterylną wodę do wstrzykiwań) w ilości 10 mg epirubicyny/5 ml rozpuszczalnika, następnie fiolkę potrząsa się aż do całkowitego rozpuszczenia się substancji suchej.

Wlewy dożylne. W monoterapii zaleca się dorosłym pacjentom dawkowanie leku na cykl w tempie 60-90 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała. Cykl wlewów przeprowadza się z częstotliwością raz na 21-28 dni. Dawkę obliczoną na cykl można podawać jako pojedynczy wlew lub podzielić na części i podawać przez wlew strumieniowy lub kroplówkę przez dwa lub trzy dni z rzędu.

W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami o podobnym działaniu, dawkę Farmorubicinu należy odpowiednio zmniejszyć.

Jeśli konieczne jest zastosowanie dużych dawek, zapotrzebowanie na lek na cykl oblicza się na poziomie 90–120 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała. Lek podaje się jednorazowo, zachowując odstęp między wlewami wynoszący trzy–cztery tygodnie.

Kolejne wlewy Farmorubiciny przeprowadza się wyłącznie w przypadku braku objawów wskazujących na toksyczne działanie poprzedniego cyklu leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem normalizacji morfologii krwi i ustąpienia zaburzeń dyspeptycznych.

U pacjentów z dysfunkcją nerek, u których stężenie kreatyniny w osoczu przekracza 5 mg/dl, dawkę leku zmniejsza się.

U pacjentów z dysfunkcją wątroby, u których gęstość bilirubiny w surowicy wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl i/lub wartość AST jest dwa do czterech razy wyższa od górnej granicy normy, dawka infuzyjna na cykl jest zmniejszana o połowę w porównaniu do dawki standardowej; przy wartości bilirubiny większej niż 3,0 mg/dl lub wartości AST większej niż cztery razy od górnej granicy normy dawka infuzyjna na cykl powinna wynosić 1/4 dawki standardowej.

U osób, u których w przeszłości stosowano leczenie cytostatykami w dużych dawkach, a także u których nowotwór naciekał szpik kostny, zaleca się zmniejszenie dawkowania lub wydłużenie odstępu czasowego między cyklami.

Dawkowanie leku w leczeniu początkowym u pacjentów w podeszłym wieku odbywa się według ogólnych zasad.

Prawdopodobieństwo powstania skrzepu i przypadkowego wniknięcia leku do pobliskich tkanek można zmniejszyć, wstrzykując go do rurki systemu infuzyjnego podczas infuzji kroplowej roztworów - dekstrozy (5%) lub fizjologicznej. Czas trwania zabiegu zależy od dawki Farmorubicin, objętości wlewanego roztworu i waha się od trzech minut do 1/3 godziny.

Wlewy dopęcherzowe. Schematy terapeutyczne w leczeniu nieinwazyjnych guzów pęcherza moczowego obejmują osiem cotygodniowych wlewów dopęcherzowych Farmorubiciny. W tym celu stosuje się fiolki 50 mg, których zawartość rozpuszcza się w 25-50 ml soli fizjologicznej. Objawy miejscowego zatrucia objawiają się chemicznym zapaleniem pęcherza moczowego, którego objawami są brak, opóźnienie lub odwrotnie, częste i obfite oddawanie moczu, moczenie nocne lub częste parcie na mocz w nocy, wszystkiemu temu może towarzyszyć ból, pieczenie i inny dyskomfort nad spojeniem łonowym, mikroskopowa lub makroskopowa hematuria. Obecność objawów zatrucia Farmorubiciną powinna uzasadniać zmniejszenie dawki do 30 mg.

Jeżeli złośliwość nowotworu jest nieokreślona (in situ) i pacjent dobrze toleruje lek, dawkowanie można zwiększyć do 80 mg.

Aby zapobiec nawrotom, pacjentom, u których wykonano przezcewkowe usunięcie powierzchownego guza pęcherza moczowego, podaje się zazwyczaj cztery dopęcherzowe wlewy epirubicyny w dawce 50 mg (jeden na tydzień), a następnie podobne zabiegi powtarza się co miesiąc przez resztę roku (łącznie 11 zabiegów).

Lek wstrzykuje się do pęcherza za pomocą cewnika. Przed zabiegiem należy starać się nie pić niczego przez pół dnia, aby uniknąć rozcieńczenia wstrzykiwanego roztworu moczem. Płyn pozostawia się w środku na 60 minut. W tym czasie pacjent okresowo obraca się z boku na bok, aby roztwór równomiernie przemył wszystkie obszary błony śluzowej. Po zabiegu pacjent powinien oddać mocz.

Wprowadzenie do głównej tętnicy wątrobowej. Celem tej metody jest zapewnienie intensywnego działania leku bezpośrednio w miejscu guza nowotworowego, przy jednoczesnym zmniejszeniu jego ogólnoustrojowego działania toksycznego. Ten rodzaj infuzji jest zalecany w diagnostyce pierwotnego nowotworu wątrobowokomórkowego. W przypadku tej procedury dawkowanie epirubicyny na cykl wynosi 60-90 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta, odstęp czasowy między infuzjami utrzymuje się od trzech tygodni do trzech miesięcy. Możliwe jest dawkowanie 40-60 mg na metr kwadratowy, zabiegi wykonuje się co cztery tygodnie, aby zapewnić i jednocześnie zmniejszyć ogólne działanie toksyczne.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Stosuj Farmorubicyna podczas ciąży

Lek ten może być przepisywany kobiecie będącej w ciąży wyłącznie ze wskazań życiowych. Badania laboratoryjne na zwierzętach dopuszczają możliwość jego teratogennego działania na płód. Nie przeprowadzono badań z udziałem tej kategorii pacjentów. Dlatego też, jeśli konieczne jest przepisanie cyklu Farmorubicin w okresie noszenia dziecka lub jeśli w trakcie leczenia zostanie stwierdzona ciąża, kobieta musi zostać poinformowana o możliwości wystąpienia negatywnych skutków dla rozwoju płodu.

Pacjentkom w wieku rozrodczym należy stanowczo zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem.

Terapia Pharmarubicyną może powodować brak miesiączki u kobiet i przedwczesną menopauzę.

Nie przeprowadzono badań nad przenikaniem chlorowodorku epirubicyny do mleka matki, wiadomo jednak, że leki z tej serii znajdują się w mleku matki. Dlatego, aby zapobiec negatywnemu wpływowi leku na niemowlę, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii Farmarubicyną.

Stosowanie tego leku może prowadzić do pojawienia się defektów chromosomowych w męskich komórkach rozrodczych (plemnikach), dlatego mężczyźni muszą stosować niezawodne zabezpieczenia podczas leczenia. A jeśli to konieczne, oddać nasienie do przechowania przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ nieodwracalna niepłodność może być konsekwencją terapii Farmorubicin.

Przeciwwskazania

Ogólne: Znana alergia na antracykliny i antracenodiony. Ciąża i karmienie piersią.

Do infuzji dożylnych:

• znaczne obniżenie poziomu leukocytów i płytek krwi (mielosupresja);
• ciężkie postacie uszkodzeń organicznych serca i nerek oraz zaburzeń czynnościowych;
• zaburzenia rytmu serca;
• historia niedawnego zawału mięśnia sercowego;
• niedawny cykl leczenia dużymi dawkami leków należących do grupy antracyklin lub antracenodionów.

Do infuzji dopęcherzowej:

• nowotwory, które wrosły w błonę śluzową pęcherza moczowego;
• choroby zakaźne i zapalne narządów moczowych.

Skutki uboczne Farmorubicyna

Zaburzenia hematopoezy: obniżenie wskaźników ilościowych krwinek – leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny, neutrofili (zwykle przemijające i odwracalne, minimalne obserwuje się po dziesięciu, dwóch tygodniach od podania Farmarubicyny; pod koniec trzeciego tygodnia wskaźnik wraca do normy).

Objawy toksycznego działania na mięsień sercowy:

• ostra (wczesna) objawia się przyspieszeniem akcji serca i rytmu serca, objawom tym mogą towarzyszyć niespecyficzne zmiany w zapisie elektrokardiograficznym w zakresie odcinka ST i załamka T, może być obserwowane spowolnienie tętna, blok odnogi pęczka Hisa lub blok przedsionkowo-komorowy (objawy te nie zwiastują zazwyczaj rozwoju opóźnionych, poważniejszych objawów kardiotoksyczności, nie mają znaczenia klinicznego i nie sugerują przerwania leczenia);
• opóźnione lub późne objawia się zmniejszeniem objętości krwi skurczowej podczas skurczu lewej komory; możliwe jest zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego; zakrzepica, w tym tętnicy płucnej, która może skutkować zgonem pacjenta; objawy te mogą występować niezależnie lub towarzyszyć im objawy zastoinowej niewydolności serca (duszność, rytm cwałowy, obrzęk płuc lub kończyn dolnych, powiększenie serca i wątroby, zmniejszona produkcja moczu, wodobrzusze, wysiękowe zapalenie opłucnej) - najcięższe działanie niepożądane przyjmowania Farmorubicinu, ograniczające potrzebną objętość dawki kumulacyjnej leku.

Zaburzenia trawienne: utrata apetytu, zapalenie dziąseł, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, zapalenie okrężnicy, biegunka, zapalenie przełyku, ból brzucha (cięty i piekący), gastropatia erozyjna, krwawienie z żołądka i dwunastnicy.

Próby wątrobowe: zwiększone poziomy ALT i AST oraz stężenie bilirubiny.

Zaburzenia układu moczowego: w ciągu pierwszych dwóch dni po podaniu leku obserwuje się czerwone zabarwienie moczu; w moczu występuje nadmiar kwasu moczowego.

Oczy: zapalenie zewnętrznej powłoki i/lub rogówki.

Zaburzenia endokrynologiczne: uderzenia gorąca, brak miesiączki, który zwykle powraca po zakończeniu terapii, jednak istnieje ryzyko wczesnej menopauzy; zmniejszona objętość ejakulatu, brak w nim plemników (czasem po dość długim okresie od zakończenia terapii wskaźniki te mogą powrócić).

Skóra: wypadanie włosów, pokrzywka, świąd, przekrwienie, wzmożona pigmentacja skóry, uczulenie na światło ultrafioletowe, fotoalergia.

Ogólne: osłabienie, zmęczenie, stan asteniczny, gorączka, stan gorączkowy, ostra białaczka limfoblastyczna lub szpikowa, anafilaksja.

Efekty miejscowe: można zaobserwować pas rumieniowej wysypki wzdłuż naczynia żylnego, do którego wprowadzono roztwór; z czasem w tym samym naczyniu może rozwinąć się stan zapalny, zmiany sklerotyczne lub zakrzepy (szczególnie po wielokrotnych wlewach). Jeśli Farmorubicin przedostanie się poza przepływ krwi żylnej, wypłynie z żyły na skórę - istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia miejscowej reakcji dotkniętych tkanek, aż do ich martwiczych zmian.

Wprowadzenie leku do tętnicy obarczone jest negatywnymi następstwami w postaci ogólnego zatrucia, a ponadto owrzodzenia błon śluzowych przewodu pokarmowego (żołądka i dwunastnicy), hipotetycznie na skutek cofania się treści do tętnicy żołądkowej i/lub stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, objawiającego się ich zwężeniem.

[ 10 ]

Przedawkować

Ciężkie objawy mielosupresyjne, głównie znaczny spadek wskaźników ilościowych leukocytów i płytek krwi; zmiany zapalno-erozyjne w całym przewodzie pokarmowym od jamy ustnej do jelit; ostre objawy toksycznego działania na mięsień sercowy.

Postępowanie terapeutyczne dostosowuje się do występujących objawów (nie jest znana odtrutka na Farmorubicinę).

[ 14 ]

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami hamującymi proliferację komórek nasila ich wzajemne działanie i zwiększa zatrucie lekiem, zwłaszcza w odniesieniu do objawów mielosupresji i zapalenia błon śluzowych.

Jednoczesne stosowanie z lekami toksycznymi dla mięśnia sercowego, a także z blokerami kanału wapniowego, wymaga starannego monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z cymetydyną, ponieważ takie połączenie spowalnia eliminację Farmorubiciny z organizmu.

Leku tego nie wolno mieszać z innymi lekami ani z roztworami alkalicznymi (aby uniknąć hydrolizy substancji czynnej).

[ 15 ]

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przygotowany roztwór przechowuje się nie dłużej niż dwa dni w chłodnym (4-10℃) i ciemnym miejscu lub w temperaturze pokojowej - nie dłużej niż jeden dzień.

[ 16 ]

Okres przydatności do spożycia

Data ważności podana jest na opakowaniu (nie dłuższa niż 4 lata).

[ 17 ]