Fizjologiczne działanie hormonów tarczycy i mechanizm ich działania

Hormony tarczycowe mają szerokie spektrum działania, ale przede wszystkim ich działanie wpływa na jądro komórkowe. Mogą one bezpośrednio wpływać na procesy zachodzące w mitochondriach, a także w błonie komórkowej.

U ssaków i ludzi hormony tarczycy są szczególnie ważne dla rozwoju ośrodkowego układu nerwowego i dla rozwoju ciała jako całości.

Wiadomo stymulujące działanie tych hormonów od szybkości zużycia tlenu (efekt kalorii gen) w całym organizmie, jak i w poszczególnych tkankach i frakcje subkomórkowe. Istotną rolę w mechanizmie fizjologicznym kalorii genu T ₄ i T ₃ odtwarza stymulację syntezy takich białek, enzymów, które podczas operacji wykorzystujących energię trifosforanu adenozyny (ATP), na przykład, wrażliwe na oubainu membrany sodowo-potasowo-ATPazę który zapobiega gromadzeniu wewnątrzkomórkowych jonów sodowych. Hormony tarczycy, w połączeniu z adrenaliny i insuliny może bezpośrednio wzmacniać wychwyt komórkowy wapnia i wzrost jego stężenia cyklicznego kwasu monofosforowego adenozyny (cAMP), jak również aminokwasy i cukry, transport przez błonę komórkową.

Szczególną rolę odgrywają hormony tarczycy w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego. Tachykardia z nadczynnością tarczycy i bradykardią z niedoczynnością tarczycy są charakterystycznymi objawami zaburzeń statusu tarczycy. Te (a także wiele innych) przejawów chorób tarczycy przez długi czas przypisuje się wzrostowi napięcia współczulnego pod wpływem hormonów tarczycy. Udowodniono jednak, że nadmierna ilość tego ostatniego w organizmie prowadzi do zmniejszenia syntezy epinefryny i norepinefryny w nadnerczach oraz zmniejszenia stężenia katecholamin we krwi. W przypadku niedoczynności tarczycy wzrasta stężenie katecholamin. Nie potwierdzono danych dotyczących spowolnienia degradacji katecholamin w warunkach nadmiernego stężenia hormonów tarczycy w organizmie. Najprawdopodobniej ze względu na bezpośrednie (bez udziału mechanizmów adrenergicznych) działanie hormonów tarczycy na tkankę, zmienia się wrażliwość tego ostatniego na katecholaminy i mediatory zmian przywspółczulnych. Rzeczywiście, w przypadku niedoczynności tarczycy opisano zwiększenie liczby beta-adrenoreceptorów w wielu tkankach (w tym w sercu).

Mechanizmy przenikania hormonów tarczycy do komórek nie zostały wystarczająco zbadane. Bez względu na to, czy odbywa się tu bierna dyfuzja czy aktywny transport, hormony te wnikają wystarczająco szybko w komórki docelowe. Miejsca wiązania dla T ₃ i T ₄ znaleziono nie tylko w cytoplazmie, mitochondriach i jądrze, ale także na błonie komórek, ale w chromatyny jądrowej komórek zawiera obszary, które najlepiej spełniają kryteriów receptorów hormonalnych. Powinowactwo odpowiednich białek z różnych analogów T ₄ jest zwykle proporcjonalna do aktywności biologicznej tego ostatniego. Stopień zatrudnienia takich miejsc w niektórych przypadkach jest proporcjonalny do wielkości reakcji komórkowej na hormon. W wiązaniu hormonów tarczycy (głównie T3) w jądrze pośredniczą niehistonowe białka chromatyny, których masa cząsteczkowa po solubilizacji wynosi w przybliżeniu 50 000 daltonów. W przypadku jądrowego działania hormonów tarczycy, według wszelkiego prawdopodobieństwa, nie jest wymagane wstępne oddziaływanie z białkami cytosolu, jak opisano dla hormonów steroidowych. Stężenie receptorów jądrowych zwykle szczególnie duże w tkankach znanych jako podatne na hormon tarczycy (przedni płat przysadki, wątroby) i bardzo niski w śledzionie i jąder, które zostały zgłoszone nie reagują na T ₄ i T ₃.

W wyniku oddziaływania z receptorami tarczycy wystarczająco szybko hormonów chromatyny RNA aktywność polimerazy rośnie i zwiększa tworzenie masy RNA o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Wykazano, że w uzupełnieniu do ogólnych wpływ na genom, TS może selektywnie stymulują syntezę RNA kodującą wytwarzanie specyficznych białek, takich jak alfa-2 makroglobuliny w hormonu wzrostu wątrobowych komórek przysadki i ewentualnie enzym mitochondrialny alfa-glicerofosforan dehydrogenazy i cytoplazmatycznej jabłkowy enzymu . Przy stężeniach fizjologicznych Receptory jądrowe hormonów o ponad 90% w postaci związanej z T ₃, a T4 jest obecna w postaci kompleksu z receptorami w bardzo małych ilościach. Uzasadnia to widok jak T4 prohormonów i T ₃, jako zgodność hormonu tarczycy.

Regulacja wydzielania. T ₄ i T ₃ może zależeć nie tylko od TSH mózgowej, lecz również od innych czynników, w szczególności stężenie jodku. Jednak głównym regulatorem aktywności tarczycy jest nadal TSH, którego wydzielanie jest pod podwójną kontrolą: od strony podwzgórza TGH i obwodowych hormonów tarczycy. Jeśli stężenie tego ostatniego wzrasta, reakcja TSH na TRH jest tłumiona. Wydzielanie TSH hamowana nie tylko T ₃ i T ₄, ale - czynniki podwzgórza somatostatynę i dopaminy. Interakcja wszystkich tych czynników determinuje bardzo drobną fizjologiczną regulację funkcji tarczycy zgodnie ze zmieniającymi się potrzebami organizmu.

TSH to glikopeptyd o masie cząsteczkowej 28 000 daltonów. Składa się z 2 łańcuchów peptydowych (podjednostek) połączonych siłami niekowalencyjnymi i zawiera 15% węglowodanów; Podjednostka alfa TSH nie różni się od tej w innych hormonach polipeptydowych (LH, FSH, gonadotropina kosmówkowa). Aktywność biologiczna i swoistość TSH wynika z jego podjednostki beta, która jest oddzielnie syntetyzowana przez przysadkę tarczycy, a następnie przyłączona do podjednostki alfa. Ta interakcja zachodzi dość szybko po syntezie, ponieważ granulki sekrecyjne w tyrerofilach zawierają zasadniczo gotowy hormon. Jednak niewielka liczba pojedynczych podjednostek może być uwalniana pod wpływem TRH w nierównowagowej proporcji.

Wydzielania przysadkowego TSH jest bardzo wrażliwe na zmiany stężenia T ₄ i T ₃ w surowicy. Zmniejszenie lub zwiększenie tego stężenia nawet o 15-20% prowadzi do wzajemnych przesunięć w wydzielaniu TSH i jej reakcji na egzogenną TRH. Aktywność T ₄ 5 dejodynazy w przysadce mózgowej jest szczególnie wysoka, tak surowicy T ₄ tam przekształca T ₃ silniejsze niż w innych narządach. Jest to prawdopodobnie dlatego zmniejszenie T ₃ (przy zachowaniu normalnego stężenia T ₄ w surowicy), rejestrujący w ciężkich chorobach netireoidnyh rzadko prowadzi do zwiększonego wydzielania TSH. Hormony tarczycowe zmniejszają liczbę receptorów TGH w przysadce mózgowej, a ich hamujący wpływ na wydzielanie TSH jest tylko częściowo blokowany przez inhibitory syntezy białek. Maksymalne hamowanie wydzielania TSH występuje wkrótce po maksymalnym stężeniu T ₄ i T ₃ w surowicy. Odwrotnie, gwałtowny spadek poziomu hormonów tarczycy po usunięciu gruczołu tarczycy powoduje przywrócenie pierwotnego wydzielania TSH i jego reakcji na TRH tylko kilka miesięcy lub nawet później. Trzeba to wziąć pod uwagę przy ocenie osi przysadka-tarczycy u pacjentów poddawanych leczeniu chorób tarczycy.

Podwzgórzowy stymulator sekrecji TSH - thyreoliberina (tripeptyd-piroglutamylogystidiloprolinamid) - występuje w najwyższym stężeniu w środkowej elewacji i jądrze łukowatym. Występuje jednak w innych częściach mózgu, a także w przewodzie pokarmowym i wysepkach trzustkowych, gdzie jego funkcja jest słabo poznana. Podobnie jak inne hormony peptydowe TRH oddziałuje z receptorami błonowymi komórek przysadki mózgowej. Ich liczba zmniejsza się nie tylko pod wpływem hormonów tarczycy, ale także wraz ze wzrostem poziomu samej TRH ("zmniejszenie regulacji"). Egzogenny TGH stymuluje sekrecję nie tylko TSH, ale także prolaktyny, a także u niektórych pacjentów z akromegalią i przewlekłym upośledzeniem funkcji wątroby i nerek - oraz powstawanie hormonu wzrostu. Jednak rola TRH w fizjologicznej regulacji wydzielania tych hormonów nie została ustalona. Okres półtrwania egzogennej TRH w ludzkiej surowicy jest bardzo mały - 4-5 minut. Hormony tarczycowe prawdopodobnie nie wpływają na jego wydzielanie, ale problem regulacji tych ostatnich pozostaje praktycznie nieodkryty.

Oprócz wspomnianego hamującego wpływu somatostatyny i dopaminy na sekrecję TSH, jest on modulowany przez szereg hormonów steroidowych. Tak więc, estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne zwiększają reakcję TTG na TRH (na przykład poprzez zwiększenie liczby receptorów na komórkach TRH membrana przysadki), w celu zmniejszenia siły hamowania leków dopaminergicznych i hormonów tarczycy. Farmakologiczne dawki glukokortykoidów zmniejszają podstawowe wydzielanie TSH, jego reakcję na TGH i jej wzrost w godzinach wieczornych. Jednak fizjologiczne znaczenie wszystkich tych modulatorów sekrecji TSH nie jest znane.

Tak więc, w systemie regulacji czynności tarczycy, tyreofobia przedniego płata przysadki zajmują centralne miejsce, wydzielając TSH. Ta ostatnia kontroluje większość procesów metabolicznych w miąższu tarczycy. Jego główne ostre działanie ogranicza się do stymulacji produkcji i wydzielania hormonów tarczycy, a także przewlekłego - do hipertrofii i hiperplazji tarczycy.

Na powierzchni błony tyreotoksycznej są specyficzne dla podjednostki alfa receptorów TSH. Po interakcji hormonu rozwija się mniej lub bardziej standardowa sekwencja reakcji na hormony polipeptydowe. Kompleks hormon-receptor aktywuje cyklazę adenylanową znajdującą się na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Wiązania nukleotydów guaniny białka, prawdopodobnie odgrywa rolę w interakcji koniugujące gormonretseptornogo złożone i enzymów. Wyznacznik stymulujący wpływ receptora adenylowej, może być (3 podjednostkę TSA hormonu. Wiele efektów TTG, najwyraźniej w których mediatorem jest powstawanie cAMP z ATP na skutek działania cyklazy adenylanowej. Chociaż ponownie TTG nadal wiązać się z receptorem tarczycy do tyreocytach pewien okres oporny powtarzanego podawania hormonu. Autoregulacji mechanizmu tej reakcji do nieznanych TSH cAMP.

Utworzone przez działanie TSH cAMP współdziała z cytozolu cAMP wiązania podjednostki kinazy białek, co prowadzi do ich oddzielenia z podjednostek katalitycznych i aktywacji tego ostatniego, np. E. Fosforylacji różnych substratów białkowych, które zmieniają swoją aktywność, a tym samym na metabolizm komórki. W tarczycy istnieją również fosfatazy fosfoprotein, które przywracają stan odpowiednich białek. Przewlekłe działanie TSH prowadzi do zwiększenia objętości i wysokości nabłonka tarczycy; następnie liczba komórek pęcherzykowych również wzrasta, co powoduje ich występowanie w przestrzeni koloidalnej. W hodowli tyreocytów TSH sprzyja tworzeniu struktur mikrofunkcyjnych.

TSH najpierw zmniejsza zdolność tarczycy do zatężania jodku, prawdopodobnie z powodu zwiększonej przepuszczalności błonowej zależnej od cAMP towarzyszącej depolaryzacji błony. Jednak przewlekły efekt TSH dramatycznie zwiększa wchłanianie jodku, co, pośrednio, wpływa pośrednio na wzmocnienie syntezy cząsteczek nośnikowych. Duże dawki jodku nie tylko hamują transport i organizację tych ostatnich, ale także zmniejszają odpowiedź cAMP na TSH, chociaż nie zmieniają swojego wpływu na syntezę białek w tarczycy.

TTG bezpośrednio stymuluje syntezę i jodowanie tyreoglobuliny. Pod działaniem TSH szybko i znacznie zwiększa zużycie tlenu w tarczycy, która prawdopodobnie nie jest w wyniku tak ze wzrostem aktywności enzymów utleniających, ale ze wzrostem kwasu dostępność adenindifosfornoy - ADP. TTG zwiększa ogólny poziom pirydyny tkanki tarczycy, przyspiesza syntezę obwód i fosfolipidów w nim, zwiększa aktywność fosfolipazy Ag, co ma wpływ na ilość prekursorów prostaglandyn - kwas arachidonowy.

Katecholaminy stymulują aktywność cyklazy adenylanowej i kinazy białkowej tarczycy, jednakże ich działanie (stymulacja tworzenia koloidalnych kropelek i wydzielaniu T ₄ i T ₃ ) są widoczne tylko w ograniczonej zawartości TTG tle. Oprócz działania na tyrocyty, katecholaminy wpływają na przepływ krwi w tarczycy i zmieniają wymianę hormonów tarczycy na obwodzie, co z kolei może wpływać na jego wydzielniczą funkcję.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]