Fizjologiczne działanie hormonów tarczycy i mechanizm ich działania

Hormony tarczycy mają szerokie spektrum działania, ale ich wpływ jest największy na jądro komórkowe. Mogą bezpośrednio wpływać na procesy zachodzące w mitochondriach, jak również w błonie komórkowej.

U ssaków i ludzi hormony tarczycy odgrywają szczególną rolę w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego oraz wzroście całego organizmu.

Stymulujący wpływ tych hormonów na szybkość zużycia tlenu (efekt kaloryczny) przez cały organizm, jak również przez poszczególne tkanki i frakcje subkomórkowe, jest znany od dawna. Istotną rolę w mechanizmie fizjologicznego efektu kalorycznego T4 _i T3 _może odgrywać stymulacja syntezy takich białek enzymatycznych, które wykorzystują energię adenozynotrójfosforanu (ATP) w procesie swojego funkcjonowania, na przykład błonowej sodowo-potasowej ATP-azy wrażliwej na ubainę, co zapobiega wewnątrzkomórkowemu gromadzeniu się jonów sodu. Hormony tarczycy w połączeniu z adrenaliną i insuliną są zdolne do bezpośredniego zwiększenia wychwytu wapnia przez komórki i zwiększenia w nich stężenia cyklicznego kwasu adenozynomonofosforowego (cAMP), a także transportu aminokwasów i cukrów przez błonę komórkową.

Hormony tarczycy odgrywają szczególną rolę w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Tachykardia w tyreotoksykozie i bradykardia w niedoczynności tarczycy są charakterystycznymi objawami zaburzeń stanu tarczycy. Te (jak i wiele innych) objawy chorób tarczycy były przez długi czas przypisywane wzrostowi napięcia współczulnego pod wpływem hormonów tarczycy. Jednak obecnie udowodniono, że nadmiar tych ostatnich w organizmie prowadzi do zmniejszenia syntezy adrenaliny i noradrenaliny w nadnerczach oraz zmniejszenia stężenia katecholamin we krwi. W niedoczynności tarczycy stężenie katecholamin wzrasta. Dane dotyczące spowolnienia degradacji katecholamin w warunkach nadmiaru hormonów tarczycy w organizmie również nie zostały potwierdzone. Najprawdopodobniej ze względu na bezpośrednie (bez udziału mechanizmów adrenergicznych) działanie hormonów tarczycy na tkanki zmienia się wrażliwość tych ostatnich na katecholaminy i mediatory wpływów przywspółczulnych. Rzeczywiście, w niedoczynności tarczycy opisano wzrost liczby receptorów beta-adrenergicznych w wielu tkankach (w tym w sercu).

Mechanizmy przenikania hormonów tarczycy do komórek nie zostały wystarczająco zbadane. Niezależnie od tego, czy zachodzi bierna dyfuzja czy aktywny transport, hormony te przenikają do komórek docelowych dość szybko. Miejsca wiązania dla T3 _i T4 _znajdują się nie tylko w cytoplazmie, mitochondriach i jądrze, ale także na błonie komórkowej; jednak to jądrowa chromatyna komórek zawiera miejsca, które najlepiej spełniają kryteria receptorów hormonalnych. Powinowactwo odpowiednich białek do różnych analogów T4 _jest zwykle proporcjonalne do aktywności biologicznej tych ostatnich. Stopień zajęcia takich miejsc jest w niektórych przypadkach proporcjonalny do wielkości odpowiedzi komórkowej na hormon. Wiązanie hormonów tarczycy (głównie T3) w jądrze jest realizowane przez niehistonowe białka chromatyny, których masa cząsteczkowa po rozpuszczeniu wynosi około 50 000 daltonów. Działanie jądrowe hormonów tarczycy prawdopodobnie nie wymaga wcześniejszej interakcji z białkami cytozolowymi, jak opisano w przypadku hormonów steroidowych. Stężenie receptorów jądrowych jest zazwyczaj szczególnie wysokie w tkankach, o których wiadomo, że są wrażliwe na hormony tarczycy (przedni płat przysadki mózgowej, wątroba), a bardzo niskie w śledzionie i jądrach, które, jak doniesiono, nie reagują na _T4 i _T3.

Po interakcji hormonów tarczycy z receptorami chromatynowymi, aktywność polimerazy RNA wzrasta dość szybko i wzrasta tworzenie wysokocząsteczkowego RNA. Wykazano, że oprócz uogólnionego wpływu na genom, T3 może selektywnie stymulować syntezę RNA kodującego tworzenie specyficznych białek, na przykład alfa2-makroglobuliny w wątrobie, hormonu wzrostu w pituicytach i, być może, enzymu mitochondrialnego alfa-glicerofosforanowej dehydrogenazy i cytoplazmatycznego enzymu jabłkowego. Przy fizjologicznym stężeniu hormonów, receptory jądrowe są związane z T3 w ponad 90% _, podczas gdy T4 występuje w kompleksie z receptorami w bardzo małych ilościach. Uzasadnia to opinię o T4 jako prohormonie i T3 _jako prawdziwym hormonie tarczycy.

Regulacja wydzielania. T4 _i T3 _mogą zależeć nie tylko od przysadkowego TSH, ale także od innych czynników, w szczególności od stężenia jodu. Jednak głównym regulatorem aktywności tarczycy jest nadal TSH, którego wydzielanie jest pod podwójną kontrolą: przez podwzgórzowy TRH i obwodowe hormony tarczycy. W przypadku wzrostu stężenia tego ostatniego reakcja TSH na TRH jest tłumiona. Wydzielanie TSH jest hamowane nie tylko przez T3 _i T4 _, ale także przez czynniki podwzgórzowe - somatostatynę i dopaminę. Interakcja wszystkich tych czynników determinuje bardzo precyzyjną fizjologiczną regulację funkcji tarczycy zgodnie ze zmieniającymi się potrzebami organizmu.

TSH jest glikopeptydem o masie cząsteczkowej 28 000 daltonów. Składa się z 2 łańcuchów peptydowych (podjednostek) połączonych siłami niekowalencyjnymi i zawiera 15% węglowodanów; podjednostka alfa TSH nie różni się od podjednostki innych hormonów polipeptydowych (LH, FSH, gonadotropina kosmówkowa). Aktywność biologiczna i swoistość TSH są determinowane przez jego podjednostkę beta, która jest syntetyzowana oddzielnie przez tyreotrofy przysadkowe, a następnie łączy się z podjednostką alfa. Ta interakcja zachodzi dość szybko po syntezie, ponieważ granulki wydzielnicze w tyreotrofach zawierają głównie gotowy hormon. Jednak niewielka liczba pojedynczych podjednostek może zostać uwolniona pod wpływem TRH w stosunku nierównowagowym.

Wydzielanie TSH przez przysadkę mózgową jest bardzo wrażliwe na zmiany stężeń T4 i T3 w surowicy. Spadek lub wzrost tego stężenia nawet o 15-20% prowadzi do wzajemnych przesunięć w wydzielaniu TSH i jego reakcji na egzogenny TRH. Aktywność T4-5 dejodynazy _{w przysadcemózgowej} jest szczególnie wysoka, dlatego T4 w surowicy _jest tam aktywniej przekształcane w T3 _niż w innych narządach. Prawdopodobnie dlatego spadek poziomu T3 ₍ przy zachowaniu prawidłowego stężenia T4 _w surowicy), notowany w ciężkich chorobach pozatarczycowych, rzadko prowadzi do wzrostu wydzielania TSH. Hormony tarczycy zmniejszają liczbę receptorów TRH w przysadce mózgowej, a ich hamujący wpływ na wydzielanie TSH jest tylko częściowo blokowany przez inhibitory syntezy białek. Maksymalne zahamowanie wydzielania TSH następuje długo po osiągnięciu maksymalnego stężenia T4 _i T3 _w surowicy. Z drugiej strony, gwałtowny spadek poziomu hormonów tarczycy po tyreoidektomii powoduje przywrócenie podstawowego wydzielania TSH i jego odpowiedzi na TRH dopiero po kilku miesiącach lub nawet później. Należy to wziąć pod uwagę przy ocenie stanu osi przysadka-tarczyca u pacjentów poddawanych leczeniu choroby tarczycy.

Podwzgórzowy stymulator wydzielania TSH, tyroliberyna (tripeptyd piroglutamyl histidyl prolinamid), występuje w najwyższym stężeniu w jądrze pośrodkowym i łukowatym. Występuje jednak również w innych obszarach mózgu, a także w przewodzie pokarmowym i wyspach trzustkowych, gdzie jego funkcja została słabo zbadana. Podobnie jak inne hormony peptydowe, TRH oddziałuje z receptorami błonowymi pituicytów. Ich liczba zmniejsza się nie tylko pod wpływem hormonów tarczycy, ale również wraz ze wzrostem poziomu samego TRH („downregulation”). Egzogenny TRH stymuluje wydzielanie nie tylko TSH, ale także prolaktyny, a u niektórych pacjentów z akromegalią i przewlekłą dysfunkcją wątroby i nerek powstawanie hormonu wzrostu. Jednak rola TRH w fizjologicznej regulacji wydzielania tych hormonów nie została ustalona. Okres półtrwania egzogennego TRH w surowicy ludzkiej jest bardzo krótki - 4-5 min. Hormony tarczycy prawdopodobnie nie wpływają na jego wydzielanie, ale problem jego regulacji pozostaje praktycznie niezbadany.

Oprócz wyżej wymienionego hamującego wpływu somatostatyny i dopaminy na wydzielanie TSH, jest ono modulowane przez szereg hormonów steroidowych. Tak więc estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne zwiększają reakcję TSH na TRH (prawdopodobnie ze względu na zwiększenie liczby receptorów TRH na błonie komórek przedniego płata przysadki mózgowej), ograniczają hamujący wpływ środków dopaminergicznych i hormonów tarczycy. Farmakologiczne dawki glikokortykoidów zmniejszają podstawowe wydzielanie TSH, jego reakcję na TRH i wzrost jego poziomu w godzinach wieczornych. Jednak fizjologiczne znaczenie wszystkich tych modulatorów wydzielania TSH jest nieznane.

Tak więc w systemie regulacji funkcji tarczycy centralne miejsce zajmują tyreotrofy przedniego płata przysadki mózgowej, wydzielające TSH. Ten ostatni kontroluje większość procesów metabolicznych w miąższu tarczycy. Jego główne ostre działanie ogranicza się do stymulacji produkcji i wydzielania hormonów tarczycy, a przewlekłe działanie ogranicza się do przerostu i hiperplazji tarczycy.

Na powierzchni błony tyreocytów znajdują się receptory specyficzne dla podjednostki alfa TSH. Po interakcji hormonu z nimi rozwija się mniej lub bardziej standardowa sekwencja reakcji dla hormonów polipeptydowych. Kompleks hormon-receptor aktywuje cyklazę adenylową, zlokalizowaną na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej. Białko, które wiąże nukleotydy guaniny, najprawdopodobniej odgrywa rolę sprzęgającą w interakcji kompleksu hormon-receptor i enzymu. Czynnikiem determinującym stymulujący wpływ receptora na cyklazę może być podjednostka β hormonu. Wiele efektów TSH jest najwyraźniej pośredniczonych przez tworzenie cAMP z ATP pod wpływem cyklazy adenylowej. Chociaż ponownie podane TSH nadal wiąże się z receptorami tyreocytów, gruczoł tarczowy jest oporny na powtarzane podania hormonu przez pewien okres. Mechanizm tej autoregulacji odpowiedzi cAMP na TSH jest nieznany.

CAMP powstający pod wpływem TSH wchodzi w interakcję w cytozolu z podjednostkami wiążącymi cAMP kinaz białkowych, co prowadzi do ich oddzielenia od podjednostek katalitycznych i aktywacji tych ostatnich, tj. fosforylacji szeregu substratów białkowych, co zmienia ich aktywność, a tym samym metabolizm całej komórki. W gruczole tarczowym znajdują się również fosfoproteinowe fosfatazy, które przywracają stan odpowiadających im białek. Przewlekłe działanie TSH prowadzi do zwiększenia objętości i wysokości nabłonka tarczycy; wówczas zwiększa się również liczba komórek pęcherzykowych, co powoduje ich wypukłość do przestrzeni koloidowej. W hodowli tyreocytów TSH sprzyja tworzeniu struktur mikropęcherzykowych.

TSH początkowo zmniejsza zdolność tarczycy do koncentracji jodu, prawdopodobnie z powodu wzrostu przepuszczalności błony wywołanego przez cAMP, towarzyszącego depolaryzacji błony. Jednak przewlekłe działanie TSH gwałtownie zwiększa wychwyt jodu, na który najwyraźniej pośrednio wpływa zwiększona synteza cząsteczek nośnikowych. Duże dawki jodu nie tylko hamują transport i organizację tych ostatnich, ale także zmniejszają odpowiedź cAMP na TSH, chociaż nie zmieniają jej wpływu na syntezę białek w tarczycy.

TSH bezpośrednio stymuluje syntezę i jodowanie tyreoglobuliny. Pod wpływem TSH gwałtownie i gwałtownie wzrasta zużycie tlenu przez tarczycę, co prawdopodobnie wiąże się nie tyle ze wzrostem aktywności enzymów oksydacyjnych, co ze wzrostem dostępności kwasu adeninowodifosforowego - ADP. TSH zwiększa całkowity poziom nukleotydów pirydynowych w tkance tarczycy, przyspiesza krążenie i syntezę fosfolipidów w niej, zwiększa aktywność fosfolipazy A1, która wpływa na ilość prekursora prostaglandyn - kwasu arachidonowego.

Katecholaminy pobudzają aktywność cyklazy adenylanowej tarczycy i kinaz białkowych, ale ich specyficzne działanie (stymulacja powstawania kropli koloidalnych i wydzielania T4 _i T3 ₎ ujawnia się wyraźnie dopiero na tle obniżonego poziomu TSH. Oprócz wpływu na tyreocyty, katecholaminy wpływają na przepływ krwi w tarczycy i zmieniają metabolizm hormonów tarczycy na obwodzie, co z kolei może wpływać na jej funkcję wydzielniczą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]