Hemofilia: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Hemofilia jest zazwyczaj wrodzonym zaburzeniem spowodowanym niedoborem czynników VIII lub IX. Nasilenie niedoboru czynnika determinuje prawdopodobieństwo i ciężkość krwawienia. Krwawienie do tkanek miękkich lub stawów zwykle występuje w ciągu kilku godzin od urazu. Diagnozę podejrzewa się u pacjentów z wydłużonym czasem częściowej tromboplastyny, prawidłowym czasem protrombinowym i prawidłową liczbą płytek krwi i potwierdza się ją poprzez pomiar poszczególnych czynników. Leczenie polega na zastąpieniu niedoboru czynnika, jeśli podejrzewa się, potwierdza lub istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego krwawienia (np. przed operacją).

[ 1 ], [ 2 ]

Przyczyny hemofilicy

Hemofilia A (niedobór czynnika VIII), którą diagnozuje się u 80% pacjentów, i hemofilia B (niedobór czynnika IX) mają identyczne objawy kliniczne, nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych i dziedziczenie sprzężone z chromosomem X. Określenie zawartości poszczególnych czynników krzepnięcia jest konieczne do odróżnienia tych chorób.

Hemofilia to wrodzone zaburzenie, które wynika z mutacji, delecji lub inwersji genu czynnika VIII lub IX. Ponieważ geny te znajdują się na chromosomie X, hemofilia dotyka głównie mężczyzn. Córki mężczyzn chorych na hemofilię są obligatoryjnymi nosicielkami, ale synowie są zdrowi. Każdy syn nosiciela genu hemofilii ma 50% ryzyka bycia hemofilikiem, a każda córka ma 50% ryzyka stania się nosicielką genu hemofilii.

Ponad 30% czynników VIII i IX jest wymagane do zapewnienia prawidłowej hemostazy. Większość pacjentów z hemofilią ma poziomy tych czynników mniejsze niż 5%. Nosiciele mają zwykle poziomy czynników około 50%; czasami losowa inaktywacja prawidłowego chromosomu X podczas wczesnego życia embrionalnego powoduje, że nosiciel ma poziomy czynników VIII i IX mniejsze niż 30%.

Duża liczba hemofilików leczonych koncentratami osocza na początku lat 80. została zakażona wirusem HIV z powodu zakażenia wirusem koncentratów czynników. U niektórych pacjentów rozwija się małopłytkowość immunologiczna w kontekście zakażenia wirusem HIV, co może zwiększyć krwawienie.

[ 3 ]

Objawy hemofilicy

U pacjentów z hemofilią występuje krwawienie tkankowe (np. krwawienie do stawów, krwiaki mięśniowe, krwawienie zaotrzewnowe), początek krwawienia po urazie może być opóźniony. Ból często towarzyszy rozwojowi krwawienia, czasami poprzedzając wystąpienie jakichkolwiek innych objawów krwawienia. Przewlekłe, nawracające krwawienie do stawów może prowadzić do rozwoju zapalenia błony maziowej i artropatii. Nawet niewielki cios w głowę może spowodować krwawienie wewnątrzczaszkowe. Krwotok w okolicy nasady języka może spowodować zagrażający życiu ucisk dróg oddechowych.

Ciężka hemofilia (poziomy czynnika VIII i IX poniżej 1% normy) powoduje poważne krwawienia przez całe życie, zaczynając się wkrótce po urodzeniu (np. krwiak skóry głowy po porodzie lub poważne krwawienie po obrzezaniu). Umiarkowana hemofilia (poziomy czynnika od 1 do 5% normy) zwykle powoduje krwawienie po niewielkim urazie. Łagodna hemofilia (poziomy czynnika od 5 do 25%) może powodować poważne krwawienia po zabiegu chirurgicznym lub ekstrakcji zęba.

[ 4 ], [ 5 ]

Diagnostyka hemofilicy

Podejrzenie hemofilii pojawia się u pacjentów z nawracającymi krwawieniami, niewyjaśnionym wylewem krwi do stawu lub przedłużonym PTT. Jeśli podejrzewa się hemofilię, należy zmierzyć liczbę płytek krwi oraz poziom czynnika VIII i IX. Pacjenci z hemofilią mają przedłużony PTT, ale PT i liczba płytek krwi są prawidłowe. Poziomy czynnika VIII i IX określają rodzaj i ciężkość hemofilii. Ponieważ poziomy czynnika VIII mogą być obniżone w chorobie von Willebranda (VWD), aktywność czynnika von Willebranda (VWF), antygen VWF i poziomy multimerów VWF należy zmierzyć u pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną hemofilią, zwłaszcza jeśli choroba ma łagodny przebieg i występuje rodzinna historia hemofilii zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Poziomy czynnika VIII i IX można czasami zmierzyć, aby ustalić, czy kobieta jest prawdziwą nosicielką genu hemofilii A lub B. Analiza PCR DNA zawierającego gen czynnika VIII jest dostępna w wyspecjalizowanych ośrodkach i może być stosowana do diagnozy nosicielstwa hemofilii A oraz do prenatalnej diagnostyki hemofilii A w biopsji kosmówki w 12. tygodniu lub amniopunkcji w 16. tygodniu. Ryzyko uzyskania błędnego wyniku przy tej procedurze wynosi 0,5 do 1%.

Po częstym leczeniu substytucyjnym czynnikiem VIII u 15–35% pacjentów z hemofilią A powstają izoprzeciwciała (alloprzeciwciała) przeciwko czynnikowi VIII, które hamują aktywność dodatkowych infuzji czynnika VIII. Pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem obecności izoprzeciwciał (np. poprzez określenie stopnia skrócenia ART bezpośrednio po zmieszaniu równych objętości osocza pacjenta i osocza normalnego, a następnie powtórzenie testu po 1 godzinie inkubacji mieszanki), szczególnie przed zabiegami wymagającymi leczenia substytucyjnego. Jeśli obecne są izoprzeciwciała, ich miano należy określić poprzez pomiar stopnia hamowania czynnika VIII w seryjnych rozcieńczeniach osocza pacjenta.

[ 6 ], [ 7 ]

Leczenie hemofilicy

Jeśli występują objawy krwawienia, leczenie należy rozpocząć natychmiast, nawet przed ukończeniem badań diagnostycznych. Na przykład, jeśli osoba ma ból głowy, który może wskazywać na krwotok wewnątrzczaszkowy, leczenie należy rozpocząć przed wykonaniem tomografii komputerowej.

Podstawą terapii jest uzupełnienie niedoboru czynnika. W hemofilii A poziom czynnika VIII należy zwiększyć do 30%, aby zapobiec krwawieniu podczas ekstrakcji zęba lub zatrzymać rozpoczynający się krwotok śródstawowy; do 50%, jeśli występują objawy krwotoku do dużego stawu lub krwotok śródmięśniowy; do 100% przed poważną operacją lub w przypadku krwotoku wewnątrzczaszkowego, wewnątrzsercowego lub zagrażającego życiu.

Powtarzane transfuzje 50% dawki początkowej powinny być podawane w odstępach 8 do 12 godzin, aby utrzymać poziom czynnika powyżej 50% przez 7 do 10 dni po poważnej operacji lub krwawieniu zagrażającym życiu. Każda jednostka/kg podanego czynnika VIII zwiększa poziom czynnika VIII we krwi o około 2%. Tak więc, aby zwiększyć poziom z 0 do 50%, należy podać około 25 jednostek/kg czynnika VIII.

Czynnik VIII może być podawany jako oczyszczony koncentrat czynnika VIII, który jest przygotowywany z krwi wielu dawców. Preparat ulega inaktywacji wirusowej, ale może nie eliminować parwowirusa lub wirusa zapalenia wątroby typu A. Rekombinowany czynnik VIII jest wolny od wirusa, ale jest drogi i ma zwiększoną tendencję do indukowania tworzenia izoprzeciwciał. Zazwyczaj jest preferowany do czasu, aż pacjent będzie seropozytywny w kierunku wirusa HIV lub wirusa zapalenia wątroby typu B lub C.

W hemofilii B czynnik IX może być podawany jako oczyszczony lub rekombinowany produkt inaktywowany wirusem co 24 godziny. Wymagane poziomy początkowe i podtrzymujące są podobne do tych w hemofilii A; jednak aby osiągnąć te same poziomy, dawka czynnika IX musi być wyższa niż w hemofilii A, ponieważ czynnik IX jest mniejszy niż czynnik VIII i, w przeciwieństwie do czynnika VIII, ma rozległą dystrybucję pozanaczyniową.

Świeżo mrożone osocze zawiera czynniki VIII i IX. Jednakże, chyba że konieczna jest wymiana osocza, całe osocze nie jest rutynowo podawane pacjentom z ciężką hemofilią w celu zwiększenia poziomu czynników VIII i IX w celu kontrolowania krwawienia. Świeżo mrożone osocze należy podawać, gdy konieczna jest natychmiastowa terapia zastępcza, gdy nie jest dostępny skoncentrowany czynnik lub gdy przyczyna koagulopatii jest niepewna.

Jeśli rozwinie się inhibitor czynnika VIII, w kolejnych podaniach lepiej jest zastosować w leczeniu rekombinowany czynnik VIII (90 mcg/kg).

W leczeniu można stosować desmopresynę lub leki przeciwfibrynolityczne. Jak opisano w przypadku choroby von Willebranda, desmopresyna może tymczasowo zwiększać poziom czynnika VIII. W przypadku stosowania terapeutycznego należy ocenić odpowiedź pacjenta na desmopresynę przed jej zastosowaniem. Lek stosuje się po niewielkim urazie lub przed niektórymi rodzajami opieki stomatologicznej, gdy można uniknąć terapii zastępczej. Desmopresynę należy stosować wyłącznie u pacjentów z hemofilią A (czynnik VIII wyjściowy > 5%), u których wystąpiła dobra odpowiedź na lek.

Leki przeciwfibrynolityczne (kwas e-aminokapronowy 2,5 do 4 g doustnie 4 razy dziennie przez 1 tydzień lub kwas traneksamowy 1,0 do 1,5 g 3 lub 4 razy dziennie przez 1 tydzień) przepisuje się w celu zapobiegania krwawieniu po ekstrakcji zęba lub urazie błony śluzowej okolicy ustno-gardłowej (np. pęknięciu języka).

Zapobieganie

Pacjenci z hemofilią powinni unikać aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które hamują funkcję płytek krwi przez krótszy okres niż aspiryna. Nowsze inhibitory COX-2 mają niewielką aktywność przeciwpłytkową i powodują mniejszą erozję przewodu pokarmowego niż aspiryna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne i mogą być stosowane ostrożnie w hemofilii. Regularne badania stomatologiczne są konieczne, ponieważ pożądane jest unikanie ekstrakcji zębów i innych zabiegów stomatologicznych. Leki należy podawać doustnie lub dożylnie, ponieważ zastrzyki domięśniowe mogą powodować krwiaki. Pacjenci z hemofilią powinni zostać zaszczepieni przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]