Przyczyny i patogeneza hemofilii

Bezpośrednią przyczyną hemofilii A i B jest mutacja genu w rejonie długiego ramienia q27-q28 chromosomu X. Około 3/4 pacjentów z hemofilią ma rodzinną historię zespołu krwotocznego u krewnych, a u około 1/4 nie ma prześledzonego dziedziczenia choroby i w takich przypadkach zakłada się spontaniczną mutację genów w chromosomie X.

Hemofilia jest dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X. Wszystkie córki osób chorych na hemofilię są obligatoryjnymi nosicielkami nieprawidłowych genów; wszyscy synowie są zdrowi. Prawdopodobieństwo, że syn matki będącej nosicielką będzie miał hemofilię, wynosi 50%, a prawdopodobieństwo, że jej córka stanie się nosicielką tej choroby, wynosi również 50%.

Hemofilia może dotknąć dziewczynki urodzone przez mężczyznę z hemofilią i nosicielkę, a także te z zespołem Turnera. U nosicielek krwawienie może wystąpić podczas menstruacji, porodu, operacji i urazów.

Patogeneza hemofilii. Niedobór czynników krzepnięcia osocza (VIII, IX, XI) powoduje zaburzenie wewnętrznego wiązania krzepnięcia hemostazy i powoduje opóźnione krwawienie typu krwiaka.

Stężenie czynników VIII i IX we krwi jest niskie (odpowiednio 1-2 mg i 0,3-0,4 mg na 100 ml, czyli jedna cząsteczka czynnika VIII na 1 milion cząsteczek albuminy), jednak w przypadku braku jednego z nich krzepnięcie krwi w pierwszej fazie wzdłuż zewnętrznej drogi aktywacji ulega bardzo gwałtownemu spowolnieniu lub nie zachodzi wcale.

Ludzki czynnik VIII jest wielkocząsteczkowym białkiem o masie 1 120 000 daltonów, składającym się z szeregu podjednostek o masie od 195 000 do 240 000 daltonów. Jedna z tych podjednostek ma aktywność krzepnięcia (VIII: K); inna ma aktywność czynnika von Willebranda, niezbędnego do ich przylegania do uszkodzonej ściany naczyniowej (VIII: VWF); aktywność antygenowa zależy od dwóch kolejnych podjednostek (VIII: Kag i VIII: VBag). Synteza podjednostek czynnika VIII zachodzi w różnych miejscach: VIII: VWF - w śródbłonku naczyniowym, a VIII: K, prawdopodobnie, w limfocytach. Ustalono, że pojedyncza cząsteczka czynnika VIII zawiera kilka podjednostek VIII: VWF. U pacjentów z hemofilią A aktywność VIII: K jest gwałtownie zmniejszona. W hemofilii syntetyzowane są nieprawidłowe czynniki VIII lub IX, które nie pełnią funkcji krzepnięcia.

Gen kodujący syntezę obu białek związanych z krzepnięciem (VIII: K, VIII: Kag) zlokalizowany jest na chromosomie X (Xq28), natomiast gen determinujący syntezę VIII: VWF znajduje się na chromosomie 12. Gen VIII: K został wyizolowany w 1984 roku; jest to największy ze znanych ludzkich genów, składający się z 186 tysięcy zasad. Potwierdzono, że u około 25% chorych hemofilia jest konsekwencją spontanicznej mutacji. Częstość mutacji dla hemofilii A wynosi 1,3x10, a dla hemofilii B 6x10. Gen hemofilii B jest utrwalony na długim ramieniu chromosomu X (Xq27); hemofilia C - na 4 chromosomie, dziedziczony autosomalnie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]