Imuran

Imuran to lek immunosupresyjny, którego substancją czynną jest azatiopryna.

[ 1 ]

Wskazania Imurana

Stosuje się go w skojarzeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym - jako środek zapobiegający rozwojowi odrzutu w organizmie po przeszczepieniu poszczególnych narządów (serca, nerek lub wątroby), a ponadto - w celu zmniejszenia konieczności obecności kortykosteroidów w organizmie po przeszczepieniu nerki.

Jako lek monoterapii lub w połączeniu z GCS i innymi lekami, jest często stosowany w leczeniu następujących chorób:

• reumatoidalne zapalenie stawów w ciężkiej postaci;
• SKV;
• zapalenie wielomięśniowe z zapaleniem skórno-mięśniowym;
• aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby w stadium przewlekłym;
• pęcherzyca pospolita;
• zapalenie wielotętnicze guzkowe;
• hemolityczna postać niedokrwistości o podłożu autoimmunologicznym;
• oporna na leczenie przewlekła ITP;
• stwardnienie rozsiane w postaci rzutowo-remisyjnej.

Formularz zwolnienia

Wydanie w tabletkach, w ilości 25 sztuk wewnątrz opakowania blistrowego. Wewnątrz pudełka znajdują się 4 płytki blistrowe.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamika

Azatiopryna jest pochodną 6-MP, która nie wykazuje żadnej aktywności, ale działa jako antagonista puryn, a do procesu immunosupresji wymaga absorpcji przez komórki i późniejszego anabolizmu wewnątrzkomórkowego z utworzeniem elementów NTG w tym procesie. Składniki te, wraz z innymi produktami rozpadu (na przykład rybonukleotydami 6-MP), hamują de novo wiązanie puryn, a także wzajemną transformację nukleotydów purynowych. Ponadto NTG są włączane do kwasów nukleinowych, co pomaga wzmocnić właściwości immunosupresyjne tabletek.

Inne możliwe mechanizmy działania obejmują supresję większości szlaków biosyntezy w kwasach nukleinowych, co skutkuje opóźnieniem proliferacji komórek (tych, które uczestniczą w amplifikacji i określaniu odpowiedzi immunologicznej).

Biorąc pod uwagę ten mechanizm działania, efekt leczniczy po zażyciu tabletek pojawia się po kilku tygodniach, a nawet miesiącach.

Nie udało się ostatecznie ustalić, jak działa metylonitroimidazol (produkt rozpadu azatiopryny, nie 6-MP). Jednak w niektórych układach ma on silniejszy wpływ na aktywność substancji azatiopryny niż pierwiastek 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetyka

Stężenia 6-MP i azatiopryny w osoczu nie korelują wyraźnie ze skutecznością ani toksycznością leku.

Wchłanianie.

Azatiopryna jest wchłaniana w sposób zmienny i niepełny. Średnia biodostępność elementu 6-MP przy przyjmowaniu 50 mg leku wynosi 47% (zakres 27-80%). Objętość wchłaniania jest jednolita w całym przewodzie pokarmowym (obejmuje to żołądek z jelitem ślepym i jelito cienkie). Jednak objętość wchłaniania 6-MP po przyjęciu azatiopryny jest zmienna, więc może się różnić w różnych miejscach wchłaniania. W tym przypadku wchłanianie będzie najwyższe w jelicie cienkim, umiarkowane w żołądku i najniższe w jelicie ślepym.

Chociaż nie przeprowadzono żadnych testów interakcji z pożywieniem podczas stosowania azatiopryny, przeprowadzono badania parametrów farmakokinetycznych 6-MP, które są związane z azatiopryną. Średnia względna biodostępność elementu 6-MP jest zmniejszona o około 26% po spożyciu mleka lub pożywienia w porównaniu z brakiem pożywienia w nocy. Niestabilność elementu 6-MP w mleku jest spowodowana oksydazą ksantynową (30% rozpadu następuje w ciągu pół godziny). Tabletki należy przyjmować co najmniej 60 minut przed lub 3 godziny po spożyciu mleka/pożywienia.

Dystrybucja.

Wartość równowagi objętości dystrybucji leku jest nieznana. Jej średnia wartość równowagi (± prawdopodobieństwo odchylenia standardowego) dla elementu 6-MP wynosi 0,9±0,8 l/kg, chociaż wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ składnik 6-MP jest dystrybuowany nie wyłącznie w wątrobie, ale w całym ciele.

Przy podawaniu leku doustnie lub w postaci iniekcji dożylnej stężenia składnika 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym są stosunkowo niskie lub wręcz nieistotne statystycznie.

Procesy metaboliczne.

Azatiopryna jest szybko rozkładana przez substancję GST in vivo, przekształcając się w 6-MP i metylonitroimidazol. Element 6-MP szybko przenika przez błonę komórkową i przechodząc dalej wzdłuż wielopoziomowych szlaków, ulega rozległemu metabolizmowi z przekształceniem w aktywne i nieaktywne produkty rozpadu (należy zauważyć, że żaden pojedynczy enzym nie jest uważany za dominujący). Ze względu na złożony metabolizm, hamowanie pojedynczego enzymu nie może wyjaśnić wszystkich istniejących przypadków słabych efektów lub silnej mielosupresji.

Najczęściej enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm substancji 6-MP lub jej kolejnych produktów rozpadu są: TPMT z oksydazą ksantynową, a także GPRT i IMPDH. Inne enzymy, które uczestniczą w procesach powstawania aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu to GMPS, który promuje powstawanie NTG, a także ITPaza.

Składnik azatiopryna jest również metabolizowany przez aldehydooksydazę, tworząc jednostkę 8-hydroksyazatioprynę, która może mieć działanie lecznicze. Istnieje jednak wiele nieaktywnych produktów rozpadu, które powstają na innych szlakach.

Istnieją dowody na to, że polimorfizm genów (geny kodujące różne układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie substancji czynnej leku) może pomóc w przewidywaniu skutków ubocznych stosowania tabletek.

Wydalanie.

Po podaniu 100 mg ³⁵ S-azatiopryny około 50% radioaktywności zostało wydalone z moczem, a kolejne 12% z kałem po 24 godzinach. W moczu głównym składnikiem jest często nieaktywny utleniony produkt rozpadu kwasu tiomoczowego. Mniej niż 2% substancji jest wydalane z moczem w postaci 6-MP lub azatiopryny. Azatiopryna ma wysoką szybkość wydalania, z całkowitym klirensem przekraczającym 3 l/min u ochotników. Brak danych na temat klirensu nerkowego lub okresu półtrwania składnika. Klirens nerkowy i okres półtrwania 6-MP wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m2 ⁱ 0,9 godziny.

[ 5 ], [ 6 ]

Dawkowanie i administracja

Tabletki należy przyjmować co najmniej 20 minut przed posiłkiem lub po upływie 3 godzin (dotyczy to również picia mleka).

Dawkowanie dla dorosłych w przypadku przeszczepu narządu.

Biorąc pod uwagę schemat leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu terapii dopuszczalne jest przyjmowanie do 5 mg/kg na dobę w 2-3 dawkach. Dawka podtrzymująca wynosi 1-4 mg/kg/dobę i jest przepisywana z uwzględnieniem tolerancji hematologicznej organizmu, a także obrazu klinicznego stanu pacjenta.

Wyniki testów pokazują, że leczenie Imuranem powinno być długotrwałe, bez konkretnych ram czasowych, nawet w przypadku przyjmowania leku w małych dawkach, ponieważ istnieje ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.

Wielkości dawek w leczeniu stwardnienia rozsianego.

W przypadku stwardnienia rozsianego okresowego (typu nawracającego) zaleca się przyjmowanie 2-3 mg/kg/dobę w 2-3 dawkach. Aby leczenie było skuteczne, konieczne może być przyjmowanie leku przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Monitorowanie postępu patologii można rozpocząć po 2 latach terapii.

Wielkości dawek w przypadku innych patologii.

Standardowa dawka początkowa wynosi 1–3 mg/kg/dobę, ale należy ją dostosować na podstawie odpowiedzi klinicznej (która pojawia się po kilku tygodniach lub miesiącach terapii) i tolerancji hematologicznej.

Po rozwinięciu się efektu leczniczego należy zmniejszyć dawkę podtrzymującą do minimalnych ilości podtrzymujących. Jeśli po 3 miesiącach kuracji nie ma poprawy, należy podjąć decyzję o celowości stosowania leku.

Dawka podtrzymująca leku wynosi 1-3 mg/kg/dobę. Bardziej precyzyjna dawka zależy od indywidualnej reakcji pacjenta, jego stanu i tolerancji hematologicznej.

Dzieci.

Dawki stosowane u dzieci w celu zapobiegania odrzuceniu narządu po przeszczepie nie różnią się od dawek stosowanych u dorosłych.

[ 9 ]

Stosuj Imurana podczas ciąży

W przypadku przeszczepu nerki u osób z niewydolnością nerek, w połączeniu z Imuranem, obserwuje się zwiększenie płodności zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.

Nie wolno przepisywać tabletek kobietom w ciąży bez wcześniejszej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z ich stosowaniem.

Brak jednoznacznych informacji na temat teratogenności leku u ludzi. Testy na zwierzętach wykazują, że stosowanie leku w okresie organogenezy powoduje rozwój wrodzonych anomalii o różnym nasileniu. Podobnie jak w przypadku przyjmowania innych leków cytotoksycznych, w okresie stosowania leku przez jednego z partnerów seksualnych, oboje muszą stosować wysokiej jakości środki antykoncepcyjne.

Istnieją doniesienia o przedwczesnych porodach i dzieciach o niskiej masie urodzeniowej, gdy kobieta przyjmowała lek w czasie ciąży, zwłaszcza w połączeniu z GCS. Ponadto istnieją doniesienia o poronieniach po zastosowaniu Imuranu przez matkę lub ojca.

Odkryto również znaczny transfer składnika aktywnego wraz z produktami jego rozpadu od matki do dziecka poprzez łożysko.

U niektórych niemowląt, których matki stosowały lek w czasie ciąży, rozwinęła się trombocytopenia i leukopenia. Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi kobiet w ciąży.

Jeśli to możliwe, należy unikać przyjmowania tabletek w czasie ciąży, ponieważ lek może mieć negatywny wpływ na płód. Zabrania się również przepisywania go kobietom w ciąży cierpiącym na reumatoidalne zapalenie stawów. Decydując się na przyjmowanie leku w czasie ciąży lub w przypadku poczęcia już w trakcie terapii, należy natychmiast ostrzec pacjentkę o dużym prawdopodobieństwie ryzyka dla dziecka.

Matki karmiące piersią powinny wiedzieć, że po zażyciu leku pierwiastek 6-MP przenika do mleka matki. Dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas przyjmowania leku.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują: nadwrażliwość na 6-MP, a także azatioprynę i inne składniki leku. Leku nie należy również przepisywać dzieciom cierpiącym na stwardnienie rozsiane.

[ 7 ]

Skutki uboczne Imurana

Przyjmowanie tabletek może powodować wystąpienie pewnych skutków ubocznych:

• powikłania typu inwazyjnego lub zakaźnego: często u osób po przeszczepie narządu, leczonych Imuranem w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, rozwijają się zakażenia pochodzenia grzybiczego, wirusowego lub bakteryjnego. Czasami wzrasta wrażliwość pacjentów na bakterie i wirusy z grzybami (dotyczy to ciężkich zakażeń i atypowych zaburzeń wywołanych przez wirus ospy wietrznej, półpaśca i inne szczepy zakaźne). Odnotowano jedynie postępującą encefalopatię podkorową związaną z wirusem JC;
• Guzy złośliwe i łagodne (w tym polipy z torbielami): Rzadko występują guzy, w tym czerniak (i inne rodzaje raka skóry), NHL, mięsaki (w tym Kaposiego i inne rodzaje), rak szyjki macicy, a także ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja. Prawdopodobieństwo wystąpienia NHL i innych nowotworów złośliwych (głównie raka skóry), raka szyjki macicy lub mięsaków wzrasta u osób leczonych lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza po przeszczepie narządu. Dlatego leczenie należy prowadzić w minimalnych skutecznych dawkach. Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia NHL u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, które przyjmują leki immunosupresyjne, jest najprawdopodobniej związane z samą chorobą;
• Limfatyczny i ogólnoustrojowy: często obserwuje się leukopenię lub zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dość często rozwija się trombocytopenia. Czasami rozwija się niedokrwistość. Rzadko występują pancytopenia, niedokrwistość megaloblastyczna lub aplastyczna, a także agranulocytoza i hipoplazja erytrocytów. Zaburzenia te są szczególnie charakterystyczne dla osób ze skłonnością do rozwoju mielotoksyczności - na przykład u osób z niedoborem elementu TPMT, a ponadto z niewydolnością nerek/wątroby. Ponadto takie zaburzenia mogą rozwinąć się u osób, u których w połączeniu z allopurynolem nie zmniejszono dawki Imuranu. Podczas leczenia stwierdzono również możliwy do leczenia wzrost objętości czerwonych krwinek (w zależności od dawki) i wzrost zawartości hemoglobiny wewnątrz czerwonych krwinek. Jednocześnie zauważono zmiany megaloblastyczne w czynności szpiku kostnego, chociaż poważne zaburzenia rozwijają się dość rzadko;
• Zaburzenia immunologiczne: czasami występują reakcje nietolerancji. Zespół TEN lub zespół Stevensa-Johnsona występują w izolacji. Okresowo przyjmowanie tabletek powoduje rozwój indywidualnych objawów klinicznych, które są objawami nadwrażliwości. Należą do nich wymioty, dreszcze, zawroty głowy, biegunka, uczucie ogólnego złego samopoczucia, nudności, wysypki, gorączka, zapalenie naczyń z wykwitami, a także bóle stawów z bólami mięśni, zaburzenia czynności nerek/wątroby, obniżenie ciśnienia krwi i cholestaza. Dość często po wielokrotnym stosowaniu leku te działania niepożądane pojawiały się ponownie. Często natychmiastowe odstawienie leku i (w razie potrzeby) leczenie wspomagające pomagało pacjentowi w powrocie do zdrowia. Wraz z rozwojem innych istotnych zmian w organizmie pojawiły się pojedyncze doniesienia o zgonach. Jeśli u pacjenta rozwinie się nietolerancja, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania kursu leczenia;
• zmiany w obrębie płuc i mostka: sporadycznie obserwuje się rozwój uleczalnego zapalenia płuc;
• Zmiany w przewodzie pokarmowym: często występują nudności (tego zaburzenia można uniknąć, przyjmując lek po posiłkach). Czasami rozwija się zapalenie trzustki. Sporadycznie obserwuje się zapalenie uchyłków lub zapalenie okrężnicy, a także perforację jelit po przeszczepie narządu i ciężką biegunkę u osób z zapaleniem jelit;
• Dysfunkcja wątroby i dróg żółciowych: czasami może wystąpić dysfunkcja wątroby lub cholestaza, prawdopodobnie związana z nadwrażliwością (jeśli te zaburzenia występują, stan zwykle normalizuje się po odstawieniu leku). Rzadko rozwija się zagrażające życiu uszkodzenie wątroby (przy przewlekłym przyjmowaniu leków, szczególnie po przeszczepie narządu). Badania histologiczne wykazują plamicę wątroby, rozszerzenie zatok, a także zakrzepicę i rozrost guzkowy typu regeneracyjnego. Były przypadki, w których odstawienie Imuranu powodowało przejściową lub stabilną poprawę objawów histologicznych w wątrobie. Właściwości hepatotoksyczne objawiają się w postaci zwiększonego stężenia bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i aminotransferaz w surowicy;
• uszkodzenie warstwy podskórnej i skóry: sporadycznie pojawia się łysienie. Często takie zaburzenie znika samoistnie, nawet przy dalszym leczeniu. Nie udało się znaleźć 100% związku między stosowaniem leków a rozwojem łysienia;
• inne zaburzenia i objawy: rozwój arytmii, zapalenie opon mózgowych, występowanie bólów głowy lub parestezji, występowanie zmian na wargach i w jamie ustnej, zaostrzenie chorób takich jak zapalenie skórno-mięśniowe lub miastenia, a także zaburzenia smaku lub receptorów węchowych.

[ 8 ]

Przedawkować

Wśród objawów przedawkowania: występowanie owrzodzeń wewnątrz gardła, a także krwawienia z siniakami i zakażeniami - to główne objawy zatrucia lekiem, rozwijające się z powodu zahamowania czynności szpiku kostnego. Maksymalne działanie występuje po 9-14 dniach. Takie objawy występują częściej przy przewlekłym zatruciu niż w wyniku ostrego zatrucia. Istnieje informacja o ofierze, która przyjęła jednorazową dawkę 7,5 g leku. Efektem były natychmiastowe wymioty z nudnościami i biegunką. Następnie rozwinęła się leukopenia i dysfunkcja wątroby. Podczas rekonwalescencji nie wystąpiły żadne powikłania.

Ponieważ lek nie ma odtrutki, konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi, a także wykonywanie ogólnych procedur podtrzymujących. Takie aktywne środki, jak stosowanie węgla aktywowanego, mogą być nieskuteczne, jeśli nie zostaną podjęte w ciągu 1 godziny od zatrucia.

Leczenie wspomagające prowadzi się w zależności od stanu poszkodowanego i krajowych zaleceń dotyczących postępowania w przypadkach zatrucia.

Brak informacji na temat skuteczności dializy w leczeniu zatrucia lekami, wiadomo jednak, że azatiopryna jest częściowo usuwalna z organizmu.

[ 10 ], [ 11 ]

Interakcje z innymi lekami

Szczepionki.

Właściwości immunosupresyjne leku mogą mieć nietypowy i potencjalnie negatywny wpływ na działanie żywych szczepionek, dlatego szczepienie osób leczonych lekiem Imuran jest zabronione.

Może wystąpić łagodna reakcja na szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów – zaobserwowano to w przypadku szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, gdy wstrzykiwano ją osobom leczonym kombinacją leku i kortykosteroidów.

Wyniki niewielkiego badania klinicznego wykazały, że przy stosowaniu standardowych dawek leku nie dochodzi do upośledzenia odpowiedzi organizmu na wstrzyknięcie poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (na podstawie oceny średnich wartości swoistych przeciwciał typu przeciwotoczkowego).

Łączenie leku z innymi lekami.

Rybawiryna.

Rybawiryna hamuje enzym IMPDH, co powoduje zmniejszenie ilości wytwarzanego aktywnego 6-TGN. Podczas łącznego stosowania Imuranu z tym lekiem obserwowano rozwój ciężkiej mielosupresji. Dlatego łączenie tych leków jest zabronione.

Leki mielosupresyjne z cytostatykami.

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania leków z lekami o działaniu mielosupresyjnym (np. penicylamina), a także z cytostatykami. Istnieją informacje o rozwoju ciężkich zaburzeń hematologicznych podczas stosowania leku z kotrimoksazolem.

Istnieją również dowody na możliwość wystąpienia nieprawidłowości hematologicznych podczas skojarzonego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE.

Można również oczekiwać nasilenia działania mielosupresyjnego indometacyny w połączeniu z cymetydyną w przypadku jednoczesnego stosowania z Imuranem.

Allopurynol z tiopurynolem i oksypurynolem.

Aktywność oksydazy ksantynowej jest hamowana przez powyższe substancje, co powoduje zmniejszenie stopnia konwersji bioaktywnego kwasu 6-tioinozynowego do kwasu 6-tiomoczowego, który nie ma aktywności biologicznej. Dlatego w przypadku łączenia powyższych leków z azatiopryną lub 6-MP, dawkowanie tego ostatniego powinno zostać zmniejszone o 25%.

Aminosalicylany.

Istnieją dowody, że pochodne aminosalicylanów in vitro, jak również in vivo (takie jak meslazina z olsalazyną lub sulfosalazyną) hamują enzym TPMT. Z tego powodu w połączeniu z tymi składnikami należy wziąć pod uwagę ewentualną potrzebę zmniejszenia dawki Imuranu.

Metotreksat.

Doustne podanie 20 mg/m2 ^zwiększyło średnie poziomy 6-MP w moczu o około 31%, a dożylne wstrzyknięcie metotreksatu w dawce 2 lub 5 g/m2 ^zwiększyło te wartości odpowiednio o 69% i 93%. Dlatego przy stosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z metotreksatem w dużych dawkach konieczne jest dostosowanie dawkowania leku w celu utrzymania wymaganej liczby białych krwinek we krwi.

Wpływ leku na inne leki.

Środki przeciwzakrzepowe.

Istnieją informacje o tłumieniu działania przeciwzakrzepowego acenokumarolu i warfaryny w połączeniu z azatiopryną. Może to wymagać przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w większych dawkach. W związku z tym w przypadku łączenia tych leków konieczne jest dokładne monitorowanie odczytów testów krzepnięcia.

Warunki przechowywania

Imuran należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Specjalne instrukcje

Recenzje

Imuran ma dość mieszane opinie. Są pacjenci, którzy przyjmowali lek w celu wyeliminowania chorób autoimmunologicznych i byli całkowicie zadowoleni z efektu leku. Zauważyli również brak poważnych negatywnych reakcji (w porównaniu ze stosowaniem środków hormonalnych). Ale jest też inna grupa pacjentów, którym lek w ogóle nie pomógł, w wyniku czego przeszli na stosowanie innych leków.

Należy zauważyć, że Imuran jest wskazany w leczeniu dość poważnych chorób, dlatego może być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego specjalistę z doświadczeniem w leczeniu takich zaburzeń. W związku z tym samoleczenie za pomocą tego leku jest surowo zabronione. Przed przepisaniem leku należy przejść kompleksowe badanie, na podstawie którego lekarz określi zasadność stosowania tego leku.

[ 14 ]

Okres przydatności do spożycia

Imuran może być stosowany przez okres 5 lat od daty wprowadzenia leku na rynek.

[ 15 ], [ 16 ]