Imur

Imuran jest lekiem immunosupresyjnym z aktywnym składnikiem azatiopryny.

[1]

Wskazania Immunes

Stosowany w połączeniu z kortykosteroidami lub innych leków o działaniu immunosupresyjnym - w celu zapobiegania odrzuceniu w organizmie po przeszczepie poszczególnych narządów (serca, nerek lub wątroby), a ponadto - zmniejszenie zapotrzebowania na obecność w organizmie kortykosterydów po transplantacji nerki.

Jako lek monoterapeutyczny, jednocześnie z SCS lub innymi lekami, często stosuje się go w leczeniu następujących chorób:

• reumatoidalne zapalenie stawów w ciężkim stopniu;
• SLE
• zapalenie wielomięśniowe z zapaleniem skórno-mięśniowym;
• Aktywne zapalenie wątroby typu autoimmunologicznego w przewlekłym stadium rozwoju;
• wulgarny pęcherzyca;
• zapalenie wielościerne typu guzkowego;
• hemolityczna forma anemii pochodzenia autoimmunologicznego;
• oporny na ITP typu przewlekłego;
• Stwardnienie rozsiane w postaci nawrotowej.

Formularz zwolnienia

Problem w tabletkach, w ilości 25 sztuk w blistrze. Wewnątrz pudełka znajdują się 4 blistry.

[2], [3]

Farmakodynamika

Azatiopryna - pochodna substancji 6-MP, którego nie ma aktywności, ale działa jako antagonista puryny, i to proces wymaga immunosupresję wchłanianie przez komórkę i następnie wewnątrzkomórkowego anabolizm, tworząc w jej elementów procesu NTG. Składniki te wraz z innymi produktami rozpadu (np rybonukleotydów 6-MP), aby zahamować proces de novo puryny wiązania, jak również wzajemnej zamiany nukleotydów purynowych. Ponadto NTG jest włączony do kwasów nukleinowych, co pomaga wzmocnić właściwości immunosupresyjne tabletek.

Wśród innych możliwych mechanizmów działania jest tłumienie większości szlaków biosyntezy w obrębie kwasów nukleinowych, co powoduje opóźnienie w proliferacji komórek (tych, które biorą udział w amplifikacji, jak również w określaniu odpowiedzi immunologicznych).

Biorąc pod uwagę ten mechanizm oddziaływania, efekt leczniczy przyjmowania tabletek rozwija się po kilku tygodniach, a nawet miesiącach.

W jaki sposób metylnitroimidazol (produkt rozpadu azatiopryny, a nie 6-MP), nie został całkowicie wyjaśniony. Ale w poszczególnych systemach wpływa na stopień aktywności substancji azatioprynę w porównaniu z elementem 6-MP.

[4]

Farmakokinetyka

Wskaźniki 6-MP i azatiopryną w osoczu nie mają wyraźnego dopasowania między skutecznością leku a toksycznością leku.

Absorpcja.

Azathioprine jest wchłaniany zmiennie i nie do końca. Średnia biodostępność elementu 6-MP z 50 mg leku wynosi 47% (zakres w zakresie 27-80%). Objętość wchłaniania jest jednorodna w całym przewodzie pokarmowym (dotyczy to również żołądka wraz z ślepą i jelita cienkiego). Ale wskaźnik objętości wchłaniania 6 MP po zastosowaniu azatiopryny jest zmienny, więc może się różnić w różnych miejscach wchłaniania. Najwyższy w tym przypadku będzie wchłanianie w jelicie cienkim, umiarkowane w żołądku, a najniższe w jelicie ślepym.

Chociaż nie przeprowadzono żadnych testów dotyczących wpływu pokarmu podczas stosowania azatiopryny, przeprowadzono parametry farmakokinetyczne 6-MP, które odnoszą się do azatiopryny. Średnia wartość względnej biodostępności elementu 6-MP jest zmniejszona o około 26% po spożyciu mleka lub żywności w porównaniu z odmową jedzenia w nocy. Niestabilność substancji 6-MP wewnątrz mleka wynika z oksydazy ksantynowej (30-procentowy rozpad zachodzi w ciągu pół godziny). Wymagane jest picie tabletek co najmniej 60 minut przed jedzeniem mleka / jedzenia lub po 3 godzinach po tym.

Dystrybucja.

Wartość równowagi objętości dozowanej leku jest nieznana. Jego średnia wartość równowagi (± prawdopodobieństwo odchylenia standardowego) dla elementu 6-MP wynosi 0,9 ± 0,8 l / kg, chociaż wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ składnik o 6 MP jest dystrybuowany nie tylko w wątrobie, ale w całym ciele .

Podczas przyjmowania lub dożylnego wstrzykiwania narkotyków, stężenia składnika 6-MP wewnątrz płynu mózgowo-rdzeniowego są wystarczająco niskie lub na ogół niewielkie.

Procesy metaboliczne.

Azatiopryna podczas testów in vivo rozpada się dość szybko pod wpływem substancji GST, przekształcając się w 6-MP, a także metylonitroimidazol. Element 6-MP szybko przenika przez błonę komórkową i, przechodząc dalej wzdłuż ścieżek wielopoziomowych, podlega intensywnemu metabolizmowi z konwersją do aktywnych, jak również nieaktywnych produktów rozpadu (należy zauważyć, że żaden z enzymów nie jest uważany za dominujący). W związku ze złożonym metabolizmem, hamowaniem jednego enzymu, niemożliwe jest wyjaśnienie wszystkich istniejących przypadków łagodnych efektów lub silnej mielosupresji.

Najczęściej do metabolizmu substancji 6-MP lub jej kolejnych produktów degradacji, enzymów: TPMT z oksydazą ksantynową, jak również GFRT i IMPDG. Inne enzymy biorące udział w tworzeniu aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu to GMF, które przyczyniają się do tworzenia NTG, a także ITF-azy.

Składnik azatiopryny jest również metabolizowany przez oksydazę aldehydową, tworząc element 8-hydroksyazathioprine, który może mieć aktywność leku. W tym samym czasie istnieje wiele produktów rozpadu typu nieaktywnego, które powstają w inny sposób.

Istnieją dowody na to, że polimorfizm genu (geny kodujące różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie aktywnego leku LS) jest w stanie przewidzieć skutki uboczne stosowania tabletek.

Wydalanie.

Gdy stosuje się 100 mg  ³⁵ S-azatiopryny, około 50% radioaktywności zostało wydalone razem z moczem, a kolejne 12% - z kałem po 24 godzinach. Wewnątrz moczu głównym elementem jest często utleniony produkt degradacji tiomocznika, który nie wykazuje aktywności. Mniej niż 2% substancji wydalane jest wraz z moczem w postaci 6-MP lub azatiopryny. Azatiopryna ma wysoki poziom wydalania z całkowitą szybkością klirensu 3 litry na minutę u ochotników. Jeśli chodzi o klirens w nerkach lub okres półtrwania składnika - brak informacji. Użytkownik luz 6 wewnątrz IP nerki i jego okres półtrwania, są odpowiednio równe 191 ml / min / m ²  do 0,9 godzin.

[5], [6]

Dawkowanie i administracja

Tabletki spożywa się co najmniej 20 minut przed jedzeniem lub po 3 godzinach (mleko zawiera również mleko).

Dawka dorosłego w przypadku przeszczepu narządu.

Biorąc pod uwagę reżim immunosupresji w pierwszym dniu leczenia, można zażywać do 5 mg / kg dziennie, stosując 2-3 metody. Wielkość dawki podtrzymującej wynosi 1-4 mg / kg / dzień i jest przepisywana, biorąc pod uwagę hematologiczną tolerancję organizmu, jak również obraz kliniczny stanu pacjenta.

Wskazania do badań wskazują, że leczenie Imuranem powinno trwać długo, bez pewnych ram czasowych, nawet podczas przyjmowania leków w małych dawkach, ponieważ istnieje prawdopodobieństwo odrzucenia przeszczepionego narządu.

Wymiary dawek w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Z naprzemienną postacią stwardnienia rozsianego (typu nawrotowego) 2-3 mg / kg / dzień należy przyjmować 2-3 razy. Aby leczenie zadziałało, konieczne może być przyjęcie leku przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Aby zacząć nadzorować progresję patologii, możliwe jest po upływie 2 lat kursu terapeutycznego.

Wymiary dawek z innymi patologiami.

Standardowa wielkość początkowej dawki wynosi 1-3 mg / kg / dzień, ale należy ją określić, biorąc pod uwagę odpowiedź kliniczną (objawia się ona po kilku tygodniach lub miesiącach terapii), a wraz z nią tolerancję hematologiczną.

Po opracowaniu efektu działania leku wymagane jest zmniejszenie dawki podtrzymującej do minimalnych rozmiarów zabiegu. Jeśli po 3 miesiącach przebiegu poprawy nie zaobserwujemy, należy zadecydować o stosowności zażywania narkotyków.

Wielkość dawki podtrzymującej leku mieści się w zakresie 1-3 mg / kg / dzień. Dokładniejsza dawka zależy od indywidualnej reakcji pacjenta, a także od jego stanu i tolerancji hematologicznej.

Dzieci.

Rozmiary dawek dla dzieci w zapobieganiu rozwojowi odrzucenia po przeszczepie narządu nie różnią się od osób dorosłych.

[9]

Stosuj Immunes podczas ciąży

Gdy nerki przenosi się do osób z niewydolnością nerek, z którą przyjmuje się Imuran, obserwuje się wzrost płodności zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn.

Zabrania się przepisywania tabletek kobietom w ciąży bez uprzedniej oceny stosunku korzyści do ryzyka ich stosowania.

Nie ma jednoznacznych informacji dotyczących teratogenności leków u ludzi. Testy na zwierzętach wykazują, że stosowanie leku podczas organogenezy powoduje rozwój wrodzonych anomalii o różnym stopniu nasilenia. Podobnie jak w przypadku przyjmowania innych leków cytotoksycznych, w okresie stosowania leku przez jednego z partnerów seksualnych, oba powinny stosować wysokiej jakości środki antykoncepcyjne.

Istnieją informacje na temat przedwczesnego porodu, a także narodzin niemowląt o niskiej wadze, gdy kobieta zażywała lek w czasie ciąży, szczególnie w połączeniu z SCS. Ponadto istnieją dane na temat częstości poronień po zastosowaniu Imuranu przez matkę lub ojca.

Nastąpiło również znaczne przeniesienie składnika czynnego z produktami rozpadu z matki na dziecko przez łożysko.

Niektóre niemowlęta, których matki stosowały lek podczas ciąży, rozwinęły trombocytopenię i leukopenię. W związku z tym należy ściśle monitorować poziomy krwi u kobiet w ciąży.

Jeśli to możliwe, należy unikać przyjmowania tabletek podczas ciąży, ponieważ lek może mieć negatywny wpływ na płód. Zabronione jest także przepisywanie go kobietom w ciąży cierpiącym na reumatoidalne zapalenie stawów. Decydując się na zażywanie narkotyków w czasie ciąży lub w przypadku poczęcia już w czasie trwania terapii, należy natychmiast ostrzec pacjenta o wysokim prawdopodobieństwie zagrożenia dla dziecka.

Matki karmiące piersią powinny mieć świadomość, że po przyjęciu leku element 6-MP penetruje mleko matki. Dlatego zaleca się porzucenie karmienia piersią na czas zażywania narkotyków.

Przeciwwskazania

Wśród przeciwwskazań: obecność nadwrażliwości na 6-MP, a także azatioprynę i inne elementy leku. Nie można również przepisać leku dla dzieci cierpiących na stwardnienie rozsiane.

[7]

Skutki uboczne Immunes

Przyjmowanie tabletek może wywoływać rozwój pewnych działań niepożądanych:

• powikłania typu inwazyjnego lub zakaźnego: często ludzie po przeszczepieniu narządów leczonych Imuranem w połączeniu z innymi immunosupresorami rozwijają infekcje grzybicze, wirusowe lub bakteryjne. Czasami wzrasta wrażliwość pacjentów na bakterie i wirusy z grzybami (obejmuje to ciężkie infekcje i atypowe zaburzenia spowodowane przez wirusy ospy wietrznej, półpasiec i inne szczepy zakaźne). Subcortical encephalopathy typu progresywnego, związane z wirusem JC, odnotowano pojedynczo;
• łagodne i złośliwe guzy typu (tutaj również z jajeczkami polipy) nowotwory występują sporadycznie, w tym czerniaka, (i inne nowotwory skóry), NHL, mięsaki (łącznie z mięsakami i inne gatunki), raka szyjki macicy, a ponadto ostrego stadium białaczki szpikowej, jak również mielodysplazji. Prawdopodobieństwo występowania NHL i innych nowotworów złośliwych, takich jak rak skóry (głównie), rak szyjki macicy, mięsak lub wzrost ludzi, którzy są leczeni za pomocą środków immunosupresyjnych, zwłaszcza po transplantacji narządów. Pod tym względem leczenie powinno być prowadzone w minimalnie skutecznych dawkach. Zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia NHL u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmują leki immunosupresyjne jest najprawdopodobniej związane z samą chorobą;
• często obserwuje się limfę i ogólnoustrojowy przepływ krwi: leukopenię lub zahamowanie czynności szpiku kostnego. Dość często rozwija się małopłytkowość. Czasami jest niedokrwistość. Czasami występuje pancytopenia, niedokrwistość typu megaloblastycznego lub aplastycznego, a także agranulocytoza i niedorozwój erytroidalny. W szczególności zaburzenia te są typowe dla osób z tendencją do rozwoju mielotoksyczności - na przykład u osób z niedoborem elementu TPMT, a także z niewydolnością nerek / wątroby. Ponadto, takie zaburzenia mogą rozwinąć się u tych, którzy w połączeniu z allopurinolem nie zmniejszyli dawki Imuranu. Podczas leczenia stwierdzono utwardzalny wzrost objętości erytrocytów (w zależności od wielkości dawki), jak również wzrost zawartości hemoglobiny w erytrocytach. Wraz z tym obserwowano zmiany w funkcji mulloblastycznej funkcji rdzeniastej, chociaż nieprawidłowości w ciężkiej postaci rozwijają się dość rzadko;
• Zaburzenia immunologiczne: czasami pojawiają się reakcje nietolerancji. Istnieje zespół TEN lub Stevensa-Johnsona. Okresowe przyjmowanie tabletek powoduje rozwój pewnych objawów klinicznych, które są objawami nadwrażliwości. Wśród nich, wymioty, dreszcze, zawroty głowy, biegunka, uczucie ogólnego złego samopoczucia, nudności, wysypka, gorączka, zapalenie naczyń stanu z wysypki, a ponadto, ze bóle mięśni, bóle stawów / zaburzeń czynnościowych nerek wątroby, obniżenie ciśnienia krwi i żółci. Dość często po wielokrotnym stosowaniu leków, te działania niepożądane pojawiły się ponownie. Często natychmiastowe wycofanie leku i (jeśli to konieczne) podtrzymywanie leczenia wspomagało pacjenta w wyzdrowieniu. Wraz z rozwojem innych istotnych zmian w organizmie zgony zgłaszano sporadycznie. Jeśli u pacjenta wystąpi nietolerancja, należy starannie ocenić wykonalność kontynuowania kuracji;
• zmiany w płucach, a także mostek: pojedyncza uwaga, rozwój uleczalnego zapalenia płuc;
• zmiany w przewodzie pokarmowym: często występują mdłości (można tego uniknąć, spożywając lek po zjedzeniu). Czasami rozwija się zapalenie trzustki. Obserwuje się pojedyncze zapalenie uchyłka lub zapalenie jelita grubego, jak również perforację jelitową po przeszczepieniu narządu i biegunkę w ciężkiej postaci u osób z zapaleniem jelita;
• zaburzenia funkcji układu wątrobowo-żółciowego: czasami istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia objawów zaburzeń nadwrażliwości w wątrobie lub cholestazie (w przypadku pojawienia się tych zaburzeń stan zazwyczaj normalizuje się po wycofaniu leku). Czasami dochodzi do zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (z przewlekłym podawaniem leku, szczególnie po przeszczepach narządów). Testy histologiczne wykazują plamę wątrobową, powiększenie sinusoidów, a ponadto zakrzepicę i przerost guzkowy typu regeneracyjnego. Zdarzały się przypadki, w których anulowanie podawania Imuranu powodowało przejściową lub stałą poprawę objawów histologicznych w wątrobie. Właściwości hepatotoksyczne przejawiają się w postaci zwiększonych wartości bilirubiny, APF i transaminaz krwi w surowicy;
• porażka podskórnej warstwy i skóry: czasami pojawia się łysienie. Często takie naruszenie zniknęło samoistnie, nawet w warunkach dalszego leczenia. Nie można było znaleźć 100% zależności między stosowaniem leków a rozwojem łysienia;
• Inne choroby i objawy: rozwój zaburzenia rytmu serca, zapalenie opon mózgowych, występowanie lub głowy, parestezje występowania zmian na warg i jamy ustnej, pogorszenie się przepływ chorób, takich jak zapalenie skórno-mięśniowe lub miastenia gravis i zaburzenia smaku lub receptorów węchowych.

[8]

Przedawkować

Wśród objawów przedawkowania: występowania wrzodów w gardle, a oprócz krwawienia z siniakami i infekcjami - są to główne oznaki zatrucia narkotykami, rozwijające się w związku z tłumieniem funkcji szpiku kostnego. Maksymalny wpływ występuje po upływie 9-14 dni. Podobne objawy często występują w przypadku przewlekłego zatrucia, niż w wyniku ostrego. Jest informacja o ofierze, która zażyła pojedynczą dawkę 7,5 g leku. Rezultatem były natychmiastowe wymioty z mdłościami i biegunką. Dalszy rozwój leukopenii i zaburzenia czynności wątroby. Podczas odzyskiwania nie było żadnych komplikacji.

Ponieważ lek nie zawiera antidotum, należy ściśle monitorować morfologię krwi, a także wykonywać procedury wspomagające o charakterze ogólnym. Takie aktywne środki, jak użycie aktywowanego węgla drzewnego, mogą okazać się nieskuteczne, jeśli nie zostaną podjęte w ciągu pierwszej godziny po zatruciu.

Leczenie wspomagające przeprowadza się zgodnie ze stanem zdrowia ofiary, a także z krajowymi zaleceniami dotyczącymi leczenia odurzającego.

Nie ma informacji na temat skuteczności dializy w przypadku zatrucia lekami, ale wiadomo, że azatiopryna jest częściowo dializowana.

[10], [11]

Interakcje z innymi lekami

Szczepionki.

Właściwości immunosupresyjne leku mogą mieć nietypowy i potencjalnie negatywny wpływ na działanie żywych szczepionek, dlatego też zabronione jest szczepienie osób leczonych Imuranem.

Może występować słaba odpowiedź na nieożywione szczepionki - zostało to odnotowane w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B podczas wstrzyknięcia ludziom, którzy są leczeni, łącząc lek z GCS.

Wyniki małego badania klinicznego wykazały, że przyjmując standardowe dawki leków, nie dochodzi do naruszenia reakcji organizmu na wstrzyknięcie szczepionki poliwalentnej pneumokokowej (w oparciu o średnie przeciwciało przeciw-otoczkowe).

Kombinacje leku z innymi lekami.

Rybawiryna.

Rybawiryna hamuje enzym IMPDG, co prowadzi do zmniejszenia ilości aktywnego 6-TGN wytwarzanego. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Imuran z tym lekiem obserwowano rozwój mielosupresji w ciężkiej postaci. Dlatego łączenie tych leków jest zabronione.

Mielosupresory z cytostatykami.

Zaleca się unikanie skojarzonego stosowania leków z lekami, które mają właściwości mielosupresyjne (na przykład penicylamina), a także z cytostatykami. Istnieją informacje na temat rozwoju ciężkich zaburzeń hematologicznych podczas stosowania leku z ko-trimoksazolem.

Istnieją również dane na temat prawdopodobnego pojawienia się nieprawidłowości hematologicznych podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny z inhibitorami ACE.

Można również oczekiwać nasilenia mielosupresyjnych właściwości indometacyny z cymetydyną w przypadku skojarzonego leczenia Imuranem.

Allopurinol z tiopurinolem i oksypurinolem.

Aktywność oksydazy ksantynowej jest hamowana przez powyższe substancje, w wyniku czego zmniejsza się stopień konwersji bioaktywnego kwasu 6-tioinozynowego do kwasu 6-tiokarowego, który nie wykazuje aktywności biologicznej. Dlatego, łącząc powyższe leki z dawkami azatiopryny lub 6-MP, dawkę tę należy zmniejszyć o 25%.

Aminosalicylany.

Istnieją dowody, że pochodne aminosalicylanów in vitro, jak również in vivo (takie jak meslazyna z olsalazyną lub sulfosalazyną) hamują enzym TPMT. Z tego powodu, w połączeniu z tymi składnikami, należy wziąć pod uwagę możliwą potrzebę zmniejszenia dawki Imuranu.

Metotreksat.

Ustnej substancję wlot 20 mg / m ² zwiększyła średnią 6-MP wewnątrz moczu około 31%, a metotreksat dożylne wstrzyknięcie 2 lub 5 g / m ² wzrosła, te wartości, odpowiednio, 69% i 93%. W związku z tym, stosując azatioprynę w połączeniu z metotreksatem w dużej dawce, konieczne jest dostosowanie porcji leku w celu utrzymania niezbędnej liczby białych krwinek.

Wpływ leku na inne leki.

Leki przeciwzakrzepowe.

W połączeniu z azatiopryną dostępne są informacje o hamowaniu działania przeciwzakrzepowego acenokumarolu i warfaryny. Może to wymagać przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w większych dawkach. W związku z tym, przy łączeniu danych leku, wymagane jest uważne monitorowanie wskazań próbek koagulacyjnych.

Warunki przechowywania

Imuran jest przechowywany w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nieprzekraczającej 25 ° C.

[12], [13]

Specjalne instrukcje

Recenzje

Imuran ma raczej mieszane recenzje. Są pacjenci, którzy zażyli lek w celu wyeliminowania chorób autoimmunologicznych i byli całkowicie zadowoleni z efektu leczenia. Zauważyli również brak ciężkich działań niepożądanych (w porównaniu z użyciem leków hormonalnych). Ale jest też inna grupa pacjentów, którzy zupełnie nie pomagali narkotykowi, więc zaczęli używać innych leków.

Należy zauważyć, że Imuran jest wskazany do eliminacji wystarczająco poważnych chorób, dlatego może być wyznaczony wyłącznie przez wykwalifikowanego specjalistę, który ma doświadczenie w leczeniu takich zaburzeń. W związku z tym nie wolno angażować się kategorycznie w samoleczenie z użyciem tego środka. Przed powołaniem leku konieczne jest poddanie się kompleksowemu badaniu, zgodnie z wynikami których lekarz określi celowość stosowania tego leku.

[14]

Okres przydatności do spożycia

Imuran może być stosowany w okresie 5 lat po podaniu leku.

[15], [16]