Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy stanowią strukturalnie heterogeniczną klasę środków przeciwwirusowych, które, w przeciwieństwie do inhibitorów odwrotnej transkryptazy, działają na ostatnim etapie reprodukcji HIV.

Proteaza wirusowa jest aktywowana na etapie reprodukcji wirionu. Proteaza asparaginianowa działa jak nożyczki, tnąc paski białka na dojrzałe cząsteczki wirusa, które są następnie uwalniane z zakażonej komórki reprodukującej HIV. Inhibitory proteazy wiążą się z miejscem aktywnym enzymu, zapobiegając tworzeniu się pełnoprawnych cząsteczek wirusa zdolnych do zakażania innych komórek.

Ta klasa leków antyretrowirusowych jest obecnie uważana za najbardziej aktywną w stosunku do zakażenia HIV. Leczenie tymi lekami prowadzi do dodatniej dynamiki markerów zastępczych zakażenia (wzrost liczby komórek CO4+ i spadek stężenia wirusa we krwi, czyli wiremii), ponadto ich stosowanie daje pacjentom korzyści kliniczne - zmniejsza śmiertelność i częstość występowania stanów klinicznych, które determinują rozpoznanie AIDS. Inhibitory proteazy wykazują działanie przeciwwirusowe zarówno w limfocytach, jak i w komórkach monocytowych. Ich zaletą jest aktywność wobec izolatów HIV opornych na zydowudynę. Aby zapewnić działanie przeciwwirusowe, inhibitory proteazy, w przeciwieństwie do analogów nukleozydowych, nie wymagają metabolizmu wewnątrzkomórkowego, dzięki czemu zachowują długotrwałe działanie w przewlekle zakażonych komórkach.

Obecnie w praktyce światowej stosuje się cztery inhibitory proteazy HIV: sakwinawir (Invirase), indinawir (Crixivan), nelfinawir (Viracept), rytonawir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakwinawir

Sakwinawir (Invirase; Hoffmann La-Roche) był pierwszym inhibitorem proteazy zatwierdzonym do stosowania w leczeniu zakażenia wirusem HIV i jest najsilniejszym z nich – hamuje powstawanie syncytium in vitro i poprawia funkcjonowanie komórek dendrytycznych noszących antygeny, co sugeruje, że lek może przywrócić prawidłowy stan układu odpornościowego.

Sakwinawir jest metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450. Induktory enzymów tego układu, a także ryfampicyna, hamują aktywność. Sakwinawir wykazuje wyraźną aktywność przeciwwirusową w połączeniu z AZT, zalcytabiną (ddC), a także z lamiwudyną i stawudyną. Jest skuteczny i dobrze tolerowany zarówno przez pacjentów rozpoczynających terapię, jak i tych, którzy już otrzymali analogi nukleozydów. Ustalono, że połączenie sakwinawiru, zydowudyny i zalcytabiny ma działanie synergistyczne in vitro, zmniejsza rozwój oporności na każdy z tych leków.

Badanie skuteczności tego inhibitora proteazy u 97 pacjentów z potrójną terapią: retrovir 200 mg x3 razy dziennie, zalcytabina 750 mg x3 razy dziennie, sakwinawir 600 mg x3 razy dziennie wykazało najkorzystniejszą dynamikę triterapii w porównaniu z monoterapią i biterapią. Jednocześnie odnotowano wzrost liczby komórek CD4, znaczny spadek wiremii i brak zauważalnych objawów toksyczności. Należy wziąć pod uwagę, że w przeciwieństwie do retroviru, inhibitory proteazy, jak również większość innych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, słabo przenikają przez barierę krew-mózg, dlatego też powołanie retroviru jest obowiązkowe.

Sakwinawir w postaci żelu (SYC), produkowany pod nazwą Fortovase, ma wysoką biodostępność w porównaniu do stałej postaci leku (HGC). Stosuje się go w dawce 1200 mg x 3 razy dziennie lub 1600 mg 2 razy dziennie w skojarzeniu z rytonawirem 400 mg 2 razy dziennie. Jednoczesne stosowanie kombinacji sakwinawir/rytonawir (400 mg/400 mg) zapewnia łatwość dawkowania - 2 razy dziennie, zalecane w terapii pierwszego rzutu. Badania specjalistyczne wykazały, że przy stosowaniu Retroviru, Epiviru i Fortovase ładunek wirusowy zmniejsza się znacznie szybciej niż przy stosowaniu Crixivanu.

W 1999 r. ustalono nowy schemat dawkowania Fortovase. Nowy schemat leczenia, w którym inhibitor proteazy Fortovase (sakwinawir) jest podawany raz dziennie w połączeniu z minimalnymi dawkami rytonawiru (innego inhibitora proteazy), pozwala na utrzymanie terapeutycznych stężeń sakwinawiru przez cały 24-godzinny odstęp dawkowania. Fortovase jest podawany w dawce 1600 mg na dobę + rytonawir 100 mg na dobę.

Według AV Kravchenko i in., 2002, terapia skojarzona lekami antyretrowirusowymi Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx u pacjentów zakażonych HIV przez 24 tygodnie była skuteczna: osiągnięto spadek poziomu RNA HIV o 2,01 log/l, a u 63% pacjentów był on poniżej poziomu wykrywalności układu testowego (400 kopii na ml), mediana liczby limfocytów CD4 wzrosła o 220 komórek na 1 mm%, a współczynnik immunoregulacyjny (stosunek CD4/8) wzrósł znacząco. Autorzy wykazali, że stosowanie wzmocnionego inhibitora proteazy HIV (kombinacja Fortovaza/Norvir) w minimalnych dawkach dziennych w schemacie terapeutycznym przez 6 miesięcy praktycznie nie ma wpływu na wskaźniki metabolizmu lipidów. Stosowanie Fortovase razem z jedną kapsułką Norviru dziennie pozwala na zmniejszenie dziennej dawki Fortovase do 8 kapsułek (zamiast 18), zmniejszenie częstotliwości przyjmowania inhibitora proteazy HIV do 1 raza dziennie (zamiast 3) i zmniejszenie miesięcznego kosztu inhibitora proteazy o prawie 2 razy. Schemat obejmujący Fortovase/Norvir, Nikavir i Videx można polecić jako terapię pierwszego poziomu w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

Nelfinawir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) to lek przeciwwirusowy zalecany w leczeniu zakażenia HIV u dorosłych i dzieci. Jest aktywny zarówno przeciwko HIV-1, jak i HIV-2.

Te leki antyretrowirusowe są dostępne w następujących postaciach dawkowania: tabletki 250 mg, tabletki powlekane 250 mg, proszek doustny 50 mg/1 g.

Zalecane dawki dla dorosłych to 750 mg x 3 razy dziennie lub 1250 mg 2 razy dziennie, dla dzieci - 20-30 mg/kg masy ciała x 3 razy dziennie. Biodostępność nelfinawiru po podaniu doustnym wynosi do 80%.

Wysoki efekt terapeutyczny uzyskano przy skojarzeniu nelfinawiru z zydowudyną, lamiwudyną i stawudyną; badane jest skojarzone stosowanie nelfinawiru z innymi inhibitorami RT nukleozydów, w szczególności z abakawirem, inhibitorami proteazy - sakwinawirem, indynawirem, rytonawirem, amprenawirem i NNIO'G - delawirdyną, newirapiną, loriwidem, efawirenzem.

Kontrolowane badania kliniczne nelfinawiru (Viracept) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, trwające co najmniej 1 rok, wykazały trwałe obniżenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu i zwiększenie liczby komórek CD4 u pacjentów zakażonych HIV-1, zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych.

Nelfinavir hamuje układ cytochromu P450, dlatego nie zaleca się przyjmowania innych powszechnych leków, które wykorzystują układ cytochromu do metabolizmu, w tym terfenadyny, cypradyny, triazolamu, ryfampicyny itp. Karbamazepina, fenobarbital, fenityna mogą zmniejszać stężenie nelfinawiru w osoczu, natomiast indinawir, sakwinawir, rygonawir mogą je zwiększać. W przypadku jednoczesnego przyjmowania z didanozyną, nelfinawir należy przyjmować dwie godziny przed lub godzinę po didanozynie.

Gdy nelfinawir jest stosowany samodzielnie, oporność wirusa rozwija się dość szybko; jednak w połączeniu z analogami nukleozydów oporność może być opóźniona. Na przykład, spośród 55 pacjentów otrzymujących nelfinawir samodzielnie lub w połączeniu z AZT i ZTS, oporność rozwinęła się u 56% biorców nelfinawiru w monoterapii i u 6% biorców terapii skojarzonej. Oporność na nelfinawir może nie powodować oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych była łagodna. Najczęstszym działaniem niepożądanym nelfinawiru w zalecanych dawkach była biegunka. Inne możliwe działania niepożądane obejmują wysypkę, wzdęcia, nudności, zmniejszoną liczbę neutrofili, zwiększoną aktywność kinazy kreatyniny i ALT/AST.

Nelfinavir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Zalety stosowania Viraceptu (Nelfinaviru) w schematach leczenia HAART pierwszego rzutu:

• mutacja w kodonie D30N
• główny w terapii nelfinawirem,
• D30N powoduje zmniejszenie żywotności wirusa i nie powoduje oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy,
• U pacjentów wcześniej leczonych nelfinawirem skuteczne jest stosowanie innych inhibitorów proteazy w ramach terapii drugiej linii.

Rytonawir

Rytonawir (Norvir; Abbott Laboratories) wykazał najlepszą skuteczność, gdy był stosowany w dawce 600 mg dwa razy dziennie. Te leki przeciwwirusowe można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z analogami nukleozydów. Badania przeprowadzone przez Danner i in., 1995, wykazały zależne od dawki zmniejszenie ładunku wirusowego i wzrost liczby komórek CD4+ przy leczeniu rytonawirem przez 16-32 tygodnie. Cameron i in., 1996, przedstawili wyniki dużych badań klinicznych wykazujące spowolnienie postępu choroby i zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z AIDS, którym podawano rytonawir oprócz standardowej terapii analogami nukleozydów. Wstępne dane wykazały, że rytonawir można stosować w początkowej terapii jednocześnie z Norvirem i zalcytabiną (ddC) lub lamiwudyną. Mellors i in., Molla i in. wykazano wysoką skuteczność skojarzonego stosowania rytonawiru i sakwinawiru, powodując znaczącą redukcję ładunku wirusowego i wzrost liczby komórek CD4.

Rytonawir hamuje enzymy cytochromu P450 i zmienia stężenie wielu leków w osoczu, dlatego niektóre leki należy wykluczyć ze stosowania, a dawki innych należy dostosować, gdy są stosowane jednocześnie z rytonawirem.

Podawanie rytonawiru może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych, takich jak reakcje alergiczne, nudności, wymioty, biegunka, brak apetytu, parestezje, osłabienie, zmiany w wynikach testów czynnościowych wątroby i cukrzyca, które są powszechne w przypadku wszystkich zatwierdzonych inhibitorów proteazy.

Oporność na rytonawir często prowadzi do oporności na indynawir i rzadziej na nelfinawir.

Indynawir

Indinavir (crixivan; Merck) ma przewagę nad sakwinawirem i irytonawirem: ze względu na niskie wiązanie z białkami osiąga wyższe stężenia w osoczu, tkankach i przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Zalecana dawka to 2400 mg/dobę (800 mg x 3 razy), indinavir przyjmuje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku, biodostępność doustna wynosi 65%. Badana jest możliwość stosowania leku u dzieci.

Indinavir znacząco zmniejsza ładunek wirusowy i zwiększa liczbę komórek CD4+, gdy jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z analogami nukleozydów. Jednak wiele badań potwierdza największy efekt crixivanu w terapii skojarzonej.

Oporność na indinawir rozwija się dość szybko, ale w mniejszym stopniu u pacjentów, którzy zaczęli przyjmować indinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi i nie otrzymywali wcześniej terapii przeciw HIV. Szczepy HIV-1 oporne na indinawir mogą wykazywać wyraźną oporność na inne inhibitory proteazy - rytonawir, nelfinawir, a w mniejszym stopniu - na sakwinawir.

Indinawir hamuje cytochrom P450, dlatego należy unikać jego łącznego stosowania z innymi lekami, które wykorzystują układ cytochromu P450 do metabolizmu. Didanozyna zmniejsza wchłanianie indinawiru, dlatego zaleca się przyjmowanie tych dwóch leków oddzielnie w odstępie 1 godziny. Ketokonazol hamuje metabolizm indinawiru, dlatego dawkę indinawiru należy zmniejszyć do 600 mg x 3 razy na dobę. Z kolei indinawir hamuje metabolizm ryfabutyny, co wymaga 50% zmniejszenia dawki ryfabutyny.

Podczas przyjmowania indynawiru mogą wystąpić takie niepożądane powikłania jak cukrzyca, niedokrwistość hemolityczna, a także kamica nerkowa i bolesne oddawanie moczu, które są związane ze zdolnością indynawiru do tworzenia kryształów w moczu.

Nowe potencjalne inhibitory proteazy HIV-1 i HIV-2

Amprenavir (141W94) - lek antyretrowirusowy, najnowszy potencjalny inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2, opracowany przez GlaxoSmithKline, dopuszczony do stosowania w RP. Ma dobrą biodostępność doustną (>70%), charakteryzuje się długim okresem półtrwania (około 7 godzin), przepisywany jest w dawce 1200 mg 2 razy dziennie niezależnie od spożycia pokarmu. Jest metabolizowany, podobnie jak inne inhibitory proteazy, przez układ cytochromu P450. Ma dobry efekt terapeutyczny w terapii potrójnej z AZT i ZTS. Badano połączenia z innymi inhibitorami proteazy (fortowaza, indinawir, nelfinawir) - we wszystkich przypadkach odnotowano istotny spadek wiremii (AIDS Clinical Care). Schemat amprenawiru i rytonawiru: Amprenavir 600 mg + rytonawir 200 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z nieskuteczną kombinacją 3 leków. Amprenawir i rytonawir podawano z dwoma lub trzema innymi lekami przeciwwirusowymi. Zmniejszenie dawek amprenawiru i rytonawiru ze względu na ich połączenie zmniejszyło toksyczne działanie każdego leku i było skuteczne zgodnie z danymi klinicznymi i laboratoryjnymi (ładunek wirusa zmniejszył się 2-krotnie w porównaniu do wartości wyjściowych po 2,5 miesiącach z 4,86 x 1010 log do 2,95 x 1010 log, CD4 wzrósł z 187 do 365 x 106 log/l. Łagodne działania niepożądane obejmowały biegunkę, wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów.

Boehringer Ingelheim wprowadza nowy inhibitor proteazy, tapranavir. Tipranavir jest obecnie w fazie II rozwoju. Jest to pierwszy lek przeciwwirusowy z nowej klasy niepeptydowych inhibitorów proteazy. Badania kliniczne pokazują, że głównymi działaniami niepożądanymi leku są objawy żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza biegunka, która jest zwykle skutecznie leczona.

Zaproponowano nowe leki antyretrowirusowe - lotsavir, który jest inhibitorem proteazy i znacznie obniża poziom wiremii. Lopinavir w połączeniu z innym inhibitorem proteazy - rytonawirem nazywa się Kaletra. Kaletra jest pierwszym lekiem złożonym z klasy inhibitorów proteazy HIV, produkowanym przez Abbott Laboratories. Połączenie 133,3 mg lopinawiru i 33,3 mg rytonawiru w jednej kapsułce Kaletry (80 mg lopinawiru i 20 mg rytonawiru w 1 ml roztworu doustnego) pozwala na osiągnięcie wysokich, długotrwałych stężeń lopinawiru w osoczu krwi, które zapewniają silne działanie przeciwwirusowe leku przy przyjmowaniu dawki 400/100 mg 2 razy dziennie.

Gdy Kaletra była podawana w skojarzeniu z 2 NRTI (d4T i 3TC) pacjentom, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwwirusowych, po 144 tygodniach leczenia, zaobserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV do mniej niż 400 kopii na ml osocza u 98% (analiza RT). Ponadto wzrost liczby komórek CD4 u pacjentów z początkowo niską liczbą limfocytów CD4 (mniej niż 50 komórek na mm1) był istotny w grupie Kaletra - 265 komórek (grupa nelfinavir - 198 komórek).

U pacjentów leczonych wcześniej co najmniej jednym inhibitorem proteazy HIV (badanie 765) po 144 tygodniach terapii Kaletrą w skojarzeniu z newirapiną i 1 NRTI, w 86% i 73% przypadków zaobserwowano zmniejszenie miana RNA HIV do odpowiednio mniej niż 400 i 40 kopii na 1 ml osocza (analiza RT).

Interakcje z innymi lekami:

• zwiększenie dawki leku Kaletra do 533 mg/133 mg (4 kapsułki lub 6,5 ml) 2 razy na dobę podczas posiłków w przypadku stosowania leku z newirapiną lub efawirenzem przeprowadza się u pacjentów, u których obserwuje się klinicznie przewidywalne zmniejszenie wrażliwości wirusa na lopinawir (na podstawie wyników leczenia lub danych laboratoryjnych).
• Dawkowanie innych PI powinno zostać zmniejszone, gdy są przyjmowane z Kaletrą. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji, dawkowanie amprenawiru wynosi 750 mg dwa razy dziennie, indinawiru 600 mg dwa razy dziennie, sakwinawiru 800 mg dwa razy dziennie, gdy są przyjmowane z Kaletrą. Optymalne dawki innych PI w skojarzeniu z Kaletrą nie zostały określone, biorąc pod uwagę ich bezpieczeństwo i skuteczność.
• Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej ryfabutyny (300 mg na dobę) do 75% (maksymalna dawka 150 mg co drugi dzień lub 150 mg 3 razy w tygodniu). Podczas przepisywania takiego połączenia konieczne jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny.
• Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku Kaletra z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: prawastatyną, fluwastatyną lub minimalnymi dawkami atorwastatyny i ceriwastatyny.

W badaniu 863 u 9% pacjentów leczonych Kaletrą wystąpił wzrost stężenia cholesterolu (>300 mg/dl) i trójglicerydów (>750 mg/dl).

U pacjentów zakażonych wirusem HIV i wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Kaletra, ponieważ istnieją dowody na to, że po 60 tygodniach leczenia aktywność ALT wzrosła u 12% pacjentów (u pacjentów bez wirusowego zapalenia wątroby – u 3% pacjentów), co było w pełni porównywalne z częstością wzrostu aktywności ALT u pacjentów zakażonych wirusem HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C, którzy otrzymywali nelfinawir, najbezpieczniejszy lek przeciwwirusowy z klasy inhibitorów proteazy HIV – 17%.

Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów przyjmujących Kaletra. W niektórych przypadkach podwyższony był poziom trójglicerydów. Chociaż nie udowodniono związku przyczynowego między Kaletra a zapaleniem trzustki, podwyższony poziom trójglicerydów we krwi może wskazywać na zwiększone ryzyko zapalenia trzustki. Jeśli pacjent skarży się na nudności, wymioty, bóle brzucha lub jeśli w surowicy wykryto podwyższony poziom amylazy lub lipazy, należy przerwać leczenie Kaletra i/lub innymi lekami przeciwwirusowymi. U pacjentów otrzymujących leczenie PI zgłaszano hiperglikemię, cukrzycę i zwiększone krwawienie (u pacjentów z hemofilią).

Należy zachować ostrożność stosując Kaletra u pacjentów z chorobami wątroby, w tym z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C oraz ze zwiększonym poziomem aminotransferaz.

Formularze wydania:

• Miękkie kapsułki żelatynowe: Zalecana dawka dla dorosłych to 3 kapsułki 2 razy dziennie podczas posiłków. Każda kapsułka Kaletry zawiera 133,3 mg lopinawiru i 33,3 mg rytopawiru.
• Roztwór doustny: Zalecana dawka roztworu Kaletra do stosowania doustnego u pacjentów dorosłych wynosi 5 ml 2 razy dziennie podczas posiłków, zalecaną dawkę dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat ustala się na podstawie powierzchni ciała dziecka.
• Każde 5 ml zawiera 400 mg lopinawiru i 100 mg rytonawiru. Przyjmowanie Kaletry jest łatwe: nie ma żadnych ograniczeń dietetycznych, żadnych wymagań dotyczących ilości spożywanych płynów.

W praktyce pediatrycznej zaleca się przepisywanie dzieciom Kaletry (lopinawiru i rytonawiru) jednocześnie z newirapiną.

Badanie przedstawione na konferencji w Glasgow przez Julio Montanera aktywuje schemat leczenia obejmujący dwa inhibitory proteazy: indinawir 1200 mg i rytonawir 100 mg lub indinawir 800 mg + rytonawir 200 mg; lub sakwinawir 1600 mg, rytonawir 100 mg + efawirenz 600 mg raz na dobę lub capetra.

Profil farmakokinetyczny pozwolił na opracowanie pierwszego IP do podawania raz dziennie (2 kapsułki po 200 mg) atazanawiru. W tych warunkach podawania stężenie atazanawiru (zrivada) pozostaje w zakresie wartości przekraczających 1C90 przez długi czas. Atazanawir ma korzystny profil działań niepożądanych, rzadko powoduje powstawanie form opornych, jest bezpieczny i skuteczny przez ponad 48 tygodni, nie powoduje wzrostu poziomu lipidów i trójglicerydów (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment „For the Rest of Life”, Budapeszt, 1-3 lutego 2002).

Tak więc atazanawir:

• silny, bezpieczny i dobrze tolerowany,
• pod względem aktywności przeciwwirusowej jest zbliżony do nelfinawiru,
• można łączyć ze wszystkimi podstawowymi schematami leczenia NRTI,
• najmniejsza liczba przyjętych tabletek w porównaniu do innych IP,
• W odróżnieniu od innych IP nie powoduje wzrostu poziomu lipidów,
• profil oporności nie jest identyczny z profilem innych IP.

Nowi kandydaci, którzy mogliby zastąpić inhibitory proteazy, to ABT 378 i tipranawir.

Tipranavir to nowa klasa niepeptydowych inhibitorów proteazy HIV-1. Te inhibitory proteazy wykazały doskonałą aktywność przeciwko różnym szczepom laboratoryjnym HIV-1 i izolatom pacjentów, w tym tym opornym na inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej HIV zydowudynę i delawirdynę. Poprzednie eksperymenty wykazały, że połączenie tipranawiru z rytonawirem dodatkowo wykazuje umiarkowany synergistyczny efekt przeciwwirusowy przeciwko izolatom HIV wrażliwym na rytonawir i silną synergię przeciwko izolatom opornym na rytonawir.

Tipranawir wykazuje stałą aktywność przeciwwirusową wobec opornych na inhibitory proteazy szczepów klinicznych HIV i może być przydatny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w schematach leczenia u pacjentów, u których terapia zawierająca inhibitory proteazy zawiodła.

Innym silnym nukleozydem jest adefovir, na który wrażliwych jest wiele szczepów opornych na nukleozydy.

Rola immunostymulatorów, takich jak interleukina 2, w przebudowie układu odpornościowego wymaga dalszych badań.

Przeprowadzone badania wykazały wysoką skuteczność nowego nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – TMS 125. Te leki antyretrowirusowe są pochodnymi diazylo-pirymidyny. Ich wielką zaletą jest zdolność oddziaływania na szczepy HIV z kluczowymi mutacjami do NNRTI – K103NL1001. TMS 125 wykazuje wyraźne działanie supresyjne na HIV, znacząco hamując replikację wirusa przy niewielkich efektach ubocznych. U wcześniej nieleczonych pacjentów zastosowano 7-dniowy cykl monoterapii. Efekty uboczne TMS 125:

• Niestrawność - (8,3%)
• Ból głowy - (8,3%)
• Wysypka - (8,3%)
• Zwiększenie ALT (125-250 jednostek) - (8,3%)
• Bilirubinemia (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Inhibitory fuzji będą potencjalnie aktywne. Leki antyretrowirusowe T-20 (Enfuvirtide) są w fazie badań klinicznych. Potencjalne zalety inhibitorów fuzji: skuteczność, bezpieczeństwo, brak oporności krzyżowej. Potencjalne wady: podawanie pozajelitowe, tworzenie przeciwciał, wysoki koszt. T-20 łączy się z gp 41 - markerem powierzchniowym HIV - i w ten sposób uniemożliwia HIV wiązanie się z komórkami z receptorem CD4. Ważne jest, aby zauważyć, że T-20 (enfuvirtide) działa synergistycznie z nukleozydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, a także z proteazą.