Interferony i stwardnienie rozsiane

Wstępne testy interferonów w leczeniu stwardnienia rozsianego rozpoczęto we wczesnych latach 80-tych. Interferony zostały po raz pierwszy opisane przez Isaaca i Lindemanna w 1957 r. Jako substancja rozpuszczalna, która chroni komórki przed infekcją wirusową. Później stwierdzono, że interferony wykazują działanie antyproliferacyjne i immunomodulujące i mogą być skutecznym lekiem przeciwnowotworowym. Wydzielają interferony typu I, obejmujące podtypy InFA (15) iINFb * (podtypu 1) oraz interferony typu II, do których należą życia. Ponadto istnieją jeszcze dwa rodzaje interferonów - INF-titta i INF-omega. Interferony typu I mają podobne cechy strukturalne i funkcjonalne oraz wspólny receptor. Interferony typu II różnią się strukturą i oddziałują z innym receptorem. Niemniej jednak, biologiczne mechanizmy ich działania są podobne. Interferony wiążą się do receptorów na powierzchni komórki i włączanie rodzinę czynników transkrypcyjnych zwany STAT białka (Signa1 przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji - przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji), które tworzą kompleks z białkiem DNA związany z którym ulega translokacji do jądra i modulują transkrypcję geny stymulujące interferon - ISG. I i II, interferony różne rodzaje aktywnych białek biorących udział w fosforylacji tyrozyny białka STAT-zależne, które można z góry określić specyficzność ich działania.

Interferony typu I. INF i INFB * to glikoproteiny, zawierające 166 aminokwasów, 34% sekwencji aminokwasów jest takie samo. Ich geny są zlokalizowane na 9-ym chromosomie. INF jest wytwarzany głównie przez leukocyty, a INFB * to fibroblasty. Jednak niektóre komórki wytwarzają oba typy interferonów. Produkcja interferonu jest indukowana przez podwójnie karbowane wirusowe DNA, INF i INF. Działanie przeciwwirusowe zapewnia selektywna indukcja niektórych enzymów, prowadzona przez 2'5'-oligoadenylan, który jest markerem aktywności interferonu. Interferony typu I mają również działanie antyproliferacyjne i promują różnicowanie komórek.

Pierwszym ważnym krokiem w długotrwałym leczeniu stwardnienia rozsianego powstał w 1993 roku, kiedy pierwszy INFbeta1b noncytotoxic lek, który był w stanie wywierać istotny wpływ na przebieg choroby i został zatwierdzony do użytku w stwardnieniu rozsianym. Skuteczność Udowodniono W wieloośrodkowym badaniu fazy III wykazano, że leczenie znacząco zmniejszoną częstotliwość zaostrzeń, zmniejszyć czas trwania okresu, do pierwszego zaostrzenia i nasilenia zaostrzeń i stopnia uszkodzenia mózgu danych MPT. Ponadto zaobserwowano tendencję do zmniejszania stopnia defektu funkcjonalnego u pacjentów leczonych interferonem w porównaniu z grupą kontrolną. MRI był ważnym markerem skuteczności wspierania i wykazano, że leczenie INFb zaobserwowano stabilizację całkowitej objętości wymienionych zmian na obrazach T2-, podczas gdy w grupie kontrolnej - liczba i wielkość ognisk zwiększona.

Drugi lek INFB (INFB 1a) został zatwierdzony do stosowania u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w 1996 r. Na podstawie wyników badania III fazy, które wykazało, że lek powoduje umiarkowany spadek wady funkcjonalnej w ciągu 2 lat. Wystąpił także spadek aktywności choroby, oszacowany przez liczbę kontrastujących z gadolinem ognisk na MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b jest nieglikozylowanym białkiem wytwarzanym przez Escherichia coli zawierającym rekombinowany gen INFBb. W cząsteczce INFFet1i na 17. Pozycji serii zastępuje się cysteiną, która zapewnia jej stabilność. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym lek podaje się podskórnie w dawce 8 milionów jednostek międzynarodowych (MME) lub 0,25 mg, co drugi dzień. Stężenie leku w surowicy po wprowadzeniu 0,25 mg osiąga maksimum po 8-24 godzinach, a następnie zmniejsza się do linii podstawowej o 48 godzin. Aktywność biologiczną ocenia się przez pomiar INFbeta1b surowicy p2-mikroglobulina neopteryny i aktywność w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej, 2”, 5'-oligoadenylanu syntetazy. U osób zdrowych 8MME pojedyncze podanie leku powoduje wzrost poziomu tych biomarkerów, osiągając szczyt po 48-72 godzinach. Poziom pozostaje trwale zwiększona po 1-tygodniowym traktowaniu wprowadzenia leku w danym dniu. Po pojedynczym wstrzyknięciu poziom beta2-mikroglobuliny osiąga maksymalne stężenie 2 mg / ml, a po 1 tygodniu leczenia pozostaje on stabilnie podwyższony.

Skuteczność kliniczną INF-beta 1b w leczeniu stwardnienia rozsianego wykazano w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 372 pacjentów z remisyjnym stwardnieniem rozsianym. Średni wiek pacjentów w grupie wynosił 36 lat, a średni czas trwania choroby wynosił 4 lata. Średnio u pacjentów wystąpiło 3,5 zaostrzeń w ciągu 2 lat poprzedzających włączenie do badania. Utworzono trzy grupy: u jednego pacjenta lek podawano w dawce 8 MME, w innym - w 1,6 MMU w trzecim placebo. Po 2 latach leczenia, średnia liczba zaostrzeń w ciągu roku była znacząco wyższa w grupie, w której pacjentom podawano większą dawkę interferonu - w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku pacjentów z mniejszą dawkę leku zaznaczono wyniki pośrednie (średnia liczba zaostrzeń rocznie 1,27 w grupie kontrolnej, na tle 1,6 MME- 1,17 na tle MME 8 - 0,84). U pacjentów, którym wstrzyknięto 8 MME, wystąpił dwukrotny spadek częstości umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń. Większy odsetek pacjentów, którzy wstrzykują wyższą dawkę, nie miał zaostrzeń w ciągu 2 lat, 36 (8 MME) i 18 (odpowiednio, placebo). Dane MR również potwierdziły skuteczność leku. Badanie MRI wykonywano co roku dla wszystkich pacjentów oraz w podgrupie 52 pacjentów - co 6 tygodni przez 1 rok. W obu przypadkach grupa, która wstrzykuje wyższą dawkę interferonu, wykazała statystycznie istotne obniżenie aktywności choroby, wyrażone w spadku liczby nowych ognisk i łącznej objętości ognisk. Pomimo tych danych, nasilenie defektu funkcjonalnego, mierzonego za pomocą EDSS, nie zmieniło się znacząco w ciągu 3 lat w grupach, które wstrzyknęły interferon lub w grupie kontrolnej. Niemniej jednak obserwowano tendencję do zmniejszania wady funkcjonalnej w grupie, w której stosowano interferon w dużych dawkach. W związku z tym badanie było niewystarczające, aby wykazać umiarkowany wpływ na stan wady funkcjonalnej.

Ze względu na działania niepożądane z badania wyszło 16 osób, z których 10 pochodziło z grupy, w której stosowano interferon w dużych dawkach i 5 z grupy, w której stosowano interferon w małej dawce. Powodem wycofania się z badania były zmiany parametrów czynnościowych wątroby, ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, zaburzenia rytmu serca, reakcje alergiczne, nudności, bóle głowy, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, zamieszanie. Wśród pacjentów leczonych INFBeta1b odnotowano również jeden samobójstwo i cztery próby samobójcze. Na ogół, działania uboczne były częstsze w grupie, w której lek jest stosowany w wysokich dawkach: reakcje w miejscu wstrzyknięcia zaobserwowano w 69% przypadków, gorączka - 58%, bóle - w 41% przypadków. Te działania niepożądane osłabły po 3 miesiącach leczenia i osiągnęły częstotliwość obserwowaną w grupie kontrolnej po 1 roku.

W oparciu o wyniki tego badania, INFBeta1b został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z przerywaną postacią stwardnienia rozsianego, które zachowało zdolność do samodzielnego poruszania się. Pięcioletnia obserwacja początkowej kohorty pacjentów wykazała, że chociaż redukcja częstości zaostrzeń utrzymuje się, traci statystyczną istotność w trzecim roku. Zauważono, że pacjenci, którzy wycofali się z badania wszystkich grup, mieli większą częstość zaostrzeń i bardziej wyraźną progresję choroby według danych MRI niż ci, którzy ukończyli badanie. W kilku badaniach oceniano także skuteczność leku w wtórnie postępującym stwardnieniu rozsianym. W jednym z nich było tempo zmniejszenie progresji, zarówno w danych klinicznych i danych MRI, w innych - INFbeta1b zmniejsza częstość zaostrzeń i poprawy parametrów MRI), ale nie miało statystycznie istotnego wpływu na szybkość akumulacji defektu funkcjonalnej.

Skutki uboczne INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Zaburzenia cyklu miesiączkowego 17%
• Leukopenia 16%
• Złe samopoczucie w wysokości 15%
• Palpitation 8%
• Skrócenie oddechu 8%
• Martwica w miejscu wstrzyknięcia 2%
• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia 85%
• Kompleks objawów grypopodobnych 76%
• Gorączka 59%
• Astenia 49%
• Chilliness 46%
• Bóle mięśni 44%
• Pocenie się 23%

Wiele badań próbowało wyjaśnić mechanizm działania INFBb w stwardnieniu rozsianym. Należy zauważyć, że hamuje on wydzielanie żelatynazy przez aktywowane limfocyty T in vitro, hamując migrację przez sztuczną błonę podstawną. Inne badania wykazały, że pod wpływem INFb występuje zmniejszenie stężenia cząsteczek adhezyjnych, zwiększenie wydzielania IL-10, zahamowanie aktywacji limfocytów T, obniżając poziom TNF i stymulacja IL-6.

Interferoe-beta1a. INFB 1a jest glikozylowanym rekombinowanym interferonem z pełną sekwencją aminokwasową wytwarzaną przez komórki jajnika chomika chińskiego. Lek podaje się domięśniowo w dawce 6 MMU1 raz w tygodniu. Pojedyncze wstrzyknięcie tej dawki zdrowym osobnikom podnosi poziom beta2-mikroglobuliny w surowicy, która osiąga wartości szczytowe po 48 godzinach i pozostaje podwyższona, chociaż na niższym poziomie, przez 4 dni. Ta dawka została wybrana do badania, ponieważ indukowała markery biologiczne. Efekty uboczne można korygować za pomocą acetaminofenu (paracetamolu), co pozwoliło zachować ślepy charakter eksperymentu.

W badaniu klinicznym oceniano skuteczność i INFb1a jego zdolność do spowalniania progresji wady neurologiczne jak indeksów rezultatu czas użytkowania, podczas którego jest zmniejszenie oceny EDSS 1 punkt, a częstotliwość zaostrzeń. Badanie wykazało, że do końca drugiego roku leczenia, 34,9% pacjentów w grupie placebo i 21,4% pacjentów w grupie leczonej badanymi lekami osiągnęło ustalony punkt końcowy (p = 0,02). Częstość zaostrzeń była znacząco zmniejszona o 30% u pacjentów, którzy ukończyli 2-letnie badanie, a tylko 18% u wszystkich pacjentów. Pomiar liczby i objętości ognisk kontrastujących z gadolinem, ale nie całkowita objętość zmian na obrazach ważonych T2, ujawnił znaczący spadek tych parametrów u pacjentów leczonych INF1b. Efekty uboczne były podobne do obserwowanych w przypadku INFBet1b i obejmowały ból głowy, objawy grypopodobne, ból mięśni, gorączkę, astenię i dreszcze.

W oparciu o te wyniki INF 1b został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. W kolejnych badaniach stwierdzono pewien pozytywny wpływ leku i wtórnie postępującą postać stwardnienia rozsianego, jednak był on mniej pewny niż w postaci remisyjnej. Ostatnio wykazano, że INFb1a spowalnia rozwój klinicznie stwardnienia rozsianego u pacjentów z pojedynczym epizodem choroby charakteryzującej demieliniziruyushego zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia kręgowego lub objawów łodygi móżdżku.

Inne interferony. Chociaż INF został przetestowany u pacjentów z remitentem, jak również u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, nie jest on dopuszczony do stosowania w MS w Stanach Zjednoczonych. Wyniki małego badania wskazują na znaczny spadek częstości zaostrzeń i zmniejszenie progresji choroby, oszacowanej na podstawie danych MRI.

INFT różni się od interferonów typu I tym, że jego wydzielanie nie jest tak intensywnie indukowane przez wirusy lub podwójnie sfałdowane DNA. Jest mniej toksyczny, a jego synteza jest dłuższa. Po raz pierwszy zidentyfikowano go jako hormonalny marker ciąży u zwierząt przeżuwających, takich jak owca lub krowa. INFT ma aktywność immunomodulacyjną, podobnie jak interferony typu I, i blokuje rozwój EAE indukowanego aktywacją superantygenów.

Leczenie pacjentów interferonami. Wskazania do stosowania INFBb ze stwardnieniem rozsianym są sformułowane na podstawie projektu badań klinicznych. Zatem INFBb 1b jest zalecany do stosowania u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy zachowali zdolność do samodzielnego poruszania się, w celu zmniejszenia częstości zaostrzeń klinicznych. INFB 1a jest zalecany do leczenia pacjentów ze zwłóknioną postacią stwardnienia rozsianego w celu spowolnienia rozwoju wady funkcjonalnej i zmniejszenia częstości zaostrzeń klinicznych. Żaden z leków nie został oficjalnie zatwierdzony do stosowania w wtórnie postępującym lub pierwotnie postępującym stwardnieniu rozsianym. Ponadto, chociaż leki te różnią się częstością i ciężkością działań niepożądanych, dawki i sposobu podawania, nie ma zgody co do tego, które przypadki powinny być preferowane w tym lub innym leku.

W 1994 r. Specjalnie zorganizowano panel ekspertów, aby zdecydować, czy wskazane jest podawanie IFNbb 1b pacjentom z cięższą chorobą lub innymi postaciami choroby, niż te uwzględnione w badaniu. Grupa uznała, że INFBb 1b może być przydatny w leczeniu stwardnienia rozsianego, gdy wiek pacjenta przekracza 50 lat lub utracił zdolność samodzielnego poruszania się, jeśli doświadczają częstych zaostrzeń. Grupa wnioskowała również, że u pacjentów z postępującym nawracającym przebiegiem leczenie interferonem może być również skuteczne. Należy zauważyć, że te same kryteria, co w badaniu, mogą być stosowane jako kryteria zaprzestania leczenia INFBb 1b.

Niekorzystne skutki. Skutki uboczne interferonów zależą od dawki i mają tendencję do osłabiania podczas dalszego leczenia. Obejmują one reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne, zaburzenia afektywne, zmniejszenie liczby komórek krwi, wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Stopniowe zwiększanie dawki, szkolenie pacjentów lub opiekunów, właściwe techniki wstrzyknięć, częstsze monitorowanie pacjentów na początku leczenia, przyczyniają się do skutecznego leczenia interferonami. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia często wywołują szczególne obawy u pacjentów. Różnią się od łagodnego rumienia do martwicy skóry. Podczas biopsji w miejscu wprowadzenia ujawniono nacieki i zakrzepice naczyń krwionośnych. Ogrzewanie roztworu i wolniejsza prędkość wstrzykiwania zmniejszają związany z tym dyskomfort. Objawy grypopodobne można zmniejszyć przez paracetamolu (acetaminofenu), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub pentoksyfilina i podawanie leku w czasie, gdy pacjent jest mniej aktywny (na przykład przed snem). Łatwą depresję można skorygować za pomocą środków farmakologicznych. Jednak lekarz powinien mieć się na baczności przed uporczywą lub ciężką depresją lub labilnością emocjonalną. Krótkoterminowe wakacje lecznicze pomogą określić wpływ interferonu na rozwój zaburzeń afektywnych. W przypadku nietolerancji jednego z leków INFF pacjenta można przenieść na inny lek.

Grupa ekspertów zasugerowała, że interferon 1b może być użyteczny u pacjentów, którzy poruszają się lub utracili zdolność poruszania się, a także u pacjentów z biegiem nawracającym i powyżej 50 roku życia.

Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych zalecanych w pierwszych 2-4 tygodniach leczenia podaje się o połowę dawkę leku do wyznaczenia przeciwgorączkowe / przeciwbólowe (acetaminofen, aspirynę lub inny niesteroidowy środek przeciwzapalny), przez 4 godziny przed podaniem, w momencie wstrzyknięcia, 4 h po wstrzyknięciu wstrzyknięcia leku wieczorem. Pacjentów należy uczyć prawidłowej techniki wstrzykiwania.

Możliwe jest tymczasowe anulowanie leku z niewielkim wzrostem aktywności aminotransferaz, zanim powróci do wartości wyjściowych, po czym leczenie wznawia się od jednej czwartej pełnej dawki, zwiększając dawkę w zależności od tolerancji. Przy trwałym i wysokim wzroście poziomu aminotransferaz (10 razy więcej niż normalnie), konieczne jest anulowanie leku.

Wykazano, że pacjenci trwale leczeni przez 1 rok ze zwiększonymi zaostrzeniami lub innym pogorszeniem stanu badają przeciwciała neutralizujące (zestaw testowy jest dostępny w laboratorium Velekh). Dwa pozytywne wyniki w odstępie 3 miesięcy wskazują na wytwarzanie przeciwciał neutralizujących.

Łatwiejszy stopień depresji można skorygować za pomocą leków przeciwdepresyjnych i psychoterapii. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą mieć przewagę, ponieważ są mniej podatne na zmęczenie.

Przy łagodnej reakcji w miejscu wstrzyknięcia można kontynuować leczenie. Okresowo wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien sprawdzać poprawność zastrzyków. Martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia lub inne wyrażone reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. Zapalenie powięzi) wymagają czasowego lub całkowitego przerwania podawania leku.

Neutralizujące przeciwciała cINF / f. Neutralizujące przeciwciała występują po podaniu INFBeta1b i INFP1a. W badaniach klinicznych przeciwciała neutralizujące wykryto u 38% pacjentów leczonych INFBeta1b. Częstość zaostrzeń u pacjentów z przeciwciałami jest równa lub większa niż częstość zaostrzeń w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi jest w przybliżeniu taki sam u pacjentów leczonych INFBb 1b w dawkach 1,6 MIU i 8 MME. Działania niepożądane u pacjentów z przeciwciałami występowały z częstością, że nie wykryto pacjentów z przeciwciałami. U pacjentów leczonych INFB zaleca się przeprowadzenie badania na przeciwciała neutralizujące w przypadkach, gdy trwa on 1 rok, z częstym zaostrzeniem lub progresją choroby. Jeżeli wynik wstępnego badania był pozytywny lub wątpliwy, po 3 miesiącach zaleca się wykonanie badania kontrolnego.

W leczeniu INFB1a, przeciwciała neutralizujące wykryto u 14% pacjentów pod koniec 1 roku iu 22% pacjentów pod koniec drugiego roku badania - i tylko 4% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Według wstępnych danych, gdy wykrywane są przeciwciała neutralizujące, zmniejsza się również skuteczność INFB1a zarówno w danych klinicznych, jak i MRI.

Zauważono, że ryzyko zaostrzeń zwiększa się na początku leczenia INFBb, prawdopodobnie z powodu indukcji sekrecji INF. Założenie to oparte jest na danych wykazujących wzrost liczby komórek jednojądrzastych wydzielających INF w krwi obwodowej, które są wykrywane w ciągu pierwszych 2 miesięcy po rozpoczęciu leczenia INFBb 1b. W pierwszych 3 miesiącach leczenie INF 1a również pokazuje wzrost częstości zaostrzeń i pojawienie się nowych ognisk na MRI. W badaniu klinicznym INFIb obserwowano zmniejszenie częstości zaostrzeń tylko 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]