Interferony i stwardnienie rozsiane

Wstępne badania interferonów w leczeniu stwardnienia rozsianego rozpoczęły się na początku lat 80. Interferony zostały po raz pierwszy opisane przez Isaacsa i Lindemanna w 1957 roku jako rozpuszczalna substancja, która chroni komórki przed infekcją wirusową. Później stwierdzono, że interferony mają działanie antyproliferacyjne i immunomodulacyjne i mogą służyć jako skuteczny środek przeciwnowotworowy. Istnieją interferony typu I, które obejmują INFa (15 podtypów) i INFb* (1 podtyp), oraz interferony typu II, które obejmują INFu. Ponadto istnieją dwa inne typy interferonów - INF-theta i INF-omega. Interferony typu I mają podobne cechy strukturalne i funkcjonalne oraz wspólny receptor. Interferony typu II różnią się strukturą i oddziałują z innym receptorem. Jednak ich biologiczne mechanizmy działania są podobne. Interferony wiążą się z receptorami na powierzchni komórki i aktywują rodzinę czynników transkrypcyjnych zwanych białkami STAT (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), które tworzą kompleks z białkiem związanym z DNA, przez który są translokowane do jądra i modulują transkrypcję genów stymulowanych interferonem (ISG). Interferony typu I i II aktywują białka zaangażowane w zależną od tyrozyny fosforylację białek STAT w różny sposób, co może determinować specyficzność ich działania.

Interferony typu I. INFa i INFb* to glikoproteiny składające się ze 166 aminokwasów, przy czym 34% sekwencji aminokwasów pokrywa się. Ich geny są zlokalizowane na chromosomie 9. INFa jest wytwarzany głównie przez leukocyty, a INFb* przez fibroblasty. Jednak niektóre komórki wytwarzają oba typy interferonu. Produkcja interferonu jest indukowana przez dwuniciowe wirusowe DNA, INFa i INFu. Działanie przeciwwirusowe jest zapewniane przez selektywną indukcję niektórych enzymów, przeprowadzaną za pośrednictwem 2'5'-oligoadenylanu, który jest markerem aktywności interferonu. Interferony typu I mają również działanie antyproliferacyjne i promują różnicowanie komórek.

Pierwszy ważny krok w długoterminowym leczeniu stwardnienia rozsianego został wykonany w 1993 r., kiedy INFbeta1b stał się pierwszym niecytotoksycznym lekiem, który był w stanie wywrzeć znaczący wpływ na przebieg choroby i został zatwierdzony do stosowania w stwardnieniu rozsianym. Skuteczność leku została udowodniona w wieloośrodkowym badaniu fazy III, które wykazało, że leczenie znacząco zmniejszyło częstość zaostrzeń, czas trwania okresu przed pierwszym zaostrzeniem, a także ciężkość zaostrzeń i zakres uszkodzenia mózgu według MRI. Ponadto, zaobserwowano tendencję do zmniejszenia stopnia upośledzenia czynnościowego u pacjentów leczonych interferonem w porównaniu z grupą kontrolną. MRI służyło jako ważny pomocniczy marker skuteczności i wykazało, że leczeniu INFbeta towarzyszyła stabilizacja całkowitej objętości zmian wykrytych na obrazach T2-zależnych, podczas gdy w grupie kontrolnej liczba i objętość zmian wzrosła.

Drugi lek INF-β (INF-β 1a) został zatwierdzony do stosowania u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w 1996 r. na podstawie wyników badania fazy III, które wykazały, że lek ten spowodował umiarkowaną redukcję upośledzenia czynnościowego w ciągu 2 lat. Zaobserwowano również redukcję aktywności choroby, mierzoną liczbą zmian wzmacniających się po podaniu gadolinu w MRI.

Interferon beta-1b. INFbeta1b to nieglikozylowane białko wytwarzane przez Escherichia coli zawierające rekombinowany gen INFb. W cząsteczce INFbeta1i pozycja 17 szeregu jest zastąpiona cysteiną, co zapewnia jej stabilność. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym lek podaje się podskórnie w dawce 8 milionów jednostek międzynarodowych (IU), czyli 0,25 mg, co drugi dzień. Stężenie leku w surowicy po podaniu 0,25 mg osiąga szczyt w ciągu 8-24 godzin, a następnie spada do poziomu początkowego w ciągu 48 godzin. Aktywność biologiczną INFbeta1b ocenia się poprzez pomiar stężenia beta2-mikroglobuliny, neopteryny w surowicy, a także aktywności 2', 5'-oligoadenylanowej syntetazy w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej. U zdrowych osób pojedyncza iniekcja 8MME leku powoduje wzrost poziomu tych markerów biologicznych, osiągając szczyt po 48-72 godzinach. Poziom pozostaje stabilnie podwyższony po 1 tygodniu leczenia, gdy lek jest podawany co drugi dzień. Po pojedynczej iniekcji poziom beta2-mikroglobuliny osiąga szczytowe stężenie 2 mg/ml, a po 1 tygodniu leczenia pozostaje stabilnie podwyższony.

Skuteczność kliniczną IFN-beta 1b w leczeniu stwardnienia rozsianego wykazano w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 372 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Średni wiek pacjentów w grupie wynosił 36 lat, a średni czas trwania choroby 4 lata. Średnio pacjenci mieli 3,5 zaostrzeń w ciągu 2 lat poprzedzających włączenie do badania. Utworzono trzy grupy - w jednej pacjentom podawano lek w dawce 8 MME, w drugiej - w dawce 1,6 MME, a w trzeciej stosowano placebo. Po 2 latach leczenia średnia liczba zaostrzeń w ciągu roku była istotnie wyższa w grupie, w której pacjentom podawano wyższą dawkę interferonu - w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów, którzy otrzymali niższą dawkę leku, odnotowano wyniki pośrednie (średnia liczba zaostrzeń w roku wynosiła 1,27 w grupie kontrolnej, 1,17 przy 1,6 MME i 0,84 przy 8 MME). U pacjentów, którzy otrzymali 8 MME, odnotowano dwukrotny spadek częstości umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń. Większy odsetek pacjentów, którzy otrzymali wyższą dawkę, nie miał zaostrzeń w ciągu 2 lat - odpowiednio 36 (8 MME) i 18 (placebo). Dane MRI potwierdziły również skuteczność leku. MRI wykonywano corocznie u wszystkich pacjentów, a co 6 tygodni przez 1 rok w podgrupie 52 pacjentów. W obu przypadkach odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie aktywności choroby w grupie, która otrzymała wyższą dawkę interferonu, wyrażone zmniejszeniem liczby nowych ognisk i całkowitej objętości ognisk. Pomimo tych ustaleń, nasilenie upośledzenia czynnościowego, mierzone skalą EDSS, nie zmieniło się znacząco ani w grupie interferonu, ani w grupie kontrolnej w ciągu 3 lat. Jednakże w grupie interferonu w dużych dawkach zaobserwowano tendencję do zmniejszania upośledzenia czynnościowego. Zatem badanie było niewystarczające, aby wykryć umiarkowany wpływ na upośledzenie czynnościowe.

Łącznie 16 osób wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych, w tym 10 osób w grupie otrzymującej duże dawki interferonu i 5 w grupie otrzymującej małe dawki interferonu. Przyczynami wycofania się z badania były zmiany w testach czynności wątroby, ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, nieprawidłowy rytm serca, reakcje alergiczne, nudności, ból głowy, zespół grypopodobny, złe samopoczucie i dezorientacja. Wśród pacjentów leczonych INFbeta1b odnotowano również jedno samobójstwo i cztery próby samobójcze. Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane były częstsze w grupie otrzymującej duże dawki: reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano w 69% przypadków, gorączkę w 58% przypadków, a bóle mięśni w 41%. Te działania niepożądane miały tendencję do ustępowania po 3 miesiącach leczenia i osiągnęły częstość obserwowaną w grupie kontrolnej po 1 roku.

Na podstawie wyników tego badania, INFbeta1b został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, którzy zachowali zdolność do samodzielnego poruszania się. Pięcioletnia obserwacja początkowej kohorty pacjentów wykazała, że chociaż utrzymano zmniejszenie częstości zaostrzeń, straciło ono istotność statystyczną w trzecim roku. Zauważono, że pacjenci we wszystkich grupach, którzy wypadli z badania, mieli wyższą częstość zaostrzeń i wyraźniejszy postęp choroby według danych MRI niż pacjenci, którzy ukończyli badanie. Kilka badań oceniało skuteczność leku w przypadku wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego. Jedno z nich odnotowało zmniejszenie szybkości postępu, zarówno według danych klinicznych, jak i według danych MRI, podczas gdy w innym INFbeta1b zmniejszyło częstość zaostrzeń i poprawiło parametry MRI, ale nie miało statystycznie istotnego wpływu na szybkość kumulacji upośledzenia czynnościowego.

Skutki uboczne INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Zaburzenia cyklu miesiączkowego 17%
• Leukopenia 16%
• Złe samopoczucie 15%
• Kołatanie serca 8%
• Duszność 8%
• Martwica w miejscu wstrzyknięcia 2%
• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia 85%
• Zespół objawów grypopodobnych 76%
• Gorączka 59%
• Astenia 49%
• Dreszcze 46%
• Ból mięśni 44%
• Pocenie się 23%

Wiele badań próbowało wyjaśnić mechanizm działania INFb w stwardnieniu rozsianym. Zauważono, że hamuje on wydzielanie żelatynazy przez aktywowane limfocyty T in vitro, hamując migrację przez sztuczną błonę podstawną. Inne badania wykazały, że pod wpływem INFb następuje spadek stężenia cząsteczek adhezyjnych, wzrost wydzielania IL-10, zahamowanie aktywacji komórek T, spadek poziomu TNF i stymulacja produkcji IL-6.

Interferon-beta1a. INFb 1a to glikozylowany rekombinowany interferon o pełnej sekwencji aminokwasów, wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego. Lek podaje się domięśniowo w dawce 6 MME1 raz w tygodniu. Pojedyncze wstrzyknięcie tej dawki zdrowym osobom zwiększa poziom beta2-mikroglobuliny w surowicy, który osiąga szczyt po 48 godzinach i pozostaje podwyższony, choć na niższym poziomie, przez 4 dni. Tę dawkę wybrano do badania, ponieważ indukowała markery biologiczne. Działania niepożądane można było korygować acetaminofenem (paracetamolem), co umożliwiło utrzymanie ślepej natury eksperymentu.

Badanie kliniczne oceniające skuteczność INFb1a i jego zdolność do spowalniania postępu deficytów neurologicznych wykorzystało czas do 1-punktowego zmniejszenia EDSS i wskaźnik nawrotu jako główne miary wyników. Badanie wykazało, że do końca 2. roku leczenia 34,9% pacjentów w grupie placebo i 21,4% pacjentów w grupie badanego leku osiągnęło ustalony punkt końcowy (p = 0,02). Wskaźnik nawrotu został istotnie zmniejszony o 30% u pacjentów, którzy ukończyli 2-letnie badanie, ale tylko o 18% u wszystkich pacjentów. Pomiar liczby i objętości zmian wzmacniających się gadolinem, ale nie całkowitej objętości zmian na obrazach T2-zależnych, wykazał istotną redukcję tych parametrów u pacjentów leczonych INFb1a. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych w przypadku INFbeta1b i obejmowały ból głowy, objawy grypopodobne, ból mięśni, gorączkę, astenię i dreszcze.

Na podstawie tych wyników INFb 1a został zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Późniejsze badania również wykazały pewne korzystne działanie leku w przypadku wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego, ale było ono mniej jednoznaczne niż w przypadku rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. Niedawno wykazano, że INFb1a spowalnia postęp klinicznie istotnej postaci stwardnienia rozsianego u pacjentów, u których wystąpił pojedynczy epizod choroby demielinizacyjnej, objawiający się zapaleniem nerwu wzrokowego, zapaleniem rdzenia kręgowego lub objawami pnia mózgu i móżdżku.

Inne interferony. Chociaż INFa został przetestowany zarówno w rzutowo-remisyjnej, jak i wtórnie postępującej postaci SM, nie jest zatwierdzony do stosowania w SM w Stanach Zjednoczonych. Niewielkie badanie wykazało znaczące zmniejszenie częstości nawrotów i postępu choroby mierzone za pomocą MRI.

INFt różni się od interferonów typu I tym, że jego wydzielanie nie jest tak intensywnie indukowane przez wirusy lub dwuniciowe DNA. Jest mniej toksyczny, a jego synteza jest bardziej wydłużona. Po raz pierwszy został zidentyfikowany jako hormonalny marker ciąży u przeżuwaczy, takich jak owce i krowy. INFt ma działanie immunomodulacyjne, podobnie jak interferony typu I, i blokuje rozwój EAE indukowany przez aktywację superantygenu.

Leczenie pacjentów interferonami. Wskazania do stosowania INFb w stwardnieniu rozsianym są formułowane na podstawie projektu badań klinicznych. Tak więc INFb 1b jest zalecany do stosowania u pacjentów z nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, którzy zachowali zdolność do samodzielnego poruszania się, w celu zmniejszenia częstości zaostrzeń klinicznych. INFb 1a jest zalecany do leczenia pacjentów z nawracającą postacią stwardnienia rozsianego w celu spowolnienia rozwoju defektu czynnościowego i zmniejszenia częstości zaostrzeń klinicznych. Żaden z leków nie jest oficjalnie zatwierdzony do stosowania w postaci wtórnie postępującej lub pierwotnie postępującej stwardnienia rozsianego. Ponadto, chociaż leki te różnią się częstością i nasileniem działań niepożądanych, dawką i drogą podawania, nie ma konsensusu co do tego, kiedy należy preferować jeden lub drugi lek.

W 1994 r. zwołano specjalną grupę ekspertów, aby zdecydować, czy właściwe jest przepisywanie INFb 1b pacjentom z cięższą postacią choroby lub innymi postaciami choroby niż te uwzględnione w badaniu. Grupa doszła do wniosku, że INFb 1b może być przydatny w przypadku rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, gdy pacjent ma ponad 50 lat lub utracił zdolność samodzielnego poruszania się, jeśli występują u niego częste zaostrzenia. Grupa doszła również do wniosku, że leczenie interferonem może być również skuteczne u pacjentów z postępowo-nawracającym przebiegiem. Należy zauważyć, że te same kryteria, co w badaniu, można wykorzystać jako kryteria przerwania leczenia INFb 1b.

Działania niepożądane. Działania niepożądane interferonów zależą od dawki i mają tendencję do zmniejszania się wraz z kontynuacją leczenia. Należą do nich reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne, zaburzenia afektywne, zmniejszona liczba krwinek i zwiększone stężenie enzymów wątrobowych. Stopniowe zwiększanie dawki, szkolenie pacjenta lub opiekuna w zakresie prawidłowej techniki wstrzyknięć oraz częstsze monitorowanie pacjentów na początku leczenia przyczyniają się do powodzenia leczenia interferonem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są często szczególnie uciążliwe dla pacjentów. Obejmują one od łagodnego rumienia do martwicy skóry. Biopsja miejsca wstrzyknięcia wykazała nacieki leukocytarne i zakrzepicę naczyniową. Podgrzanie roztworu i wolniejsze tempo wstrzyknięcia zmniejszają związany z tym dyskomfort. Objawy grypopodobne można zmniejszyć, stosując acetaminofen (paracetamol), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub pentoksyfilinę oraz podając lek w czasie, gdy pacjent jest mniej aktywny (np. przed snem). Łagodną depresję można korygować środkami farmakologicznymi. Lekarz powinien jednak być czujny na uporczywą lub ciężką depresję lub chwiejność emocjonalną. Krótkotrwałe przerwy w przyjmowaniu leków pomogą ustalić udział interferonu w rozwoju zaburzeń afektywnych. Jeśli jeden z leków INFb jest nietolerowany, pacjent może zostać przeniesiony na inny lek.

Grupa ekspertów zasugerowała, że interferon 1 b może być przydatny u pacjentów, którzy wymagają pomocy lub utracili zdolność poruszania się, a także u pacjentów z przebiegiem postępowo-nawrotowym i w wieku powyżej 50 lat.

Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zaleca się podawanie leku w połowie dawki w ciągu pierwszych 2-4 tygodni leczenia, przepisanie leku przeciwgorączkowego/przeciwbólowego (acetaminofenu, aspiryny lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego) na 4 godziny przed wstrzyknięciem, w momencie wstrzyknięcia i 4 godziny po wstrzyknięciu, a także podawanie leku wieczorem. Pacjentów należy nauczyć prawidłowej techniki wstrzyknięcia.

W przypadku niewielkiego wzrostu aktywności aminotransferaz możliwe jest czasowe odstawienie leku, aż do powrotu do poziomu początkowego, po czym leczenie jest wznawiane od jednej czwartej pełnej dawki, a następnie zwiększane w zależności od tolerancji. W przypadku utrzymującego się i wysokiego wzrostu poziomu aminotransferaz (10 lub więcej razy przekraczającego normę) konieczne jest odstawienie leku.

U pacjentów leczonych nieprzerwanie przez 1 rok, jeśli zaostrzenia staną się częstsze lub stan pogorszy się w inny sposób, wskazane jest wykonanie testu na przeciwciała neutralizujące (zestaw testowy jest produkowany przez laboratorium Veleh). Dwa pozytywne wyniki w odstępie 3 miesięcy wskazują na produkcję przeciwciał neutralizujących.

Łagodniejszą depresję można leczyć za pomocą leków przeciwdepresyjnych i psychoterapii. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny mogą być korzystne, ponieważ powodują mniejsze zmęczenie.

Jeśli wystąpi łagodna reakcja w miejscu wstrzyknięcia, leczenie może być kontynuowane. Okresowo wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien sprawdzać, czy wstrzyknięcia są wykonywane prawidłowo. Martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia lub inne ciężkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. zapalenie powięzi) wymagają czasowego lub całkowitego przerwania podawania leku.

Przeciwciała neutralizujące dla cIFN/f. Przeciwciała neutralizujące występują zarówno w przypadku cIFNbeta1b, jak i cIFNb1a. W badaniach klinicznych przeciwciała neutralizujące wykryto u 38% pacjentów leczonych cIFNbeta1b. Częstotliwość zaostrzeń u pacjentów z przeciwciałami jest równa lub wyższa niż częstość zaostrzeń w grupie placebo. Odsetek pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi jest w przybliżeniu taki sam u pacjentów leczonych cIFNb 1b w dawkach 1,6 MME i 8 MME. Zdarzenia niepożądane u pacjentów z przeciwciałami występowały z taką samą częstością jak u pacjentów, u których przeciwciał nie wykryto. U pacjentów poddawanych leczeniu cIFNb zaleca się przeprowadzenie badania przeciwciał neutralizujących w przypadkach, gdy leczenie trwa 1 rok i występują częste zaostrzenia lub zauważono postęp choroby. Jeśli wynik początkowego badania jest pozytywny lub wątpliwy, zaleca się powtórzenie badania po 3 miesiącach.

W leczeniu INFb1a przeciwciała neutralizujące wykryto u 14% pacjentów do końca 1 roku i u 22% pacjentów do końca 2 roku badania - i tylko u 4% pacjentów w grupie placebo. Według wstępnych danych, w przypadkach, w których wykryto przeciwciała neutralizujące, skuteczność INFb1a, zarówno klinicznie, jak i według danych MRI, również spada.

Zauważono, że ryzyko zaostrzeń wzrasta na początku leczenia INFb, prawdopodobnie z powodu indukcji wydzielania INFy. Założenie to opiera się na danych wykazujących wzrost liczby mononuklearnych komórek wydzielających INFy we krwi obwodowej, który jest wykrywany w ciągu pierwszych 2 miesięcy po rozpoczęciu leczenia INFb 1b. W pierwszych 3 miesiącach leczenia INFb 1a zauważono również wzrost częstości zaostrzeń i pojawienie się nowych ognisk w MRI. W badaniu klinicznym INFbSh zaobserwowano spadek częstości zaostrzeń zaledwie 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]