Jak leczy się młodzieńcze zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa?

Metody niefarmakologiczne w młodzieńczym zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

W leczeniu młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa należy położyć szczególny nacisk na nauczenie pacjenta racjonalnego schematu leczenia, wypracowanie prawidłowego stereotypu funkcjonalnego oraz starannie opracowany zestaw ćwiczeń terapeutycznych (LFK) mających na celu ograniczenie obciążeń statycznych, utrzymanie prawidłowej postawy ciała i zachowanie wystarczającego zakresu ruchu stawów i kręgosłupa. Ważne jest zachęcanie pacjenta do wykonywania codziennych ćwiczeń fizycznych w celu zapobiegania postępującej kifozie. Intensywne ERT, a zwłaszcza zabiegi balneologiczne, które często wywołują zaostrzenia, należy stosować ostrożnie u pacjentów z MIZS, u których występują aktywne (lub podostre) objawy zapalenia stawów obwodowych i/lub zapalenia przyczepów ścięgnistych. Terapia laserem magnetycznym może być stosowana dość szeroko, szczególnie w leczeniu zapalenia bioder, a także elektroforeza z 5% chlorkiem litu, hialuronidazą (lidazą) i innymi środkami przeciwwłóknieniowymi.

Leczenie farmakologiczne młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Cele leczenia młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa:

• zahamowanie aktywności zapalnej i immunologicznej procesu;
• łagodzenie objawów ogólnych i zespołu stawowego;
• utrzymanie sprawności funkcjonalnej stawów;
• zapobieganie lub spowalnianie niszczenia stawów i niepełnosprawności pacjenta;
• osiągnięcie remisji;
• poprawa jakości życia pacjentów;
• minimalizowanie skutków ubocznych leczenia.

Taktyka terapeutyczna młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa zasadniczo nie różni się zbytnio od taktyki stosowanej w przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych. Zależy to głównie od spektrum objawów klinicznych choroby w danym stadium.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ są niezastąpione w leczeniu młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa jako środki objawowe, które mogą zmniejszać, a nawet całkowicie łagodzić objawy bólu i stanu zapalnego w stawach.

Lista NLPZ zatwierdzonych do stosowania w praktyce pediatrycznej jest bardzo ograniczona, zwłaszcza w przypadku dzieci w wieku przedszkolnym, w przypadku których zdecydowana większość NLPZ to leki stosowane „poza wskazaniami”.

Biorąc pod uwagę szeroki zakres działań niepożądanych wywoływanych przez NLPZ, należy dać pierwszeństwo nowej klasie związków niesteroidowych, tzw. selektywnym inhibitorom COX-2. Spośród leków z tej klasy jedynie nimesulid może być stosowany praktycznie bez ograniczeń wiekowych; jest przepisywany dzieciom w dawce 5 mg/kg na dobę. Meloksykam jest zatwierdzony do stosowania wyłącznie u dzieci powyżej 12 roku życia w dawce 0,15-0,25 mg/kg na dobę.

Środki te są mniej toksyczne dla przewodu pokarmowego i nerek, wykazując przy tym dobre działanie przeciwzapalne.

Nimesulid, dodatkowo mający działanie przeciwhistaminowe i przeciwbradykininowe, służy jako lek z wyboru u pacjentów z towarzyszącymi chorobami alergicznymi i astmą oskrzelową, a także jest uważany za lek najbardziej uzasadniony patogenetycznie, ponieważ jest pochodną sulfonanilidu pokrewną sulfasalazynie. U pacjentów z wysoką aktywnością choroby możliwa jest stopniowa kumulacja potencjału przeciwzapalnego selektywnych inhibitorów COX-2 w ciągu 2-3 tygodni, tj. wyraźny efekt przeciwzapalny leków może nie wystąpić tak szybko, jak przy stosowaniu indometacyny lub dużych dawek diklofenaku. Jednak po osiągnięciu efektu terapeutycznego efekt przeciwzapalny tego leku jest niemal identyczny ze skutecznością diklofenaku. Należy podkreślić, że u niektórych pacjentów z wysoce aktywnym młodzieńczym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, a także u dorosłych z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, selektywna skuteczność indometacyny występuje przy niewystarczającej odpowiedzi na jakiekolwiek inne NLPZ. Nieliczni pacjenci zmuszeni są przyjmować indometacynę, pomimo że jest to lek powodujący najwięcej działań niepożądanych wśród wszystkich NLPZ.

Indometacynę przepisuje się dzieciom w dawce 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. W podobnej dawce (2,5-3 mg/kg) stosuje się również diklofenak. Naproksen w dawce 10-15 mg/kg (na krótki okres w celu zahamowania aktywności - 20 mg/kg) lub piroksykam (0,3-0,6 mg/kg u dzieci powyżej 12. roku życia) można z powodzeniem stosować, nie zapominając jednak o wysokiej toksyczności żołądkowo-jelitowej tego ostatniego. Inne NLPZ na MIZS są z reguły nieskuteczne.

Ogólne zalecenia dotyczące czasu stosowania NLPZ w MIZS koncentrują się na utrzymaniu oznak aktywności choroby, przede wszystkim zespołu stawowego. Po ustąpieniu oznak aktywności leczenie NLPZ należy kontynuować przez 1,5–2 miesiące.

Podstawowe leczenie przeciwzapalne młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Wskazaniami do stosowania leków modyfikujących przebieg choroby (podstawowych) są utrzymująca się aktywność choroby z zapaleniem stawów obwodowych, zapaleniem przyczepów ścięgnistych i zapaleniem błony naczyniowej oka. Zalecane i uzasadnione patogenetycznie jest stosowanie sulfasalazyny jako leku podstawowego w dawce 30–50 mg/kg na dobę (łącznie nie więcej niż 2 g na dobę).

Aby zapobiec poważnym reakcjom niepożądanym, które mogą wystąpić u niewielkiej liczby pacjentów o indywidualnych cechach metabolicznych (typ powolnej acetylacji), pełną dawkę terapeutyczną dobową osiąga się stopniowo, w ciągu 1,5–3 tygodni, zaczynając od 0,25 g/dzień pod kontrolą ogólnego samopoczucia i analizy krwi obwodowej. Sulfasalazyny należy unikać u pacjentów z nefropatią IgA, ponieważ może ona nasilać zespół moczowy.

^{W ostatnich latach metotreksat w dawce 10 mg/m2} na tydzień był stosowany jako podstawowy lek w młodzieńczym zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, a u niektórych pacjentów uzasadnione jest stosowanie kombinacji sulfasalazyny i metotreksatu. Metotreksat przepisuje się doustnie lub domięśniowo (podskórnie) w ustalonym dniu tygodnia, przy czym pozajelitowa droga podania charakteryzuje się lepszą tolerancją i wyższą skutecznością ze względu na lepszą biodostępność w porównaniu z drogą doustną. Metotreksat przepisuje się w przypadkach uporczywej aktywności klinicznej i laboratoryjnej opornej na leczenie, szczególnie w połączeniu z nadżerkowym zapaleniem stawów małych stawów stóp, nawracającym zapaleniem błony naczyniowej oka oraz u pacjentów z nefropatią IgA. Kwas foliowy jest również stosowany w celu poprawy tolerancji metotreksatu. W dniu jego podania wskazane jest odstawienie NLPZ (zwłaszcza diklofenaku) lub zmniejszenie dawki.

U znacznej części pacjentów z młodzieńczym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie stosuje się leczenia podstawowego z powodu złej tolerancji sulfasalazyny i niemożności przyjmowania metotreksatu (np. przy współistniejących ogniskach infekcji, częstych chorobach wirusowych, nadżerkowym zapaleniu żołądka i dwunastnicy) lub z powodu braku wskazań klinicznych do przepisywania leków podstawowych. Nasze doświadczenie, zgodne z opinią większości innych badaczy, pokazuje, że leki podstawowe są nieskuteczne w izolowanych zmianach kręgosłupa (tzw. centralnej postaci młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa).

Leczenie glikokortykoidami młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Czasami konieczne jest przepisanie kortykosteroidów w dawce 0,2-0,5 mg/kg na dobę jako ekwiwalentu dużych dawek NLPZ. Stosowanie kortykosteroidów jest uzasadnione u pacjentów z długotrwałą, utrzymującą się wysoką aktywnością choroby z wyraźnymi stabilnymi zmianami parametrów odporności humoralnej, a także w przypadku rozwoju takich objawów układowych, jak nefropatia związana z IgA lub zapalenie błony naczyniowej oka, pod warunkiem, że stosowanie NLPZ w odpowiednich dawkach jest nieskuteczne. U pacjentów z dominującymi objawami osiowego uszkodzenia szkieletu, zwłaszcza z silnym bólem zapalnym i sztywnością kręgosłupa, zmniejszeniem wyprawy oddechowej, skuteczna jest trzydniowa terapia pulsacyjna metyloprednizolonem 15 mg/kg (zarówno jako pojedynczy kurs, jak i programowo, np. kwartalnie).

Ogromne znaczenie ma wykonywanie iniekcji dostawowych, a także wprowadzanie kortykosteroidów w miejsca najbardziej nasilone zapalenie przyczepów ścięgnistych i zapalenie pochewek ścięgnistych. Do iniekcji dostawowych stosuje się kortykosteroidy o przedłużonym uwalnianiu: preparaty betametazonu, triamcynolon, rzadziej metyloprednizolon. W krajach europejskich i Ameryce Północnej w praktyce pediatrycznej do iniekcji dostawowych stosuje się niemal wyłącznie heksacetonid triamcynolonu, który wielokrotnie udowodnił swoją przewagę nad innymi lekami w trakcie kontrolowanych badań.

Leczenie farmakologiczne młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa lekami antycytokinowymi

Trwające poszukiwania skutecznych środków leczenia patogenetycznego chorób reumatycznych doprowadziły w ostatnich latach do wprowadzenia do praktyki klinicznej leków antycytokinowych, przede wszystkim blokerów czynnika martwicy nowotworu (TNF-a). Infliksimab, który jest przeciwciałem monoklonalnym dla TNF-a, i etanercept (rozpuszczalny receptor TNF-a). Zostały one z powodzeniem zastosowane w najcięższych przypadkach seronegatywnego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych; leki te są bardzo skuteczne w wysoce aktywnym zapaleniu stawów kręgosłupa u dzieci. Możliwość aktywnego stosowania tych leków jest ograniczona przez ograniczenia wiekowe, ponieważ nie są one zarejestrowane do stosowania u dzieci i mogą być przepisywane tylko w szczególnych sytuacjach klinicznych w celu przezwyciężenia lekooporności przy braku przeciwwskazań (ogniska przewlekłej infekcji, zakażenie gruźlicą, ryzyko nowotworów itp.). Wieloletnie doświadczenie w stosowaniu infliksymabu w zapaleniu stawów kręgosłupa u dorosłych wykazało możliwość stabilnego zmniejszenia aktywności choroby i poprawy rokowania. Infliksimab podaje się w średniej dawce 5 mg/kg dożylnie przez kroplówkę w odstępach 2 tygodni, 4 tygodni (pomiędzy drugą a trzecią infuzją), a następnie co 8 tygodni. Przeciwwskazaniami do stosowania infliksymabu są nieleczone ogniska zakaźne, zwłaszcza zakażenie gruźlicą.

Zastosowanie racjonalnych schematów leczenia chorych na młodzieńcze zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, jego terminowa korekta w przypadku nieskuteczności lub pojawienia się nowych objawów pozwala u zdecydowanej większości chorych uzyskać kontrolę nad aktywnością procesu patologicznego i znacznie poprawić rokowanie.

Ocena skuteczności leczenia młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

W praktyce klinicznej kryteriami skuteczności leczenia są zmniejszenie częstości i nasilenia nawrotów zapalenia stawów obwodowych i zapalenia przyczepów ścięgnistych, zmniejszenie aktywności laboratoryjnej oraz poprawa wydolności funkcjonalnej uzyskana w wyniku stosowania leków. Efekt stosowania NLPZ, kortykosteroidów (doustnych i dostawowych) i leków biologicznych występuje w krótkim czasie - zwykle w ciągu pierwszych kilku dni. Natomiast działania modyfikującego przebieg choroby leków podstawowych można spodziewać się nie wcześniej niż po 2-3 miesiącach stosowania, ze stopniowym wzrostem skuteczności w miarę kumulowania się leku podczas długotrwałego stosowania.

W badaniach naukowych i badaniach klinicznych stosuje się specjalne metody oceny skuteczności leczenia. U dorosłych z ZZSK stosuje się połączony wskaźnik aktywności choroby BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), który ocenia pięć wskaźników klinicznych na podstawie kwestionariusza pacjenta przy użyciu 100-milimetrowej wizualnej skali analogowej BASDAI: ból kręgosłupa, ból stawów, czas trwania i nasilenie bólu kręgosłupa, zmęczenie oraz stopień dyskomfortu występującego podczas palpacji dowolnych obszarów. Wskaźnik BASDAI nie jest stosowany do oceny skuteczności leczenia u dzieci ze względu na brak walidacji, jak również specjalnych wersji kwestionariuszy. W praktyce pediatrycznej w tym celu można zastosować metodę opracowaną w ostatnich latach dla MIZS. Zgodnie z tą metodą ocenia się sześć wskaźników:

• liczba stawów „aktywnych” (pod uwagę branych jest 75 stawów);
• liczba stawów o ograniczonej funkcji ( pod uwagę brano 75 stawów);
• ESR i/lub białko C-reaktywne;
• całościowa ocena aktywności choroby według lekarza (VAS);
• ocena ogólnego samopoczucia pacjenta lub jego rodziców (VAS);
• ocena wydolności funkcjonalnej przy użyciu Kwestionariusza Oceny Zdrowia Dziecka (CHAQ).

Dynamika wymienionych wskaźników w trakcie procesu leczenia daje podstawę do oceny stopnia skuteczności: 30% poprawy wskaźników pozwala uznać efekt za umiarkowanie pozytywny, 50% - dobry; 70% - bardzo dobry.

Powikłania i skutki uboczne leczenia młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Zakres działań niepożądanych leczenia farmakologicznego jest różny i zależy od grupy farmakologicznej, a także od konkretnego zastosowanego leku.

Spektrum działań niepożądanych NLPZ obejmuje następujące działania, wymienione według priorytetu:

• gastropatia w postaci niestrawności i/lub rozwoju uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego wywołanych przez NLPZ, najbardziej charakterystyczne dla indometacyny, kwasu acetylosalicylowego, piroksykamu, diklofenaku;
• hepatotoksyczność, która może wystąpić przy stosowaniu któregokolwiek z NLPZ, najczęściej diklofenaku;
• nefrotoksyczność, która występuje podczas stosowania jakichkolwiek NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów COX-2;
• mielotoksyczność charakterystyczna dla fenylobutazonu, indometacyny;
• działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowane podczas stosowania kwasu ascetylosalicylowego, indometacyny, a czasami ibuprofenu;
• wzmożone niszczenie chrząstek, charakterystyczne dla indometacyny.

Najważniejszymi działaniami niepożądanymi sulfasalazyny i metotreksatu są potencjalna hepatotoksyczność, a także idiosynkratyczne działania niepożądane charakterystyczne dla całej grupy antymetabolitów, które zależą od indywidualnych cech konkretnego pacjenta. Podczas stosowania metotreksatu występują reakcje dyspeptyczne, których częstość wzrasta wraz z wydłużaniem się czasu podawania leku.

Stosowanie leków biologicznych, zwłaszcza nowoczesnych blokerów TNF-a, wiąże się z dużym ryzykiem rozwoju zakażeń oportunistycznych, a także hipotetycznym ryzykiem wzrostu zachorowań na nowotwory.

Ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących wskazań i dawkowania leków, a także monitorowanie działań niepożądanych, pomaga zapobiegać rozwojowi powikłań i znacznej części działań niepożądanych.

Błędy i nieuzasadnione nominacje

Najczęstsze błędy w leczeniu młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa dotyczą nieuzasadnionego przepisywania glikokortykosteroidów z rozwojem egzogennej hiperkortyzolemii (najczęściej w sytuacjach, gdy diagnoza jest błędnie interpretowana jako młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów). Czasami podstawowe leki są nieuzasadnione w przypadku naddiagnozowania spondyloartropatii u pacjentów z obwodowym zapaleniem stawów i niereumatyczną patologią kręgosłupa. Izolowane uszkodzenie szkieletu osiowego w wiarygodnym młodzieńczym zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa również nie jest wystarczającą podstawą do podstawowego leczenia, ponieważ głównym punktem zastosowania działania patogenetycznego tych leków jest obwodowe zapalenie stawów i zapalenie przyczepów ścięgnistych. Poważne konsekwencje może spowodować stosowanie aktywnej fizjoterapii i balneoterapii u pacjentów z „aktywnym” obwodowym zespołem stawów i zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Niedoszacowanie współistniejących zakażeń przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego metotreksatem i lekami biologicznymi może skutkować potencjalnie niebezpiecznymi powikłaniami.

Metody chirurgiczne leczenia młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Zgodnie z powszechnie przyjętą opinią, młodzieńczy początek spondyloartropatii determinuje niekorzystne rokowanie dotyczące destrukcyjnego uszkodzenia stawów, zwłaszcza stawów biodrowych. W związku z tym 20-25% pacjentów z młodzieńczym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w wieku dorosłym wymaga endoprotezoplastyki dużych stawów.

U pacjentów pediatrycznych z utrwalonymi przykurczami stawów biodrowych z powodzeniem można stosować metody leczenia operacyjnego o niskim urazie – mioadduktofasciotomię, zastosowanie systemu dystrakcyjnego, co poprawia funkcję i wydłuża czas endoprotezoplastyki.

Prognoza

Rokowanie co do życia i długoterminowego zachowania sprawności funkcjonalnej jest na ogół korzystne. W przypadku długotrwałego młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, z reguły już w wieku dorosłym przyczyną niepełnosprawności może być zniszczenie stawów biodrowych, wymagające endoprotezoplastyki, lub zesztywnienie stawów międzykręgowych kręgosłupa szyjnego. Uszkodzenie wzroku rzadko ma niekorzystny przebieg; zapalenie aorty pogarsza rokowanie i może być przyczyną zgonu, który zdarza się niezwykle rzadko. Śmiertelność w młodzieńczym zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa jest dotknięta amyloidozą, w związku z tym szczególne znaczenie ma terminowe i odpowiednie leczenie aktywnego procesu zapalnego.

Możliwe ścieżki rozwoju młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i jego rokowanie powinny być brane pod uwagę przez pediatrę reumatologa w orientacji zawodowej i rehabilitacji społecznej nastolatków. Wskazane jest omówienie problemu podłoża genetycznego choroby ze starszymi pacjentami i ich rodzicami jako czynnika ryzyka dla przyszłego potomstwa. Według literatury ryzyko, że ojciec będący heterozygotą HLA-B27 przekaże chorobę swojemu synowi, wynosi nie więcej niż 5%, a córce jeszcze mniej. Systematyczna długotrwała obserwacja medyczna z kontrolą parametrów laboratoryjnych i terminowa korekta leczenia mogą znacznie zmniejszyć ryzyko powikłań młodzieńczego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i poprawić rokowanie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]