Jak leczy się niedokrwistość aplastyczną?

Leczenie wrodzonych postaci niedokrwistości aplastycznej

Niedokrwistość Fanconiego

• Przeszczep szpiku kostnego.

Jest to metoda z wyboru w leczeniu niedokrwistości typu Fanconiego.

Przeszczep szpiku kostnego od rodzeństwa o identycznym HLA wykonuje się przy użyciu łagodzonego kondycjonowania - napromieniowania torako-brzusznego w dawce 6 Gy i cyklofosfamidu w dawce 20 mg/kg. Takie podejście pozwala na wyleczenie około 70-75% pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego.

• W przypadku braku dawcy szpiku kostnego stosuje się leczenie zachowawcze - androgeny (steroidowe leki anaboliczne).

Steroidowe leki anaboliczne stosowane u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego

Nazwa leku	Dawka mg/kg/dzień	Droga podania	Częstotliwość podawania
Metandrostenolon (nerobol, dianabol)	0,2-0,4	Dojelitowo	Codziennie
Retabolil (deka-durabolin; nandrolon)	1-1,5	Domięśniowo	1 raz na 7-14 dni
Fenobolina (Durabolin; Nerobolil)	0,25-0,4	Domięśniowo	1 raz na 7-10 dni
Oxymetholon (dihydrotestosteron)	0,5-2	Dojelitowo	Codziennie
Enantat testosteronu	4	Domięśniowo	1 raz na 7 dni
Propionian testosteronu (Oreton)	1-2	Podjęzykowo	Codziennie

Leczenie androgenami prowadzi się przez 3-6 miesięcy, przez pierwsze 1,5-2 miesiące podaje się pełną dawkę leków, a następnie przechodzi się na dawkę podtrzymującą, która stanowi połowę pełnej dawki terapeutycznej. Poprawa parametrów hematologicznych następuje po 6-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii - zwiększa się liczba retikulocytów i hemoglobiny, a następnie leukocytów. Liczba płytek krwi nie zwiększa się przez długi czas.

Terapię zazwyczaj rozpoczyna się od oksymetholonu w dawce 0,5-2 mg/kg/dzień doustnie, codziennie. Odpowiedź na terapię obserwuje się po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. U około 50% pacjentów obserwuje się znaczną poprawę parametrów hematologicznych. Odpowiedź na terapię androgenową ma znaczenie prognostyczne: średnie przeżycie pacjentów, którzy odpowiedzieli na androgeny, wynosi około 9 lat, a tych, którzy nie odpowiedzieli - 2,5 roku.

• Terapia hemotransfuzyjna zastępcza.

Wskazania do leczenia zastępczego ustalane są na podstawie parametrów hematologicznych:

• poziom hemoglobiny < 80 g/l;
• bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 x 10 ⁹ /l;
• liczba płytek krwi < 20 x 10 ⁹ /l.

Transfuzje krwinek czerwonych i zawiesiny skrzepów rozpoczyna się dopiero wtedy, gdy wskaźniki osiągną określony poziom. Aby zdiagnozować ewentualną hemosyderozę, konieczne jest oznaczenie poziomu ferrytyny raz na 6 miesięcy, aby w porę przepisać terapię desferalową.

• Czynniki wzrostu układu krwiotwórczego.

Mogą być przepisywane jako terapia próbna, gdy konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne, a nie ma dostępnego zgodnego dawcy. Omówiono stosowanie czynników wzrostu, takich jak G-CSF i GM-CSF. Ustalono, że stosowanie erytropoetyny i G-CSF u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego zwiększa bezwzględną liczbę neutrofili, płytek krwi, erytrocytów i komórek CD 34+.

• W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o próbach zastosowania terapii genowej u pacjentów z niedokrwistością typu Fanconiego.

Leczenie niedokrwistości aplastycznej w przebiegu dyskeratozy wrodzonej

W tej grupie pacjentów stosuje się przeszczep szpiku kostnego (schemat kondycjonowania jest taki sam jak w przypadku nabytej niedokrwistości aplastycznej), jednak późna śmiertelność po przeszczepie szpiku kostnego wynosi ok. 90%. U niektórych pacjentów skuteczna jest terapia androgenowa.

Leczenie niedokrwistości aplastycznej w zespole Shwachmana

Leczenie niedokrwistości aplastycznej w zespole Shwachmana nie zostało opracowane. Terapia enzymatyczna jest przepisywana w leczeniu zespołu złego wchłaniania. Terapia antybakteryjna jest obowiązkowa, jeśli wystąpią powikłania infekcyjne. U niektórych pacjentów podawanie małych dawek prednizolonu pomaga zwiększyć liczbę neutrofili.

Niedokrwistość Blackfana-Diamonda (BDA)

• Terapia kortykosteroidowa jest główną metodą leczenia ABD; to właśnie kortykosteroidy są stosowane w terapii od początku choroby. Prednizolon jest przepisywany w dawce 2 mg/kg/dzień w 3 dawkach przez 4 tygodnie; następnie dawka dzienna u pacjentów z pozytywną odpowiedzią (wzrost Hb do 100 g/l) powinna być stopniowo zmniejszana, aż do osiągnięcia minimalnej dawki podtrzymującej (codziennie lub co drugi dzień, aby utrzymać stabilną odpowiedź).

Odpowiedź na terapię prednizolonem pojawia się najczęściej w ciągu 2 tygodni, ale może być opóźniona. Czasami konieczne jest zwiększenie dawki początkowej. Leczenie należy przerwać zarówno u osób nieodpowiadających na leczenie, jak i u pacjentów z wysokim progiem odpowiedzi, gdy dawka powyżej 0,5 mg/kg/dobę jest wymagana przez długi czas w celu utrzymania stabilnej odpowiedzi. U dzieci z ABD reagujących na leczenie czas stosowania prednizolonu jest ograniczony przez rozwój poważnych powikłań terapii sterydowej. U wszystkich pacjentów należy monitorować rozwój fizyczny (wzrost), a w przypadku opóźnienia należy czasowo przerwać terapię sterydową i wykonać regularne transfuzje krwi. Może to przywrócić wzrost dziecka. Należy pamiętać, że najbardziej podatnymi okresami pod tym względem są pierwszy rok życia i okres dojrzewania. Zgodnie z danymi literaturowymi odsetek pacjentów z dobrą odpowiedzią pierwotną wynosi około 70%, ale niektórzy pacjenci stają się oporni w trakcie trwania choroby lub przerywają leczenie z powodu wysokiego progu odpowiedzi i/lub poważnych działań niepożądanych.

Wskaźniki charakteryzujące odpowiedź na leczenie u dzieci z niedokrwistością Blackfana-Diamonda

Odpowiedź na terapię	Zwiększona liczba retikulocytów	Niezależność od transfuzji	Zmniejszone zapotrzebowanie na transfuzje krwi	Regularna potrzeba transfuzji krwi (raz na 3-6 tygodni)
Pełny	+	+	-	-
Częściowy	+	-	+	-
Zła część	+	-	-	+
Brak odpowiedzi	-	-	-	+

• Leczenie hemotransfuzyjne jest terapią zastępczą i jest powszechnie stosowaną alternatywą u pacjentów opornych na sterydy lub u pacjentów z wysokim progiem reakcji na leczenie prednizolonem.

Transfuzje krwinek czerwonych wykonuje się co 4-5 tygodni, u niemowląt co 2-3 tygodnie, aby utrzymać poziom hemoglobiny, który zapewnia optymalny wzrost dziecka. Najpoważniejszymi powikłaniami terapii transfuzyjnej krwi są rozwój hemosyderozy i dodanie chorób wirusowych.

• Przeszczep szpiku kostnego. Jest to ważna alternatywa terapeutyczna dla pacjentów opornych na sterydy z ABD, którzy wymagają transfuzji krwi, jeśli dostępny jest dawca zgodny pod względem HLA. Istnieją doniesienia o udanych przeszczepach komórek krwi pępowinowej od rodzeństwa zgodnego pod względem HLA, co prawdopodobnie wskazuje na celowość zamrożenia krwi pępowinowej od rodzeństwa pacjentów z ABD.
• Inną alternatywą dla pacjentów z ABD jest leczenie dużymi dawkami metyloprednizolonu (HDMP).

Zaleca się przepisywanie metyloprednizolonu w dawce 100 mg/kg/dobę dożylnie lub według następującego schematu:

Dni 1-3 - 30 mg/kg/dzień; Dni 4-7 - 20 mg/kg/dzień; Dni 8-14 - 10 mg/kg/dzień; Dni 15-21 - 5 mg/kg/dzień; Dni 22-28 - 2 mg/kg/dzień. Podawane dożylnie, powoli, w 20 ml 0,9% roztworu NaCl.

Od 29 dnia w dawce 1 mg/kg/dobę w 3 dawkach dojelitowo przez 3-6 miesięcy, aż do wzrostu hemoglobiny powyżej 100 g/l. Monitorowanie terapii jest obowiązkowe:

1. Punkcja mostka - przed kursem i w 30. dniu.
2. Badanie krwi klinicznej z oznaczeniem retikulocytów raz na 5 dni.
3. Hemoglobina płodowa - przed rozpoczęciem cyklu i w 30. dobie.
4. Biochemia - (ALT, AST, FMPA, cukier, elektrolity) raz na 7 dni.
5. Badanie moczu 2 razy w tygodniu (kontrola glukozurii).
6. EKG - przed rozpoczęciem cyklu, następnie raz na 14 dni.
7. Ciśnienie krwi - codziennie przez 45 dni.

• W przypadku oporności na sterydy mogą być przepisane androgeny, 6-merkaptopuryna, cyklofosfamid, cyklosporyna A, ATG/ALG.

Leczenie nabytej niedokrwistości aplastycznej

• Przeszczep szpiku kostnego (BMT)

Przeszczep szpiku kostnego od w pełni zgodnego histotypowo dawcy jest uważany za leczenie z wyboru w przypadku świeżo zdiagnozowanej ciężkiej niedokrwistości aplastycznej i powinien zostać wykonany natychmiast, ponieważ ten rodzaj leczenia jest najskuteczniejszy u dzieci.

Długoterminowy wskaźnik przeżycia u dzieci, które przeszły przeszczep szpiku kostnego we wczesnych stadiach choroby od dawcy w pełni zgodnego pod względem HLA, wynosi według literatury 65-90%. Najczęstszym rodzajem przeszczepu szpiku kostnego jest przeszczep allogeniczny, który wykorzystuje szpik kostny od rodzeństwa, tj. od braci lub sióstr, którzy mają największą bliskość antygenową do biorcy. Jeśli nie można uzyskać szpiku kostnego od rodzeństwa, próbują wykorzystać szpik kostny od innych krewnych lub zgodnych pod względem HLA dawców niespokrewnionych. Niestety, odpowiedniego dawcę można znaleźć tylko u 20-30% pacjentów. Możliwy jest przeszczep nie w pełni zgodnych komórek macierzystych z krwi pępowinowej dawcy.

Przeprowadzenie przeszczepu szpiku kostnego wymaga starannego przygotowania do skutecznej immunosupresji. Przygotowanie („kondycjonowanie”) przed przeszczepem szpiku kostnego obejmuje podanie dużych dawek cyklofosfamidu (200 mg/kg) z lub bez globuliny antytymocytarnej (ATG), frakcyjne napromieniowanie całego ciała. Możliwym powikłaniem allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego jest wystąpienie reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, której częstość wynosi 25% w przypadku stosowania szpiku kostnego od krewnych i 50% w przypadku przeszczepu szpiku kostnego od dawców niespokrewnionych.

• Alternatywne metody leczenia

Należą do nich podawanie leków immunosupresyjnych (anty-IgG/anty-IgG, cyklosporyna A, duże dawki metyloprednizolonu) oraz czynników wzrostu układu krwiotwórczego.

• Terapia immunosupresyjna

1. Globulina antylimfocytowa (antytymocytowa) (ALG).

Stosuje się go w leczeniu pacjentów z niedokrwistością aplastyczną w przypadku braku zgodnego z HLA dawcy. Stosuje się ALG izolowane z limfocytów przewodu piersiowego i ATG izolowane z komórek grasicy ludzkiej. W naszym kraju najczęściej stosowanym lekiem jest „Antilimpholin”, uzyskiwany poprzez immunizację królików lub kóz ludzkimi limfocytami.

ALG podaje się dożylnie przez cewnik centralny w postaci wlewu trwającego 12 godzin i stosuje się w dawce 15 mg/kg/dzień przez 10 dni lub 40 mg/kg/dzień przez 4 dni. Ten drugi schemat jest łatwiejszy w użyciu i powoduje mniej ciężką chorobę posurowiczą. Umiarkowane dawki kortykosteroidów podaje się z ALG w celu zmniejszenia reakcji alergicznych.

U osób, które zareagowały na leczenie, liczba granulocytów wzrasta w ciągu 1-2 miesięcy, a zależność od transfuzji znika po 2-3 miesiącach. Niewystarczająca skuteczność jednego cyklu terapii ALG jest wskazaniem do powtórzenia cyklu, ale lek przepisuje się w wyższej dawce.

2. Cyklosporyna A (sandimmune).

Cykliczny polipeptyd składający się z 11 aminokwasów; syntetyzowany przez dwa szczepy grzybów.

Mechanizm działania i główne działania niepożądane leków stosowanych u chorych na niedokrwistość aplastyczną

Grupa leków	Mechanizm działania	Główne skutki uboczne
Globulina antylimfocytarna	Działanie limfocytotoksyczne na aktywowane supresory T. Działanie immunostymulujące na granulocytopoezę (zwiększona produkcja GM-CSF i IL-3) Wpływ na komórki macierzyste	Chemiczne zapalenie żył w przypadku podania leku do żyły obwodowej. Reakcje alergiczne: anafilaksja (w ciągu pierwszych 1-3 dni), choroba posurowicza (w 7-10 dniu po pierwszej dawce) OUN: gorączka, drgawki CVS: nadciśnienie, niewydolność serca, obrzęk płuc Powikłania zakaźne (bakteryjne) Powikłania hematologiczne: hemoliza, zespół DIC, nasilenie neutropenii, trombocytopenia
Kortykosteroidy (prednizolon, metyloprednizolon)	Działanie immunosupresyjne (obniżenie liczby limfocytów T i B, obniżenie miana immunoglobulin w surowicy i miana przeciwciał swoistych). Zmniejszona liczba komórek macierzystych zaangażowanych w erytropoezę i granulocytopoezę. Hamowanie migracji komórek macierzystych ze szpiku kostnego do krwiobiegu. Efekt hemostatyczny	Układ hormonalny: zespół Itsenko-Cushinga Metabolizm: zaburzenia metabolizmu węglowodanów, przyrost masy ciała, osteoporoza. Przewód pokarmowy: wrzody żołądka i jelit OUN: zaburzenia psychiczne, wzrost ciśnienia śródgałkowego CCC: nadciśnienie Zespół niedoboru odporności
Steroidy anaboliczne (androgeny)	Zwiększona produkcja erytropoetyny przez nerki. Wpływ na komórki macierzyste w fazie G o - G 1 i stymulacja ich wejścia w fazę mitotyczną, wrażliwe na erytropoetynę. Stymulacja granulocytopoezy poprzez zwiększenie produkcji czynnika stymulującego kolonie przez makrofagi szpiku kostnego	Układ hormonalny: wirylizacja, przedwczesne zamknięcie chrząstek wzrostowych, przyrost masy ciała. Przewód pokarmowy: hepatotoksyczność z możliwym rozwojem guzów wątroby, cholestaza
Cyklosporyna A (sandimmune)	Hamuje rozwój reakcji komórkowych i powstawanie przeciwciał zależnych od limfocytów T. Na poziomie komórkowym blokuje limfocyty G0 i G1 cyklu komórkowego, hamuje wydzielanie i produkcję limfokin (interleukin 1, 2, beta i y-interferonu) przez aktywowane limfocyty T.	Zaburzona czynność nerek (zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy). Układ pokarmowy: toksyczne działanie na wątrobę, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie trzustki. CCC: nadciśnienie. Ośrodkowy układ nerwowy: ból głowy, parestezje, drgawki. Układ hormonalny: odwracalne bolesne miesiączki i ich brak, hirsutyzm. Reakcje alergiczne: reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne, wysypki, świąd. Przerost dziąseł. Powikłania zakaźne

Lek jest dostępny w dwóch formach: ampułki do podawania dożylnego i do podawania doustnego. Leki do podawania doustnego:

• Neoral roztwór doustny - roztwór 100 mg/ml
• Kapsułki Neoral lub kapsułki Sandimmun nr 10, 25, 50 i 100 mg w kapsułkach

Roztwór można mieszać z mlekiem lub sokiem pomarańczowym w temperaturze pokojowej.

Cyklosporynę przepisuje się w dawce 5 mg/kg/dobę codziennie przez cały okres leczenia lub w dawce 8 mg/kg/dobę w dniach 1-14 leczenia, następnie dawkę zwiększa się do 15 mg/kg/dobę (w 2 dawkach) u dzieci i 12 mg/kg/dobę (w 2 dawkach) u dorosłych. Poziom dawki terapeutycznej we krwi wynosi 200-400 ng/ml. Monitorowanie terapii jest obowiązkowe: ciśnienie krwi codziennie, biochemia (ALT, AST, FMPA, bilirubina, cukier, mocznik, kreatynina, cholesterol, elektrolity) raz na 7 dni. Poziom cyklosporyny w surowicy krwi określa się metodą radioimmunologiczną raz w tygodniu w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, następnie raz na 2 tygodnie.

Ważne jest monitorowanie kreatyniny w osoczu: wzrost kreatyniny o ponad 30% normy wymaga zmniejszenia dawki cyklosporyny o 2 mg/kg/dobę co tydzień, aż do normalizacji poziomu kreatyniny. Jeśli poziom cyklosporyny jest > 500 ng/ml, leczenie zostaje przerwane. Po obniżeniu poziomu do 200 ng/ml lub mniej, leczenie jest wznawiane w dawce o 20% mniejszej od początkowej.

Maksymalne działanie cyklosporyny obserwuje się po upływie 3–6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

3. Terapia kortykosteroidowa - duże dawki metyloprednizolonu (HDMP).

Metyloprednizolon podaje się dożylnie w dawce 20 mg/kg/dobę przez 3 dni, a następnie stopniowo zmniejsza się dawkę w ciągu 1 miesiąca.

Interakcje cyklosporyny z innymi lekami

Farmakokinetyka

Zmniejsza poziom cyklosporyny w surowicy	Zwiększa poziom cyklosporyny w surowicy
Karbamazepina	Erytromycyna
Fenobarbital	Flukonazol
Ryfampicyna	Ketokonazol
Trimetotrien (dożylny)	Nifedypina
Metoklopramid (Raglan)	Imipenem-celastyna
Fenytoina	Metyloprednizolon
	Prednizolon

Interakcje farmakologiczne

• Aminoglikozydy, amfoterycyna B, NLPZ, trimetoprim - zwiększają nefrotoksyczność
• Metyloprednizolon - drgawki
• Azatiopryna, kortykosteroidy, cyklofosfamid - zwiększają immunosupresję, zwiększają ryzyko infekcji i ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego.

Metyloprednizolon można podawać dojelitowo lub dożylnie zgodnie z następującym schematem: Dni 1–9: 1 μg/kg/dzień Dni 10–11: 0,66 mg/kg/dzień Dni 12–13: 0,5 mg/kg/dzień Dni 14–16: 0,33 mg/kg/dzień Dni 17–18: 0,16 mg/kg/dzień Dzień 19: 0,04 mg/kg/dzień Dzień 20: 0,33 mg/kg/dzień Dzień 21: nie podawać Dzień 22: 0,16 mg/kg/dzień Dzień 23: nie podawać Dzień 24: 0,08 mg/kg/dzień Dzień 25: przerwać (kurs ukończony).

Oprócz metyloprednizolonu, szczególnie w dniach podawania ATG, przepisuje się transfuzje koncentratu płytek krwi, aby mieć pewność, że liczba płytek krwi będzie większa niż 20 x 10 ⁹ /l. 4.

Duże dawki cyklofosfamidu.

Przepisane pacjentom z ciężkim AA, którzy nie mają histokompatybilnego dawcy. Najczęstszy schemat jest następujący:

Dni 1-3 - 45 mg/kg/dzień dożylnie; Dni 4-9 - 5 mg/kg/dzień dożylnie; Dni 10-20 - 3,75 mg/kg/dzień dożylnie; Dni 21-27 - 2,5 mg/kg/dzień dożylnie; Dni 28-31 - 1,5 mg/kg/dzień dożylnie; Dzień 32 - 5 mg/kg/dzień doustnie; Dni 33-56 - 10 mg/kg/dzień doustnie; Dni 57-100 - 7,5 mg/kg/dzień doustnie.

• Czynniki wzrostu hematopoetycznego

Rekombinowane ludzkie czynniki wzrostu układu krwiotwórczego stosuje się wyłącznie w kompleksowym leczeniu chorych na niedokrwistość aplastyczną, gdyż powodują one jedynie przejściowy wzrost liczby leukocytów i nie wpływają na naturalny przebieg choroby, lecz zmniejszają ryzyko powikłań infekcyjnych.

1. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF).

Podczas stosowania GM-CSF wzrasta poziom neutrofili, monocytów, eozynofilów i zwiększa się komórkowość szpiku kostnego. Znaczący efekt leczenia pojawia się po 2 tygodniach, zwykle leczenie trwa dłużej. Efekt jest lepszy u pacjentów z początkowo wysokim poziomem neutrofili. Jest przepisywany w dawce 5 mcg/kg/dobę od pierwszego dnia terapii immunosupresyjnej.

2. Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF).

Po zastosowaniu liczba neutrofili wzrasta, efekt leczenia jest zauważalny po 2 tygodniach. Dzieci z początkowo niskim poziomem neutrofili reagują gorzej na leczenie. Dawka wynosi 5 mcg/kg/dzień.

3. Interleukina 3 (IL-3).

Od 1990 roku pojawiają się doniesienia o skuteczności IL-3 u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Biorąc pod uwagę, że IL-3 wpływa na komórki pluripotentne, podczas przepisywania leku oczekiwano dwu- lub trójliniowego efektu jego stosowania. Jednak działanie hematologiczne ograniczało się do komponentu mieloidalnego, a IL-3 była mniej skuteczna w korygowaniu neutropenii niż GM-CSF i G-CSF. Lek ma wyraźną toksyczność, najczęstszymi działaniami niepożądanymi są gorączka, krwawienie i ból głowy. Obecnie wyciągnięto wniosek o niskiej wartości terapeutycznej IL-3.

4. Inne czynniki wzrostu układu krwiotwórczego.

W literaturze istnieją doniesienia o stosowaniu interleukiny 1 (IL-1), ale wykazano wysoką toksyczność leku i niewystarczające działanie hematologiczne. Erytropoetynę zwykle podaje się w skojarzeniu z G-CSF, odpowiedź na leczenie obserwuje się po 10 dniach lub dłużej. Badania kliniczne trombopoetyny (czynnika wzrostu megakariocytów) są na bardzo wczesnym etapie i nie obejmują pacjentów z niedokrwistością aplastyczną.

Łączne stosowanie terapii immunosupresyjnej i czynników wzrostu zapobiega wczesnej śmiertelności z powodu infekcji w agranulocytozie. Zwiększenie poziomu neutrofili już na początku cyklu terapii czynnikami wzrostu pozwala na wydłużenie przeżycia pacjentów na tyle długo, aż do odbudowy szpiku kostnego za pomocą leków immunosupresyjnych (lub do przeszczepu szpiku kostnego).

Obecnie najlepsze wyniki uzyskano przy skojarzonym stosowaniu ATG, cyklosporyny A i G-CSF. Bezpośrednie wyniki skojarzonej terapii immunosupresyjnej nie różnią się od wyników przeszczepu szpiku kostnego, ale zauważono, że po skutecznej immunosupresji zarówno ryzyko nawrotu aplazji, jak i ryzyko rozwoju (do 32%) późnych nieprawidłowości klonalnych - zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej - jest wysokie.

Czynniki wzrostu hematopoetycznego

Nazwa czynnika	Mechanizm działania	Formularz wydania	Producent	Główne skutki uboczne
Granocyte (lenograstim)	G-CSF	Fiolka zawierająca 33,6 miliona IU (263 mcg)	Rhone-Poulenc Rorer, Francja	Wstrząs anafilaktyczny żołądkowo-jelitowy: brak apetytu, nudności, wymioty, biegunka.
Neupogen (filgrastym)	G-CSF	Fiolka lub strzykawka-tuba zawierająca 30 milionów IU (300 mcg) i 48 milionów VD (480 mcg)	Hoffman LaRoche, Szwajcaria	CCC: niedociśnienie tętnicze, arytmia serca, niewydolność serca, zapalenie osierdzia. CNS: gorączka, udar mózgu, splątanie, drgawki, zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Fiolka zawierająca 150, 300, 400 mcg substancji czynnej	Schering-Plough, Stany Zjednoczone	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (przy podaniu podskórnym). Powiększenie narządów miąższowych, obrzęk (przy stosowaniu dużych dawek GM-CSF)

• Androgeny

Nie stosuje się ich samodzielnie, ale są częściowo skuteczne, gdy stosuje się je łącznie z ALG.

• Terapia objawowa

Obejmuje przepisywanie terapii składnikami krwi (zastępczej), terapii przeciwbakteryjnej, objawowej terapii hemostatycznej i desferalu pacjentom z niedokrwistością aplastyczną.

• Terapia hemokomponentowa

Jest stosowany w leczeniu zespołów anemicznych i krwotocznych. Stosuje się przemyte (EMOLT) lub rozmrożone erytrocyty, trombokoncentrat i świeżo mrożone osocze.

Obecnie hemoterapia u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną opiera się na następujących zasadach:

• odmowa wykorzystania krwi z banku;
• ściśle zróżnicowane wskazania do stosowania składników krwi;
• stosowanie skutecznych dawek składników krwi;
• maksymalne zachowanie zgodności immunologicznej krwi dawcy i biorcy;
• wykorzystanie składników uzyskanych przede wszystkim od dawców będących krewnymi pacjenta;
• zgodność z zasadą „jeden dawca – jeden biorca”.

Przemyte lub rozmrożone krwinki czerwone są stosowane w leczeniu zespołu niedokrwistości. Charakteryzują się niską zawartością leukocytów, antygenów białek osocza, przeciwciał, cytrynianu sodu i płytek krwi, co znacznie zmniejsza ryzyko powikłań potransfuzyjnych. Częstotliwość ich podawania zależy od stanu pacjenta i nasilenia niedokrwistości. Aby złagodzić ciężki zespół niedokrwistości (hemoglobina poniżej 60 g/l, krwinki czerwone poniżej 2,0 x 10 ¹² /l), przemyte lub rozmrożone krwinki czerwone są przetaczane w tempie 10 ml/kg masy ciała dziennie. Następnie, wraz z poprawą liczby krwinek czerwonych, transfuzje są wykonywane dwa razy w tygodniu, aby utrzymać poziom hemoglobiny we krwi co najmniej 90 g/l, co jest wystarczające do wyeliminowania niedotlenienia tkanek.

Transfuzje koncentratu płytek krwi wskazane są w przypadku:

• liczba płytek krwi < 5,0 x 10 ⁹ /l, niezależnie od obecności lub braku krwawienia;
• liczba płytek krwi 5-10 x 10 ⁹ /l nawet przy minimalnych krwotokach i/lub hipertermii 38 ^o C i wyższej;
• liczba płytek krwi 20 x 10 ⁹, l ze samoistnym krwawieniem;
• liczba płytek krwi < 30 x 10 ⁹ /l z wyraźnymi objawami krwawienia (krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej, nosa, narządów płciowych; krwawienia miejscowe trzewno-pokarmowe, układu moczowo-płciowego oraz krwotoki mózgowe);
• liczba płytek krwi 20-50 x 10 ⁹ /l lub mniej u dzieci przed nakłuciami (mostkowymi, lędźwiowymi i innymi), cewnikowaniem dużych pni żylnych i innymi zabiegami urazowymi;
• gwałtowny spadek liczby płytek krwi o więcej niż 50 x 10 ⁹ /l w ciągu 24 godzin lub 2,5 x 10 ⁹ /l w ciągu 1 godziny, niezależnie od obecności lub braku krwawienia.

Do transfuzji stosuje się 1 dawkę koncentratu płytek krwi o gęstości 0,5-0,7 x 109 ^komórek uzyskanych z 500 ml krwi konserwowanej na każde 10 kg masy ciała lub 4 dawki na 1 m2 ^powierzchni ciała dziecka.

Przy przetaczaniu koncentratów płytek krwi istotne jest monitorowanie skuteczności terapii: łagodzenie objawów krwotocznych, oznaczenie liczby płytek krwi we krwi obwodowej.

Głównymi wskazaniami do przetoczenia świeżo mrożonego osocza u chorych na niedokrwistość aplastyczną są powikłania krwotoczne spowodowane niedoborem czynników krzepnięcia krwi obserwowanym w przypadku zespołu DIC oraz dysfunkcji wątroby.

• Terapia antybakteryjna

Jest przepisywany w celu złagodzenia pojawiających się powikłań infekcyjnych. Ryzyko zakażenia znacznie wzrasta przy liczbie neutrofili poniżej 0,5 x 10 ⁹ /l i bezpośrednio zależy od czasu trwania neutropenii. Przy ciężkiej neutropenii objawy zakażenia mogą być niejasne, dlatego takim pacjentom można przepisać profilaktyczne antybiotyki. Bezwzględnymi wskazaniami do terapii przeciwbakteryjnej u pacjenta z niedokrwistością aplastyczną i neutropenią 0,5 x 10 ⁹ /l jest wystąpienie gorączki do 38 ^o C, co należy uznać za objaw zakażenia. Podczas badania fizykalnego należy podjąć próbę ustalenia źródła zakażenia, zwracając szczególną uwagę na miejsce wprowadzenia cewnika dożylnego, zatoki przynosowe, jamę ustną i okolicę odbytniczo-odbytniczą. Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe są posiewy krwi z żyły obwodowej (z dwóch różnych miejsc), moczu, kału, plwociny, wymazu z gardła i nosa, a także posiewy materiału z możliwych ognisk zakażenia; wykonuje się prześwietlenie klatki piersiowej. Leczenie antybiotykami empirycznymi rozpoczyna się natychmiast po pobraniu materiału do hodowli. Jeśli nie można zidentyfikować źródła zakażenia, przepisuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania, skuteczne przeciwko pałeczkom Gram-ujemnym i ziarniakom Gram-dodatnim. W leczeniu skojarzonym przepisuje się aminoglikozydy III generacji: amikacynę, tobramycynę, sisomycynę, netilmycynę oraz cefalosporyny III generacji: cefotaksym (claforan), ceftriakson (rocephin), ceftazydym (fortaz, tazidime, tazicef), ceftizoksym (cefisox, epocillin) itp. lub ureidopenicylinaminę: azlocylinę, mezlocylinę, piperacylinę, możliwa jest monoterapia cefalosporynami III generacji lub karbapenemami: tienam, imipenem, meropinem. Po otrzymaniu wyników posiewu lub jeśli leczenie jest nieskuteczne, może być konieczna zmiana schematu terapii antybiotykowej. Jeśli gorączka utrzymuje się dłużej niż 72 godziny, przepisuje się leki przeciwgrzybicze (amfotrecyna B 0,5-1 mg/kg/dzień). Po ustąpieniu infekcji leczenie antybiotykami kontynuuje się do momentu, aż liczba neutrofili przekroczy 0,5x10 ⁹ /l.

Aby zapobiec zakażeniom u chorych na niedokrwistość aplastyczną z neutropenią, konieczne jest umieszczenie pacjenta w oddzielnym pomieszczeniu, odizolowanie pomieszczenia, codzienna zmiana pościeli, płukanie gardła oraz przeprowadzenie selektywnej dekontaminacji jelit.

• Leczenie objawowe hemostatyczne

Obejmuje podawanie adroksonu, dicynonu, kwasu epsilon-aminokapronowego w dawkach odpowiednich do wieku; stosowanie miejscowych środków hemostatycznych (gąbka hemostatyczna, trombina).

• Terapia chelatowa

Jest przepisywany w celu zmniejszenia objawów hemosyderozy rozwijającej się u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną. Desferal (deferoksamina) wiąże i usuwa trójwartościowe żelazo z tkanek z moczem. Lek oddziela żelazo od ferrytyny, hemosyderyny, transferyny i nie wyodrębnia go ze związków hemowych. Wskazaniami do przepisania desferalu są zwiększone poziomy ferrytyny > 1000 ng/ml i pozytywne wyniki testu desferalowego (zwiększone wydalanie żelaza z moczem). Desferal jest przepisywany w dawce 20 mg/kg/dzień dożylnie w kroplówce codziennie przez 30 dni. Po czterotygodniowej przerwie powtarza się cykle leczenia.

• Splenektomia

Wcześniej często wykonywano ją jako „terapię desperacką”, obecnie nie ma ona żadnej samodzielnej wartości, jest to pomocnicza metoda leczenia. Praktycznie nie jest stosowana w dziedzicznej niedokrwistości aplastycznej. Wskazaniami do splenektomii u chorych z nabytą niedokrwistością aplastyczną mogą być głęboka oporna trombocytopenia, ciężki zespół krwotoczny i konieczność częstych transfuzji płytek krwi, hipersplenizm.

Aby ocenić efekty leczenia chorych na niedokrwistość aplastyczną, stosuje się następujące kryteria charakteryzujące występowanie remisji.

1. Całkowita remisja kliniczna i hematologiczna.
   • Brak objawów klinicznych choroby i objawów zespołu krwotocznego.
   • Zawartość hemoglobiny we krwi wynosi ponad 110 g/l.
   • Zawartość granulocytów jest większa niż 2 x 10 ⁹ /l.
   • Liczba płytek krwi jest większa niż 100 x 10 ⁹ /l.
   • Hematokryt powyżej 0,35.
   • Brak ryzyka powikłań infekcyjnych.
2. Częściowa remisja kliniczna i hematologiczna.
   • Brak objawów klinicznych choroby i objawów zespołu krwotocznego.
   • Zawartość hemoglobiny we krwi wynosi ponad 80 g/l.
   • Zawartość granulocytów jest większa niż 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Liczba płytek krwi jest większa niż 20 x 10 ⁹ /l.
   • Brak powikłań infekcyjnych.
   • Pacjenci nie są zależni od transfuzji składników krwi.
3. Poprawa kliniczna i hematologiczna.
   • Parametry krwi obwodowej pozwalają na leczenie pacjentów ambulatoryjne.
   • Brak wyraźnych objawów krwotocznych.
   • Zawartość granulocytów jest większa niż 0,5 x 10 ⁹ /l.
   • Liczba płytek krwi jest większa niż 20 x 10 ⁹ /l.
   • Nadal istnieje potrzeba terapii hemostatycznej.
4. Bez efektu.

Postęp objawów klinicznych i hematologicznych, nasilenie objawów krwotocznych, wystąpienie powikłań infekcyjnych.

Obserwacja ambulatoryjna

Monitorowanie ambulatoryjne chorych z niedokrwistością aplastyczną w fazie remisji prowadzi hematolog.

• Badania kliniczne krwi raz na 10 dni.
• Stałe zwolnienie lekarskie ze szczepień.
• Zwolnienie z zajęć wychowania fizycznego.
• Zajęcia szkolne są dozwolone, ale w zależności od warunków możliwe są także zajęcia indywidualne lub domowe.
• Przeciwwskazane są następujące leki: chloramfenikol, salicylany i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe (np. curantil); przeciwwskazane jest stosowanie FTL.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]