Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: patogeneza

Sam wirus zapalenia wątroby typu B nie jest cytopatogenny w stosunku do hepatocytów. Rozwój choroby zależy od zmian zachodzących w fazie replikacji wirusa; charakteru i nasilenia odpowiedzi immunologicznej; nasilenia mechanizmów autoimmunologicznych; aktywacji tkanki łącznej w wątrobie i procesów aktywacji peroksydacji lipidów.

1. Zmiany w hepatocytach zachodzące w fazie replikacji wirusa

Po przedostaniu się wirusa zapalenia wątroby typu B do krwiobiegu, wnika on do hepatocytu za pomocą białek pre-Sl i S2, gdzie następuje faza replikacji wirusa, co oznacza, że w hepatocytach wytwarzana jest duża liczba nowych cząsteczek wirusa.

W fazie replikacji wirusa hepatocyty ulegają zmianom, a w niektórych przypadkach pojawiają się „hepatocyty zmutowane”, tzn. na powierzchni hepatocytów pojawiają się zarówno neoantygeny wirusowe, jak i indukowane przez wirus.

W odpowiedzi na to rozwija się odpowiedź immunologiczna organizmu, która objawia się uszkodzeniem hepatocytów, co determinuje postać przewlekłego zapalenia wątroby.

2. Charakter i nasilenie reakcji immunologicznej organizmu

W przewlekłym zapaleniu wątroby o etiologii wirusowej rozwijają się reakcje immunologiczne, których stopień ekspresji w dużym stopniu zależy od cech genetycznych odpowiedzi immunologicznej, a także od cech układu HLA; w szczególności obecność HLA B ₈ predysponuje do wyraźniejszej odpowiedzi immunologicznej.

W hepatologii od dawna toczy się debata na temat głównego antygenu wirusowego wyrażanego na błonie hepatocytów i służącego jako cel dla cytotoksycznych limfocytów efektorowych T. Każdy antygen wirusa zapalenia wątroby typu B może być kandydatem do tej roli. Przez długi czas za taki antygen uważano HBsAg.

Obecnie głównym celem agresji immunologicznej w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby jest HBcAg, na który skierowana jest cytotoksyczność limfocytów T i cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał. Oprócz tego ogromną rolę odgrywa drugi antygen HBeAg, który jest w rzeczywistości podskładnikiem HBcAg.

Głównym typem reakcji immunopatologicznej rozwijającej się w stosunku do hepatocytów jest nadwrażliwość typu opóźnionego (DTH) na HBeAg, HBcAg.

Rozwój tej lub innej odmiany przewlekłego zapalenia wątroby zależy od ciężkości DTH, a także od stosunku subpopulacji limfocytów T biorących udział w tej reakcji.

Przewlekłe przewlekłe zapalenie wątroby (CPH) charakteryzuje się słabą odpowiedzią immunologiczną organizmu na antygeny wirusa zapalenia wątroby typu B. W CPH występuje pewien spadek funkcji komórek pomocniczych T, zachowanie funkcji komórek supresorowych T, niska wrażliwość immunocytów na antygeny wirusowe i lipoproteiny wątroby, niedoczynność komórek zabójców T, prawidłowa funkcja komórek NK (natural killers). W tym przypadku tworzone są warunki do przetrwania wirusa zapalenia wątroby typu B (niewystarczająca produkcja przeciwciał przeciwwirusowych), nie występują wyraźne procesy autoimmunologiczne (niska i przejściowa wrażliwość na specyficzne lipoproteiny wątroby, zachowana funkcja komórek supresorowych T), nie występuje wyraźny zespół cytolizy (nie wzrasta funkcja komórek T zabójców i komórek NK).

W przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby typu B (CAH) obserwuje się zmniejszenie funkcji supresorów T, wysoką wrażliwość limfocytów T na antygeny wirusowe i lipoproteiny specyficzne dla wątroby, zwiększoną produkcję przeciwciał przeciwko nim oraz wzrost funkcji zabójców T i komórek NK. Okoliczności te stwarzają warunki do rozwoju aktywnego procesu immunologiczno-zapalnego w wątrobie, wyraźnego zespołu cytolizy. W przypadku CAH o wysokiej aktywności odpowiedź immunologiczna jest napięta, RHT jest bardzo wyraźna, a tkanka wątroby ulega znacznej martwicy.

W tym przypadku obserwuje się wyraźną reakcję komórkową makrofagów, mającą na celu zwiększoną resorpcję martwiczych hepatocytów. Jednak nie dochodzi do całkowitej eliminacji wirusa.

W przypadku CAH o wysokiej aktywności rozwijają się również rozległe reakcje kompleksów immunologicznych: zapalenie naczyń (zapalenie żył, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie tętnic, zapalenie tętnic). Te zapalenia naczyń rozwijają się w różnych narządach i tkankach z powodu pozawątrobowej replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B i uszkodzenia naczyń krwionośnych przez kompleksy immunologiczne. Odzwierciedleniem tych reakcji jest rozwój zapalenia stawów, zapalenia wielomięśniowego, zespołu Sjogrena, zapalenia mięśnia sercowego i włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych w CAH.

W przypadku CAH-B patologiczna odpowiedź immunologiczna powoduje uszkodzenie hepatocytów (tzw. zespół cytolizy), prowadzi do mutacji HBV (czyli do powstania zmutowanego wirusa, którego nie można wyeliminować i który w związku z tym przyczynia się do niszczenia hepatocytów) oraz rozwoju patologii kompleksów immunologicznych, co powoduje pozawątrobowe objawy CAH-B.

3. Ekspresja mechanizmów autoimmunologicznych

Reakcje autoimmunologiczne mają największe znaczenie patologiczne w przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, ale odgrywają również ważną rolę w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Czynnikiem wywołującym rozwój mechanizmów autoimmunologicznych jest niedobór funkcji supresora T, który może być defektem wrodzonym (częściej występującym) lub nabytym. Niedobór aktywności supresora T jest szczególnie powszechny w przypadku HIABg.

W przypadku CAH-B najważniejszy jest rozwój reakcji autoimmunologicznych na lipoproteinę swoistą dla wątroby (LSP) i antygeny błony wątroby. Lipoproteina swoista dla wątroby została po raz pierwszy wyizolowana przez Meyera i Buschenfelda w 1971 r.

LSP to heterogeniczny materiał z błon hepatocytów zawierający 7-8 determinantów antygenowych, z których niektóre są specyficzne dla wątroby, inne niespecyficzne. Zazwyczaj LSP nie jest dostępny dla limfocytów, ale staje się dostępny podczas cytolizy. Przeciwciała przeciwko LSP powodują reakcję autoimmunologiczną z rozwojem zależnej od przeciwciał cytolizy komórkowej hepatocytów.

W przewlekłych wirusowych chorobach wątroby częstość występowania uczulenia na LSP mieści się w zakresie 48-97%.

Inne przeciwciała (przeciwjądrowe, mięśni gładkich, mitochondrialne) występują rzadziej w przypadku CAH-B; odgrywają one główną rolę w CAH o charakterze autoimmunologicznym.

Tak więc w CAH-B limfocyty T uwrażliwione na antygeny wirusowe postrzegają hepatocyty zmodyfikowane przez wirus ze specyficznymi antygenowymi determinantami LSP jako obce. Wraz z immunologiczną cytolizą komórek T hepatocytów rozwija się autosensytyzacja na LSP, która podtrzymuje proces zapalny w wątrobie.

4. Aktywacja tkanki łącznej w wątrobie

W przewlekłym zapaleniu wątroby następuje aktywacja tkanki łącznej w wątrobie. Przyczyna aktywacji jest niejasna, ale zakłada się, że jest ona spowodowana śmiercią hepatocytów, miąższu wątroby.

Aktywowana tkanka łączna wywiera szkodliwy wpływ na nieuszkodzone hepatocyty, co przyczynia się do rozwoju stopniowej martwicy i samoistnego postępu aktywnego zapalenia wątroby.

5. Aktywacja procesów peroksydacji lipidów

Peroksydacja lipidów (LPO) ulega znacznemu nasileniu w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B, zwłaszcza w przewlekłym zapaleniu wątroby o podłożu autoimmunologicznym.

W wyniku aktywacji LPO powstają wolne rodniki i nadtlenki, które stymulują procesy włóknienia wątroby i wspomagają cytolizę hepatocytów.

Patogeneza pozawątrobowych objawów przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest następująca:

• replikacja wirusa zapalenia wątroby typu B nie tylko w hepatocytach, ale także w mononuklearnych komórkach obwodowych, komórkach trzustki, śródbłonku, leukocytach i innych tkankach;
• mikrozakrzepy o różnej lokalizacji, rozwijające się na skutek krążenia kompleksów immunologicznych;
• Kompleks immunologiczny HBsAg-anty-HBs ma pierwszorzędne znaczenie, ponieważ jest największy. Kompleks immunologiczny HBeAg-anty-HBe i inne są mniejsze i dlatego mają mniej szkodliwy wpływ;
• bezpośrednie działanie hamujące wirusa HBV na funkcjonowanie niektórych narządów i układów.

Mechanizmy chronologii

Postęp choroby zależy od trwającej replikacji wirusa w wątrobie i stanu pacjenta (szczególnie układu odpornościowego). Wirus nie ma bezpośredniego działania cytopatycznego, a liza zakażonych hepatocytów jest determinowana przez odpowiedź immunologiczną gospodarza. Utrzymywanie się wirusa może być spowodowane przez specyficzny defekt komórek T, który uniemożliwia rozpoznanie antygenów HBV.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby występuje niewystarczająca komórkowa odpowiedź immunologiczna na wirusa. Jeśli odpowiedź jest zbyt słaba, uszkodzenie wątroby jest niewielkie lub nie występuje wcale, a wirus nadal się replikuje pomimo prawidłowej funkcji wątroby. Tacy pacjenci są zazwyczaj zdrowymi nosicielami. Mają oni znaczne ilości HBsAg w wątrobie bez martwicy komórek wątroby. U pacjentów z bardziej wyraźną komórkową odpowiedzią immunologiczną rozwija się martwica komórek wątroby, ale odpowiedź jest niewystarczająca, aby wyeliminować wirusa, co prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby.

Osłabienie odporności humoralnej i komórkowej determinuje zatem wynik zapalenia wątroby typu B. Gdy występuje defekt w tle trwającej replikacji wirusa, rozwija się przewlekły stan nosicielski z przewlekłym zapaleniem wątroby lub bez niego. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów z białaczką, niewydolnością nerek lub biorców przeszczepów narządów, a także pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, homoseksualistów z AIDS i noworodków.

Niepowodzenie w lizie hepatocytów zakażonych wirusem można wyjaśnić różnymi mechanizmami. Może to być spowodowane zwiększoną funkcją komórek T supresorowych (regulacyjnych), defektem limfocytów cytotoksycznych (zabójczych) lub obecnością blokujących przeciwciał na błonie komórkowej. U noworodków zakażenie może być spowodowane wewnątrzmacicznym przeciwciałem anty-HBc matki, uzyskanym in utero, które blokuje ekspresję wirusowego antygenu jądrowego na błonie hepatocytów.

U niektórych pacjentów, u których w wieku dorosłym rozwinęło się przewlekłe zapalenie wątroby typu B, stwierdza się zmniejszoną zdolność produkcji interferonów (IFN), co zaburza ekspresję antygenów HLA klasy I na błonie hepatocytów.

Jednakże niedobór IFN-a nie został udowodniony. Antygen wirusowy na błonie hepatocytów może być HBc, HBe lub HBs.

Możliwe jest zaangażowanie cytokin. IFN-a, interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworu-a (TNF-a) są wytwarzane lokalnie w wątrobie podczas aktywnej infekcji HBV. Może to być jednak po prostu niespecyficzne odzwierciedlenie stanu zapalnego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]