Kronisk hepatitt B: patogenese

Sam wirus zapalenia wątroby typu B nie jest cytopatogenny dla hepatocytów. Rozwój choroby zależy od zmian zachodzących w fazie replikacji wirusa; charakter i ciężkość odpowiedzi immunologicznej; nasilenie mechanizmów autoimmunologicznych; aktywacja tkanki łącznej w wątrobie i procesy aktywacji peroksydacji lipidów.

1. Zmiany w hepatocytach. Występujące w fazie replikacji wirusa

Po wkroczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B do krwiobiegu, przenika on do hepatocytów za pomocą białek Pre-Sl i S2, gdzie występuje faza replikacji wirusa, tj. W hepatocytach wytwarzana jest duża liczba nowych cząstek wirusowych.

Podczas fazy replikacji wirusa dochodzi do zmiany w hepatocytach, w wielu przypadkach pojawiają się "zmutowane hepatocyty", tj. Zarówno wirusowe jak i wirusowe neoantygeny pojawiają się na powierzchni hepatocytów.

W odpowiedzi odpowiedź immunologiczna organizmu rozwija się wraz z uszkodzeniem hepatocytów, co determinuje postać przewlekłego zapalenia wątroby.

2. Charakter i ciężkość reakcji immunologicznej organizmu

W przypadku przewlekłego zapalenia wątroby o etiologii wirusowej rozwijają się reakcje immunologiczne, których stopień ekspresji w dużej mierze zależy od cech genetycznych odpowiedzi immunologicznej, a także od charakterystyki układu HLA; w szczególności obecność HLA B ₈ predysponuje do bardziej wyraźnej odpowiedzi immunologicznej.

W hepatologii trwa długa dyskusja na temat głównego antygenu wirusa eksprymowanego na błonie hepatocytowej i służy jako cel dla cytotoksycznych efektorowych limfocytów T. Kandydatem do tej roli może być dowolny antygen wirusa zapalenia wątroby typu B. Przez długi czas ten antygen uważano za HBsAg.

Obecnie głównym celem agresji immunologicznej w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby jest HBcAg, do której kierowana jest cytotoksyczność limfocytów T i zależna od przeciwciał cytotoksyczność komórkowa. Wraz z tym ogromną rolę odgrywa drugi antygen HBeAg, który w rzeczywistości jest podskładnikiem HBcAg.

Głównym typem reakcji immunopatologicznej, rozwijającej się w odniesieniu do hepatocytów, jest nadwrażliwość typu opóźnionego (HRT) na HBeAg, HBcAg.

Rozwój tego lub tego wariantu przewlekłego zapalenia wątroby zależy od nasilenia HRT, jak również od stosunku subpopulacji limfocytów T biorących udział w tej reakcji.

Przewlekły i uporczywy zapalenie wątroby (CPH), znamienny przez słabe odpowiedzi odpornościowej gospodarza na antygeny wirusa zapalenia wątroby typu B KhPG Gdy pewna utrata funkcji komórek T pomocniczych, zachowanie supresorów T, niski immunocyty uczulone na antygeny wirusa i lipoprotein w wątrobie, niedoczynności limfocytów T zabójców, normalne funkcjonowanie naturalny zabójca (NK). Tworzy to warunki do utrzymywania się wirusa zapalenia wątroby typu B (niedostatecznego tworzenia przeciwwirusowych przeciwciał) ma wyraźne procesów autoimmunologicznych (niska i przejściowy uczulających na określonej lipoprotein w wątrobie przechowywane funkcyjne supresorów T) są wyrażone zespołu objawów cytolizy (cechą limfocytów T zabójców NK nie ulepszone ).

Z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby typu B (CAH) występuje spadek supresorów T, wysoką uczulania limfocytów T wobec antygenów wirusowych, a także szczególnego lipoprotein w wątrobie, zwiększoną produkcję przeciwciał do nich, zwiększenie funkcji limfocytów T zabójców NK. Okoliczności te stwarzają warunki dla rozwoju aktywnego procesu immuno-zapalnego w wątrobie, wyraźnego zespołu cytolizy. Przy CAG o wysokiej aktywności odpowiedź immunologiczna jest napięta, RGZT jest bardzo wyraźna, rozwija się znaczna martwica tkanki wątrobowej.

W tym przypadku obserwuje się wyraźną reakcję komórkową makrofagów, której celem jest zwiększenie resorpcji nekrotycznych hepatocytów. Jednak nie ma całkowitej eliminacji wirusa.

Gdy XAG z wysoką aktywnością, rozwijają się również rozległe reakcje immunokompleksowe: zapalenie naczyń (żylaki, zapalenie kapilar, zapalenie tętnic, zapalenie tętnic). Te zapalenia naczyń rozwijają się w różnych narządach i tkankach z powodu pozawątrobowej replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B i immunokompleksowych zmian naczyniowych. Refleksją na te reakcje jest rozwój zapalenia stawów, zapalenia wielomięśniowego, zespołu Sjogrena, zapalenia mięśnia sercowego, zwłóknienia pęcherzyków z CAG.

Tak więc, gdy CAG-B, powoduje patologicznego uszkodzenia odporny hepatocytów reakcji (wyrażonej zespołu objawów cytolizy) prowadzi do mutacji HBV (to do pojawienia się zmutowanego wirusa, które nie mogą być wyeliminowane, a zatem umożliwia zniszczenie komórek wątroby) i rozwój immunologicznego patologii przyczyn pozawątrobowe objawy XAG-B.

3. Nasilenie mechanizmów autoimmunologicznych

Reakcje autoimmunologiczne mają największe znaczenie patologiczne w przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, ale odgrywają dużą rolę w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Mechanizmem wyzwalającym rozwój mechanizmów autoimmunologicznych jest deficyt funkcji supresora T, który może być defektem wrodzonym (częściej) lub nabytym. Szczególnie często niedobór aktywności T-supresora zachodzi w przypadku HIABg.

W przypadku XAG-B najważniejsze jest opracowanie reakcji autoimmunologicznych na specyficzne dla wątroby lipoproteiny (LSP) i antygeny błony wątrobowej. Po raz pierwszy lipoproteina specyficzna dla wątroby została wyizolowana przez Meyera, Buschenfeld w 1971 roku

LSP jest heterogennym materiałem z błon hepatocytów zawierających 7-8 determinant antygenowych, z których niektóre są specyficzne dla wątroby, inne są niespecyficzne. Zwykle LSP nie jest dostępny dla limfocytów, staje się dostępny z cytolizą. Przeciwciała przeciwko LSP powodują reakcję autoimmunologiczną z rozwojem zależnej od przeciwciał cytolizą komórkową hepatocytów.

W przewlekłych wirusowych chorobach wątroby częstotliwość uczulenia na LSP jest w zakresie 48-97%.

Inne przeciwciała (przeciwjądrowe, gładkie mięśnie, mitochondria) z XAG-B są mniej powszechne, odgrywają dużą rolę w autoimmunologicznej naturze XAG.

Tak więc, z XAG-B, limfocyty T uwrażliwione na antygeny wirusowe dostrzegają hepatocyty zmodyfikowane wirusami specyficznymi antygenowymi determinantami LSP, takimi jak obcy. Wraz z cytolizą komórek wątrobowych układu odpornościowego rozwija się autodestrukcyjność LSP, która wspomaga proces zapalny w wątrobie.

4. Aktywacja tkanki łącznej w wątrobie

W przewlekłym zapaleniu wątroby aktywowana jest tkanka łączna w wątrobie. Przyczyna aktywacji nie jest jasna, ale zakłada się, że jest ona spowodowana śmiercią hepatocytów, miąższu wątroby.

Aktywowana tkanka łączna ma niszczący wpływ na nienaruszone hepatocyty, co przyczynia się do rozwoju martwicy krokowej i samo-progresji aktywnego zapalenia wątroby.

5. Aktywacja procesów peroksydacji lipidów

Peroksydacja lipidów (LPO) jest znacząco aktywowana w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B, szczególnie w przewlekłym autoimmunologicznym zapaleniu wątroby.

W wyniku aktywacji LPO powstają wolne rodniki i nadtlenki, które stymulują procesy zwłóknienia w wątrobie i pobudzają cytolizę hepatocytów.

Patogeneza pozawątrobowych objawów przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B jest następująca:

• replikacja wirusa zapalenia wątroby typu B nie tylko w hepatocytach, ale także w obwodowych jednojądrzastych, komórkach trzustki, śródbłonku, leukocytach i innych tkankach;
• mikrootworze o różnej lokalizacji, rozwijające się w wyniku krążenia kompleksów immunologicznych;
• kompleks immunologiczny HBsAg-anty-HBs ma największe znaczenie jako największe. Kompleks immunologiczny HBeAg-anty-HBe i inne mają mniejszą wartość i dlatego mają mniej szkodliwy wpływ;
• bezpośredni hamujący wpływ HBV na czynność niektórych narządów i układów.

Mechanizmy chroniące

Progresja zależy od dalszej replikacji wirusa w wątrobie i stanu pacjenta (zwłaszcza układu odpornościowego). Wirus nie ma bezpośredniego efektu cytopatycznego, a liza zakażonych hepatocytów jest określana przez odpowiedź immunologiczną gospodarza. Trwałość wirusa może być związana z określonym defektem w komórkach T, który zapobiega rozpoznawaniu antygenów HBV.

U pacjentów z rozwiniętym przewlekłym zapaleniem wątroby wykrywa się niedostateczną komórkową odpowiedź immunologiczną na wirusa. Jeśli odpowiedź jest zbyt słaba, uszkodzenie wątroby jest nieznaczne lub jest nieobecne, a wirus nadal replikuje się na tle prawidłowej czynności wątroby. Tacy pacjenci stają się głównie zdrowymi nosicielami. W wątrobie wykryto znaczącą ilość HBsAg w nieobecności martwicy komórek wątrobowych. U pacjentów z bardziej wyraźną odpowiedzią immunologiczną, w której pośredniczy komórka, rozwija się martwica wątrobowo-komórkowa, ale odpowiedź nie jest wystarczająca do wyeliminowania wirusa, w wyniku czego rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby.

Naruszenie odporności humoralnej i komórkowej determinuje zatem wynik zapalenia wątroby typu B. Gdy występuje defekt na tle ciągłej replikacji wirusa, rozwija się stan przewlekłego nosicielstwa z przewlekłym zapaleniem wątroby lub bez niego. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów z białaczką, niewydolnością nerek lub przeszczepionym narządem, jak również u pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną u homoseksualistów z AIDS i noworodkami.

Brak lizy wirusów zakażonych hepatocytami wyjaśniają różne mechanizmy. Może on być związany ze zwiększoną funkcją supresorową (regulatorową) limfocytów T, defektem w cytotoksycznych (zabójczych) limfocytach lub obecnością przeciwciał blokujących na błonie komórkowej. U noworodków zakażenie może być spowodowane matczynym anty-HBs, uzyskanym w macicy, które blokują ekspresję wirusowego antygenu jądrowego na błonie hepatocytowej.

Niektórzy pacjenci chorzy na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B w wieku dorosłym mają zmniejszoną zdolność do wytwarzania interferonów (IFN), co zaburza ekspresję antygenów HLA klasy I na błonie hepatocytowej.

Jednak brak IFN-a nie został udowodniony. Wirusowy Ag na błonie hepatocytów może oznaczać HBc, HBe lub HBs.

Możliwy udział cytokin. IFN-α, interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) są lokalnie produkowane w wątrobie z aktywnym zakażeniem HBV. Może to jednak być niespecyficzne odbicie stanu zapalnego.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]