Kronisk hepatitt B

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B nie zawsze jest poprzedzone rozpoznawalną ostrą postacią wirusowego zapalenia wątroby typu B. Czasami jednak natychmiast po wystąpieniu ostrego epizodu pojawia się przewlekła choroba. W innych przypadkach, pomimo nagłego początku, podobnie jak w przypadku ostrej choroby, występuje już przewlekłe zapalenie wątroby. Około 10% dorosłych pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby typu B, HBsAg nie znika z surowicy przez 12 tygodni i stają się nosicielami chronicznymi. Noworodki z WZW typu B stają się nosicielami przewlekłymi w 90% przypadków.

Główne sposoby przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B są pozajelitowe (różne zastrzyki, zwłaszcza dożylne, transfuzje krwi, ich substytuty i składniki), drogą płciową i od matki do płodu.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B objawia się w postaciach anicteric, icteric lub piorunujących. Po ustąpieniu ostrego wirusowego zapalenia wątroby B 4-6 tygodni po wystąpieniu choroby, HBsAg znika z surowicy.

Przejściu procesu do przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby towarzyszy HBsAg-emei. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (CVH-B) może przekształcić się w marskość wątroby (CP), przeciwko której może rozwinąć się rak wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B jest wynikiem ostrego zapalenia wątroby typu B z powodu utrzymywania się wirusa zapalenia wątroby typu B w organizmie . Dzielą przewlekłego zapalenia wątroby typu B na 2 główne warianty zasady zakażenie „dziki” (NVE, przewlekłą B) lub zmutowany wariant wirusa HBV (NVE ujemne przeciw NVE dodatnie typu B - wstępnie rdzeń / rdzeń promotor zmutowany wariantów). Każdy z tych wariantów ma nierównomierny podział w różnych obszarach, różne aktywności profilu i replikacji wirusa HBV biochemicznych i jako odpowiedź na leczenie interferonem lub analogów nukleozydów. Pacjent we wczesnym stadium przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B może być wykryty jako "dziki" typ wirusa HBV i mutant o ujemnej strukturze HBeAg. Ponieważ czas trwania infekcji wzrasta pod wpływem układu odpornościowego organizmu, "dziki" szczep wirusa ewoluuje, a odsetek zmutowanych form stopniowo zaczyna dominować. A następnie zmutowany wariant wypiera typ "dzikiego" wirusa. Pod tym względem uważa się, że przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B HBeAg jest fazą naturalnego przebiegu przewlekłego zakażenia HBV, a nie oddzielną postacią nozologiczną. Proponuje się także rozróżnienie między przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o wysokiej i niskiej aktywności replikacyjnej. Za pomocą PCR wykazały pacjentów z niskim poziomem wiremii i ustanowić zależność między stałym wysokim mianie wirusa, a szkodliwych skutków choroby - marskość wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Proponuje się, aby konsekwentnie wysoki poziom wiremii był jednym z kryteriów przepisywania terapii przeciwwirusowej pacjentowi z przewlekłym zakażeniem HBV.

Jednak tylko wyniki badań morfologicznych wątroby wątroby można rozpoznać szczególną aktywność oraz etap oceny, w oparciu o takie czynniki jak nasilenia zapalenia i zwłóknienia. W ten sposób, każdy pacjent z wykrywalnych poziomów HBV należy traktować jako pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i zdiagnozowano morfologicznie stopień działania wątroby oraz etap zwłóknienia w połączeniu z dynamiką ALT i wiremii umożliwia lekarzowi, aby dokładnego rozpoznania i ustalić pożądane lub inaczej rozpoczęcia przeciwwirusowe terapia w chwili obecnej.

Kryteria nositelsgva bezobjawowe HBV połączenie szeregu cech: HBsAg trwałość przez okres dłuższy niż 6 miesięcy w przypadku braku markerów serologicznych replikacji wirusa HBV (HBeAg anty-NVcIgM), normalnego poziomu transaminaz wątrobowych. Brak zmian histopatologicznych w wątrobie lub wzór przewlekłego zapalenia wątroby, z minimalnym martwiczo-zapalnej aktywności [indeks aktywności histologiczne HAI (0-4)] i na poziomie DNA HBV <10 ⁵ kopii / ml.

Z punktu widzenia morfologii wątroby „nieaktywny nośnik HBsAg» może być zdefiniowana jako stałych zakażenia HBV bez znaczącego procesu zapalnego w martwej wątroby i zwłóknienia. Pomimo ogólnie korzystne perspektywy dla większości tych pacjentów, status „nieaktywnego nośnika wirusa” nie jest stanem trwałym, jako pacjenci, którzy byli w „nieaktywnego nosicielstwa HBsAg” faza, możliwe jest reaktywacja HBV zakażenia i ponownie rozwój procesu zapalnego-martwiczego w wątrobie . W tej kategorii osób również nie jest wykluczone tworzenie marskości i raka wątrobowokomórkowego, co uzasadnia potrzebę całe życie dynamicznej obserwacji tej grupy chorych. Jednocześnie, 0,5% „nieaktywnych nosicieli HBsAg» każdy rok jest spontaniczny eliminacji HBsAg, a większość z tych pacjentów następnie nagrany we krwi przeciwciał anty-HBs.

Przewlekłe zakażenie HBV charakteryzuje się szerokim zakresem klinicznych wariantów przebiegu i wyniku choroby. Przydzielanie 4 faz naturalny przebieg zakażenia HBV przewlekłej, w zależności od obecności krwi u pacjenta HBeAg i ALT zwiększyć stopień poziomu wiremii: fazę tolerancji immunologicznej, odpornościowy fazy sprężania odpornościowego etapu sterowania i fazy aktywacji.

Niezależne czynniki ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego to płeć męska pacjenta, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, podwyższony poziom ALT, obecność HBeAg. Stałe wysokie poziomy DNA HBV (> 10 ⁵ kopii / ml lub 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Przewlekłe HBe-dodatnie zapalenie wątroby typu B

Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane przez HBV zakażenia spowodowanego przez „dzikich” typ wirusa HBV, najbardziej rozpowszechnione głównie w Europie i Ameryce Północnej, ale także w regionach o wysokiej nośnej HBsAg. Charakteryzuje się stale zwiększoną aktywnością przenoszenia wątroby i wysokim poziomem wiremii. W zależności od wieku w chwili zakażenia ten wariant wirusowego zapalenia wątroby typu B jest różny. Dzieci zakażonych w macicy lub okołoporodowo 18-20 lat, odporny faza tolerancji obserwowano - normalny poziom ALT, brak klinicznych objawów choroby, minimalne histologicznych zmian w wątrobie, ale obecność replikacji na wysokim poziomie DNA HBV oraz HBeAg emiya. Po osiągnięciu dojrzałości niektórzy z tych pacjentów poddają się spontanicznemu oczyszczeniu z HBeAg. Immunologicznego klirens HBeAg mogą być bezobjawowe lub towarzyszą kliniczne objawy ostrego zapalenia wątroby typu B. W dalszym remisji choroby mogą występować w fazie przejściowej i przewlekłego zakażenia HBV poziomu niewykrywalnego HBV DNA w HBsAg odpornego tle emii.

Jednakże, zasadnicza część zakażonych w macicy lub okołoporodowo następnie rozwija HBeAg dodatnich przewlekłego zapalenia wątroby typu B z poziomów ALT w surowicy, podwyższone, i nie występuje serokonwersji HBeAg / HBeAg i tworzy postępujący zapalenia wątroby, z możliwym wynikiem marskości . Jeśli zakażenie występuje w dzieciństwie, większość HB Ag-dodatnich dzieci mają podwyższony poziom ALT w surowicy krwi i serokonwersji HBeAg do anty-NVE występuje zwykle w wieku 13-16 lat. U pacjentów zakażonych w wieku dorosłym (typowe dla Europy i Ameryki Północnej), choroby charakteryzującej się obecnością objawów klinicznych, stale podwyższone aktywności ALT. Obecność HBeAg i DNA HBV we krwi, obraz histologiczny przewlekłego zapalenia wątroby. Wśród pacjentów w każdym wieku HBV infekcji nabytych w dzieciństwie lub u dorosłych, częstotliwość spontanicznej eliminacji z HBeAg ciała wynosi od 8 do 12% rocznie. Częstość spontanicznego usuwania HBsAg wynosi 0,5-2% rocznie. Na ogół, liczba pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV 70-80% w porównaniu z czasem stać bezobjawowych nosicieli, a około 20-50% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV i rozwija się w ciągu 10-50 lat chorobą postępującą, mogą tworzyć się marskość wątroby i raka wątrobowokomórkowego.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B HBeAg

Przewlekłe zapalenie wątroby spowodowane wirusem HBV zmutowanego wariantu charakteryzuje się obecnością we krwi przeciwciał anty-NVE brak HBeAg i HBV, przy niższych stężeniach w porównaniu z HBcAg wirusowe pozitivnym nepatitom B. HBeAg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B - najczęściej występującą formą w południowej Europie i Azji w Europie Północnej i Stanach Zjednoczonych występuje u 10-40% osób z przewlekłym zakażeniem HBV. W tym przykładzie wykonania Śródziemnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zazwyczaj występuje w dzieciństwie, bezobjawowa 3-4 lat, co prowadzi do marskości wątroby, w średnio 45 lat. Dla HBeAg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B charakteryzuje się stale podwyższone lub aktywności AKT i ALT (3-4 razy powyżej normy) obserwowanego u 3-40% pacjentów lub zmiennego aktywność AKT i ALT (45-65%) i rzadkie długotrwałe spontaniczne remisje (6-15%) przypadków. Światło HBeAg przewlekłego zapalenia wątroby typu B w fazie nieaktywnej bez replikacji wirusa lub zakażenie spontaniczne odzyskiwania prawie osiągnięte.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B

Składniki pojęcia "odpowiedzi na leczenie" są teraz zdefiniowane i ustandaryzowane.

• Odpowiedź biochemiczna (należy rozumieć, że przed leczeniem pacjent miał podwyższony poziom ALT) - normalizacja wskaźników ALT na tle terapii.
• Odpowiedź histologiczna - poprawa aktywności histologiczne o 2 punkty (na skalę IGA - histologiczne Activity Index - 0-18 punktów), bez poświęcania zwłóknienie lub poprawa tego parametru przez porównanie biopsji wątroby przed i po leczeniu.
• Odpowiedź wirusologiczna - zmniejszenie poziomu wiremii we krwi do niewykrywalnego poziomu (zależy od czułości zastosowanej metody i systemu badań) oraz zniknięcia HBeAg u pacjenta z HBeAg we krwi przed leczeniem.
• Pełna odpowiedź to obecność biochemicznych i wirusologicznych kryteriów odpowiedzi i zniknięcie HBeAg.

Ponadto, istnieją następujące pojęcia: odpowiedź na leczenie w trakcie terapii, stałe odpowiedź na leczenie (w trakcie kursu), odpowiedź na koniec leczenia (na koniec planowanego przebiegu leczenia), o przedłużonym odpowiedzi po leczeniu sześć miesięcy i trwałej odpowiedzi po leczeniu w 12. Miesiącu.

Następujące terminy są również używane przy charakteryzowaniu zaostrzeń:

• zaostrzenie wirusologiczne (przełom) - pojawienie się lub wzrost obciążenia wirusowego DNA HBV o więcej niż 1xIg10 (dziesięciokrotny wzrost) po osiągnięciu odpowiedzi wirusologicznej na leczenie przeciwwirusowe;
• przełom wirusologiczna (odbicia) - wzrost miana wirusa HBV DNA jest większa niż 20 000 IU / ml lub wzrost miano wirusa HBV DNA większe niż przed obróbką zarejestrowano na tle ciągłej terapii przeciwwirusowej. Czas trwania leczenia, w tym po osiągnięciu ostatecznego celu leczenia (konsolidacja wyniku, leczenie konsolidujące), zależy od wariantu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i rodzaju leczonego leku.

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B odbywa się za pomocą preparatów interferonowych lub analogów nukleozydów.

W Ukraina do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, typu 2 zarejestrowane preparaty interferonu (standardowy interferon alfa, interferon alfa-pegilirovannyn 2) i 3 analog nukleozydu: lamiwudyna, entekawir i telbiwudyna.

Leczenie interferonem

Leczenie standardowe IFN zaleca się pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B o niskim mianie wirusa i podwyższone poziomy aminotransferaz w surowicy (2) norm, ponieważ wyższe miano wirusa i normalne wartości leczenia ALT jest nieskuteczne. Leczenie pacjentów NVE standardowy interferon-dodatnich przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, pozwala na uzyskanie serokonwersji HBeAg / HBeAg w 18-20% pacjentów, odpowiedź biochemiczna odporne są zapisywane w 23-25% pacjentów, a na leczenie odpowiedź wirusologiczna - 37% pacjentów. U 8% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, można uzyskać pełną odpowiedź na leczenie (zanik HBsAg). Gdy HBeg ujemnych przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, pomimo większego odsetka odpowiedzi na leczenie, w trakcie leczenia (60-70% odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej) odporny rejestru tylko odpowiedź u 20% pacjentów, a w większości przypadków nasilenie rejestruje się po zakończeniu leczenia. Leczenie przeprowadza się przez 16 tygodni w dawce 5 milionów IU dziennie lub 10 milionów IU trzy razy w tygodniu podskórnie.

Pegylowany interferon alfa-2 ma te same wskazania co standardowy interferon, ale skuteczność leczenia jest wyższa pod względem wskaźnika serokonwersji (27-32%). Leczenie przeprowadza się przez 48 tygodni w dawce 180 μg 1 raz na tydzień podskórnie.

Leczenie lamiwudyną

Pacjenci HBe dodatnich przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B prowadzi do uzyskania serokonwersji HBeAg / HBeAg w 16-18% przypadków, w których stosuje się 100 mg leku, doustnie, raz dziennie w ciągu roku, a 27% przypadków, w zastosowaniu tego preparatu w ciągu 2 lat. Poprawę obrazu histologicznego wątroby rejestrowano niezależnie od serokonwersji u około 50% pacjentów. U pacjentów z HBeAg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, podczas leczenia lamiwudyny do 48-52 tygodni wirusologiczne i biochemiczne odpowiedź obserwowano u 70% pacjentów, ale po zaprzestaniu leczenia w 90% pacjentów zapisanych do powrotu do wiremii i zwiększonej ALT. Poprawę obrazu histologicznego wątroby odnotowano również u ponad połowy pacjentów po rocznym cyklu leczenia. Całkowita reakcja wirusologiczna z reguły nie jest rejestrowana. Terapia skojarzona z interferonem i lamiwudyną nie wykazała przewagi nad monoterapią pegylowanymi interferonami.

Istotną wadą leczenia lamiwudyną jest wysokie prawdopodobieństwo oporności na lek (17-30% po 2 latach) z powodu mutacji wirusa. Leczenie można zakończyć po upływie 6 miesięcy od uzyskania serokonwersji (6 miesięcy skonsolidowanej terapii). Leczenie przeprowadza się w dawce 100 mg na dobę na os. Lamiwudyna charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa.

Leczenie entekawirem

Entekawir najbardziej skutecznie i szybko hamuje replikację HBV w ciągu 48 tygodni leczenia (67 i wydajność 90% po upływie NVE-dodatnich i NVE ujemnych przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, odpowiednio), a z wydajnością ponad 70% tworzenia biochemicznej remisji podczas tego i innych form przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B Efekt gwałtownego obniżenia poziomu wiremii notowany jest również u pacjentów z początkowo wysoką aktywnością replikacyjną. Odpowiedź histologiczną odnotowano u 70-72% pacjentów z HBe-dodatnim i HBe-ujemnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B po 48 tygodniach leczenia. Serokonwersji NVE / przeciw NVE okresem terapii nie przekraczać 21%, ale liczba ta zwiększa się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia (11% pacjentów kontynuujących leczenie kolejny rok). Ważną zaletą entekawiru jest niskie prawdopodobieństwo rozwoju oporności na leczenie (mniej niż 1% po 5 latach leczenia). Optymalny czas trwania leczenia nie jest określony. Leczenie entekawirem przeprowadza się w dawce 0,5 mg na dobę na os. Czas trwania leczenia konsolidacyjnego HBe-dodatniego wirusowego zapalenia wątroby typu B jest zalecany przez co najmniej 6 miesięcy. U pacjentów z rozwiniętą opornością lub opornością na lamiwudynę leczenie należy przeprowadzać w dawce 1,0 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy. Entekawir charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa.

Leczenie telbiwudyną

Telbiwudyna znamienny skuteczne hamowanie replikacji wirusa HBV w ciągu 48 tygodni leczenia (60 i wydajność 88% w HBe dodatnich i HBe ujemnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, odpowiednio, i z wydajnością ponad 70% tworzenia biochemicznej remisji podczas tego i innych form przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B). Histologiczne odpowiedzi rejestruje się w 65-67% pacjentów z HBe dodatnich i ujemnych HBe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Częstotliwości serokonwersji HBE HBeAg po roku leczenia nie przekracza 23%. Ryzyko wystąpienia oporności na telbiwudynę), znacznie mniejszy niż lamiwudyna, ale wyższy niż w leczeniu entekawir (8-17% po 2 latach leczenia). Telbiwudynę charakteryzuje dobry profil bezpieczeństwa. Leczenie telbiwudyną prowadzi się w dawce 600 mg na dobę na os. Czas trwania leczenia konsolidacyjnego HBe-dodatniego wirusowego zapalenia wątroby typu B jest zalecany przez co najmniej 6 miesięcy.

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B mogą pracować. Zaleca się obserwację chorób zakaźnych; poliklinika, specjalista w centrum hepatologii. W przypadku enzymatycznego: zaostrzenia choroby zalecają zwolnienie z pracy, przy zwiększonej aktywności ALT większej niż 10 norm, zaleca się hospitalizację. Pacjenci z marskością wątroby mają ograniczoną zdolność do pracy w przypadku braku dekompensacji i nie są w stanie pracować, jeśli występują objawy dekompensacji choroby.

Entekawir (Baraklyud) to analog guanozyny, silne i selektywne działanie w stosunku do polimerazy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szybko i silnie hamuje replikację wirusa do niewykrywalnego poziomu, jak również niską wytrzymałość.

Wskazania do stosowania. Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, któremu towarzyszy wyrównana czynność wątroby, objawy aktywnej replikacji wirusa i zapalenie wątroby.

W bieżącym klinicznej skuteczności zainstalowanych w sześciu badań klinicznych fazy II-III entekawir, kolejne dwanaście faz badawczych II-IV są planowane do badania skuteczności entekawiru w niektórych kategorii pacjentów, a także w celu określenia skuteczności porównawczych z innymi lekami przeciwwirusowymi. Należy zauważyć, że większość badań klinicznych entekawiru przeprowadzono z udziałem rosyjskich ośrodków badawczych.

Według wyników rejestracji w badaniach klinicznych, w których uczestniczyły łącznie około 1700 u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, entekawir wykazał maksymalną zdolność do hamowania replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B, a minimalne ryzyko rozwoju odporności, w szczególności u pacjentów nie leczonych wcześniej analogów nukleozydów.

Baraklad jest dobrze tolerowany, ma wysoki profil bezpieczeństwa, a także lamiwudynę, jest wygodny w użyciu (jedna tabletka dziennie). Na tej podstawie lek jest włączony do aktualnych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B jako lekiem pierwszego rzutu (np. Zalecenia Amerykańskiego Stowarzyszenia na rzecz Badania Chorób Mocznych, 2007, zalecenia Europejskiego Stowarzyszenia Chorób Choroby Wątroby, 2008).

Sposób podawania i dawka. Lek Baraklad należy przyjmować doustnie na pusty żołądek (to jest nie mniej niż 2 godziny po posiłku i nie później niż 2 godziny przed następnym posiłkiem). Zalecana dawka leku Baraccluda wynosi 0,5 mg raz na dobę. Pacjenci lamiwudynę (to znaczy, pacjentów z wywiadem wiremii wirusem zapalenia wątroby typu B, nadal na tle leczenia lamiwudynę lub u pacjentów, w których stwierdzono oporność na lamiwudyna) zachęca do wyznaczenia entekawiru w dawce 1 mg raz dziennie.