Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

Przewlekłemu zapaleniu wątroby typu B nie zawsze poprzedza rozpoznawalna ostra postać zapalenia wątroby typu B. Jednak czasami przewlekłość występuje bezpośrednio po ostrym epizodzie. W innych przypadkach, pomimo nagłego początku podobnego do ostrej choroby, przewlekłe zapalenie wątroby jest już obecne. U około 10% dorosłych pacjentów z ostrym zapaleniem wątroby typu B, HBsAg nie znika z surowicy w ciągu 12 tygodni i stają się oni przewlekłymi nosicielami. Noworodki z zapaleniem wątroby typu B stają się przewlekłymi nosicielami w 90% przypadków.

Główne drogi transmisji wirusa zapalenia wątroby typu B to droga pozajelitowa (różne iniekcje, zwłaszcza dożylne, transfuzje krwi, jej substytutów i składników), droga płciowa oraz od matki do płodu.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B objawia się w postaci żółtaczkowej, żółtaczkowej lub piorunującej. Po ustąpieniu ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B, HBsAg znika z surowicy w ciągu 4-6 tygodni od początku choroby.

Przejściu procesu w przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby towarzyszy HBsAgemia. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (CHVH-B) może rozwinąć się w marskość wątroby (LC), na skutek której może rozwinąć się rak wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B jest wynikiem ostrego zapalenia wątroby typu B spowodowanego utrzymywaniem się wirusa zapalenia wątroby typu B w organizmie. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B jest zwykle dzielone na 2 główne warianty w oparciu o zakażenie „dzikim” (HBe-dodatnim przewlekłym B) lub zmutowanym wariantem HBV (HBe-ujemne anty-HBe-dodatnie wirusowe zapalenie wątroby typu B - zmutowane warianty pre-core/core-promoter). Każdy z tych wariantów ma nierównomierny rozkład w różnych regionach, wyróżnia się pewnym profilem biochemicznym i replikacyjnym aktywności HBV oraz odpowiedzią na leczenie zarówno interferonem, jak i analogami nukleozydów. We wczesnych stadiach przewlekłego zapalenia wątroby typu B pacjent może mieć zarówno „dziki” typ HBV, jak i zmutowany szczep HBeAg-ujemny. W miarę wydłużania się czasu trwania zakażenia „dziki” szczep wirusa ewoluuje pod wpływem układu odpornościowego organizmu, a odsetek form zmutowanych stopniowo zaczyna przeważać. a następnie wariant zmutowany wypiera „dziki” typ wirusa. W związku z tym uważa się, że przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B HBeAg-ujemne jest fazą naturalnego przebiegu przewlekłego zakażenia HBV, a nie odrębną postacią nozologiczną. Proponuje się również rozróżnienie przewlekłego zapalenia wątroby typu B o wysokiej i niskiej aktywności replikacyjnej. Zastosowanie PCR umożliwiło identyfikację pacjentów z niską wiremią i ustalenie związku między stale wysokim ładunkiem wirusowym a niekorzystnymi skutkami choroby - marskością wątroby i rakiem wątrobowokomórkowym. Stale wysoki ładunek wirusowy jest obecnie proponowany jako jedno z kryteriów przepisywania terapii przeciwwirusowej pacjentowi z przewlekłym zakażeniem HBV.

Jednakże tylko wyniki badania morfologicznego wątroby mogą zdiagnozować zapalenie wątroby o określonej aktywności i stadium na podstawie oceny takich wskaźników, jak nasilenie stanu zapalnego i włóknienia. Tak więc każdego pacjenta z wykrywalnym poziomem HBV należy uznać za pacjenta z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, a morfologicznie zdiagnozowany stopień aktywności zapalenia wątroby i stadium włóknienia w połączeniu z dynamiką aktywności ALT i poziomem ładunku wirusowego pozwala lekarzowi na postawienie dokładnej diagnozy i podjęcie decyzji o zasadności lub niewłaściwości rozpoczęcia terapii przeciwwirusowej w tym momencie.

Kryteria bezobjawowego nosicielstwa wirusa HBV stanowią kombinację kilku cech: utrzymywanie się HBsAg przez 6 miesięcy lub dłużej przy braku serologicznych markerów replikacji wirusa HBV (HBeAg, anty-HBcIgM), prawidłowe stężenie aminotransferaz wątrobowych, brak zmian histologicznych w wątrobie lub obraz przewlekłego zapalenia wątroby z minimalną aktywnością martwiczo-zapalną [wskaźnik aktywności histologicznej (HAI) 0-4] i poziomem DNA wirusa HBV <105 ^kopii /ml.

Pod względem morfologii wątroby „nieaktywne nosicielstwo HBsAg” można zdefiniować jako uporczywe zakażenie HBV bez wyraźnego procesu zapalno-martwiczego w wątrobie i włóknienia. Pomimo ogólnie korzystnego rokowania dla większości tych pacjentów, statusu „nieaktywnego nosiciela wirusa” nie można uznać za stan trwały, ponieważ u pacjentów, którzy byli w fazie „nieaktywnego nosicielstwa HBsAg”, możliwa jest reaktywacja zakażenia HBV i powtarzający się rozwój wyraźnego procesu zapalno-martwiczego w wątrobie. W tej kategorii osób możliwe jest również powstanie marskości wątroby i rozwój raka wątrobowokomórkowego, co uzasadnia potrzebę dożywotniego dynamicznego monitorowania tej grupy pacjentów. Jednocześnie spontaniczna eliminacja HBsAg następuje corocznie u 0,5% „nieaktywnych nosicieli HBsAg”, a anty-HBs są następnie rejestrowane we krwi większości tych pacjentów.

Przewlekłe zakażenie HBV charakteryzuje się szerokim zakresem wariantów klinicznych przebiegu i skutków choroby. Istnieją 4 fazy naturalnego przebiegu przewlekłego zakażenia HBV w zależności od obecności HBeAg we krwi pacjenta, stopnia wzrostu ALT i poziomu wiremii: faza tolerancji immunologicznej, faza klirensu immunologicznego, faza kontroli immunologicznej i faza reaktywacji.

Niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego są: płeć męska pacjenta, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, podwyższony poziom ALT, obecność HBeAg i stale wysoki poziom DNA HBV (>105 ^kopii /ml, czyli 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B z dodatnim HBe

Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane zakażeniem HBV wywołanym przez „dziki” typ wirusa HBV jest szeroko rozpowszechnione głównie w Europie i Ameryce Północnej, ale występuje również w regionach o wysokim poziomie nosicielstwa HBsAg. Charakteryzuje się stale zwiększoną aktywnością transferaz wątrobowych i wysokim poziomem wiremii. W zależności od wieku w momencie zakażenia, ta odmiana wirusowego zapalenia wątroby typu B przebiega inaczej. U dzieci zakażonych in utero lub perinatalnie do 18-20 roku życia obserwuje się fazę tolerancji immunologicznej - prawidłowe poziomy ALT, brak objawów klinicznych choroby, minimalne zmiany histologiczne w wątrobie, ale obecność wysokiego poziomu replikacji DNA HBV i HBeAgemia. Po osiągnięciu wieku dorosłego u części tych pacjentów następuje spontaniczne usuwanie HBeAg. Klirens immunologiczny HBeAg może być bezobjawowy lub towarzyszyć mu mogą objawy kliniczne ostrego zapalenia wątroby typu B. Następnie może nastąpić remisja choroby i przejście do fazy przewlekłego zakażenia HBV z niewykrywalnym poziomem DNA HBV na tle utrzymującej się HBsAgemii.

Jednakże znaczna część osób zakażonych w okresie płodowym lub okołoporodowym rozwija następnie przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim HBeAg i podwyższonym poziomem ALT w surowicy krwi, serokonwersja HBeAg/anty-HBe nigdy nie występuje, a rozwija się postępujące zapalenie wątroby z możliwym skutkiem w postaci marskości wątroby. Jeśli zakażenie wystąpi w dzieciństwie, większość dzieci z dodatnim HB Ag ma podwyższony poziom ALT w surowicy krwi, a serokonwersja HBeAg do anty-HBe zwykle występuje w wieku 13-16 lat. U pacjentów zakażonych w wieku dorosłym (typowe dla Europy i Ameryki Północnej) choroba charakteryzuje się obecnością objawów klinicznych, stale podwyższoną aktywnością ALT, obecnością HBeAg i DNA HBV we krwi oraz obrazem histologicznym przewlekłego zapalenia wątroby. U pacjentów we wszystkich grupach wiekowych z zakażeniem HBV nabytym w dzieciństwie lub w wieku dorosłym, wskaźnik spontanicznej eliminacji HBeAg z organizmu waha się od 8 do 12% rocznie. Szybkość spontanicznego usuwania HBsAg wynosi 0,5-2% rocznie. Ogólnie rzecz biorąc, 70-80% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV staje się bezobjawowymi nosicielami w miarę upływu czasu, a u 20-50% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV rozwija się postępująca choroba i może rozwinąć się marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy w ciągu 10-50 lat.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B HBeAg-ujemne

Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane zmutowaną odmianą wirusa HBV charakteryzuje się obecnością przeciwciał anty-HBe we krwi, brakiem HBeAg i niższym stężeniem HBV w porównaniu do wirusowego zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBcAg. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg jest najczęstszą postacią w południowej Europie i Azji, w północnej Europie i USA występuje u 10–40% osób z przewlekłym zakażeniem wirusem HBV. W regionie Morza Śródziemnego zakażenie tą odmianą wirusowego zapalenia wątroby typu B występuje zwykle w dzieciństwie, jest bezobjawowe przez 3-4 dekady, prowadząc średnio do marskości wątroby w wieku 45 lat. Przebieg przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg charakteryzuje się albo stale podwyższoną aktywnością AST i ALT (3-4 razy wyższą niż normalnie), którą obserwuje się u 3-40% pacjentów, albo wahaniami aktywności AST i ALT (45-65%) i rzadkimi długotrwałymi spontanicznymi remisjami (6-15%) przypadków. Przejście przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg do nieaktywnej, niereplikacyjnej fazy nosicielstwa wirusa lub spontanicznego wyzdrowienia prawie nigdy nie jest obserwowane.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B

Składniki koncepcji „reakcji na leczenie” zostały obecnie zdefiniowane i ujednolicone.

• Odpowiedź biochemiczna (oznaczająca, że pacjent miał podwyższony poziom ALT przed leczeniem) - normalizacja poziomu ALT w trakcie terapii.
• Odpowiedź histologiczna – poprawa wskaźników aktywności histologicznej o 2 punkty (według skali IGA – wskaźnik aktywności histologicznej – 0-18 punktów) bez pogorszenia wskaźników włóknienia lub z poprawą tego wskaźnika przy porównaniu wyników biopsji wątroby przed i po zakończeniu leczenia.
• Odpowiedź wirusologiczna – obniżenie poziomu wiremii we krwi do poziomu niewykrywalnego (zależnie od czułości zastosowanej metody i układu testowego) oraz zanik HBeAg u pacjenta, u którego przed rozpoczęciem leczenia we krwi występował HBeAg.
• Odpowiedź całkowita - spełnienie kryteriów odpowiedzi biochemicznej i wirusologicznej oraz zanik HBeAg.

Rozróżnia się również następujące pojęcia: odpowiedź na leczenie w trakcie terapii, odpowiedź utrzymująca się w trakcie terapii (przez cały okres trwania terapii), odpowiedź na koniec terapii (pod koniec zaplanowanego cyklu leczenia), odpowiedź utrzymująca się po zakończeniu terapii w szóstym miesiącu oraz odpowiedź utrzymująca się po zakończeniu terapii w 12 miesiącu.

Do opisu zaostrzeń stosuje się również następujące terminy:

• przełom wirusologiczny – pojawienie się lub zwiększenie wiremii DNA HBV o więcej niż 1xIg10 (wzrost dziesięciokrotny) po osiągnięciu odpowiedzi wirusologicznej na tle terapii przeciwwirusowej;
• przełom wirusologiczny (odbicie) – wzrost poziomu wiremii DNA HBV o ponad 20 000 IU/ml lub wzrost poziomu wiremii DNA HBV większy niż odnotowany przed leczeniem przy kontynuowaniu terapii przeciwwirusowej. Czas trwania leczenia, w tym po osiągnięciu ostatecznego celu leczenia (konsolidacja wyniku, terapia konsolidacyjna), zależy od rodzaju przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B i rodzaju leku stosowanego w leczeniu.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B odbywa się za pomocą preparatów interferonu lub analogów nukleozydów.

Na Ukrainie do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B zarejestrowano 2 rodzaje leków zawierających interferon (standardowy interferon alfa, pegylowany interferon alfa-2) i 3 analogi nukleozydów: lamiwudynę, entekawir i telbiwudynę.

Leczenie interferonem

Leczenie standardowym interferonem jest zalecane u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B z niskim ładunkiem wirusowym i podwyższonym poziomem aminotransferaz w surowicy (ponad 2 wartości prawidłowe), ponieważ leczenie jest nieskuteczne przy wysokim ładunku wirusowym i prawidłowym poziomie ALT. Leczenie standardowym interferonem u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBe-dodatnim pozwala na uzyskanie serokonwersji HBeAg/anty-HBe u 18-20% pacjentów, stabilną odpowiedź biochemiczną odnotowuje się u 23-25% pacjentów, a odpowiedź wirusologiczną na leczenie u 37% pacjentów. U 8% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, można uzyskać całkowitą odpowiedź na terapię (zanik HBsAg). W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B HBeg-ujemnym, pomimo wyższego odsetka pacjentów odpowiadających na terapię, w trakcie leczenia (60-70% odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej), stabilną odpowiedź odnotowuje się tylko u 20% pacjentów, a w większości przypadków zaostrzenie odnotowuje się po przerwaniu terapii. Leczenie prowadzi się przez 16 tygodni w dawce 5 milionów j.m. dziennie lub 10 milionów j.m. trzy razy w tygodniu podskórnie.

Pegylowany interferon alfa-2 ma takie same wskazania jak standardowy interferon, ale skuteczność leczenia jest wyższa pod względem serokonwersji (27-32%). Leczenie jest podawane przez 48 tygodni w dawce 180 mcg raz w tygodniu podskórnie.

Leczenie lamiwudyną

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBe-dodatnim, serokonwersję HBeAg/anty-HBe uzyskuje się w 16-18% przypadków przy doustnym stosowaniu leku w dawce 100 mg raz dziennie przez rok i w 27% przypadków przy stosowaniu tego leku przez 2 lata. Poprawę obrazu histologicznego wątroby odnotowano niezależnie od serokonwersji u około 50% pacjentów. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBeAg-ujemnym, podczas leczenia lamiwudyną przez 48-52 tygodnie, odpowiedź wirusologiczną i biochemiczną odnotowano u 70% pacjentów, ale po przerwaniu terapii, powrót wiremii i wzrost aktywności ALT odnotowano u 90% pacjentów. Poprawę obrazu histologicznego wątroby odnotowano również u ponad połowy pacjentów po rocznym cyklu leczenia. Całkowitej odpowiedzi wirusologicznej z reguły nie odnotowano. Leczenie skojarzone interferonem i lamiwudyną nie wykazało żadnej przewagi nad monoterapią pegylowanymi interferonami.

Istotną wadą terapii lamiwudyną jest wysokie prawdopodobieństwo rozwoju oporności na lek (17-30% po 2 latach) z powodu mutacji wirusa. Leczenie można przerwać 6 miesięcy po osiągnięciu serokonwersji (6 miesięcy terapii konsolidacyjnej). Leczenie prowadzi się w dawce 100 mg na dobę doustnie. Lamiwudyna charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa.

Leczenie entekawirem

Entekawir najskuteczniej i najszybciej hamuje replikację HBV w ciągu 48 tygodni leczenia (odpowiednio 67% i 90% skuteczności w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B HBe-dodatnim i HBe-ujemnym) i z ponad 70% skutecznością w tworzeniu remisji biochemicznej w obu postaciach przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Efekt szybkiej redukcji poziomu wiremii jest rejestrowany również u pacjentów z początkowo wysoką aktywnością replikacyjną. Odpowiedź histologiczna jest rejestrowana u 70-72% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B HBe-dodatnim i HBe-ujemnym po 48 tygodniach terapii. Częstość serokonwersji HBe/anty-HBe po roku terapii nie przekracza 21%, ale wzrasta wraz z wydłużaniem się czasu trwania leczenia (u 11% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przez kolejny rok). Istotną zaletą entekawiru jest niskie prawdopodobieństwo rozwoju oporności na leczenie (mniej niż 1% po 5 latach terapii). Optymalny czas trwania leczenia nie został ustalony. Entekawir podaje się w dawce 0,5 mg na dobę doustnie. Zaleca się, aby leczenie konsolidacyjne w przypadku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B HBe-dodatnim trwało co najmniej 6 miesięcy. U pacjentów z rozwiniętą opornością lub refrakcją na lamiwudynę leczenie podaje się w dawce 1,0 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy. Entekawir ma dobry profil bezpieczeństwa.

Leczenie telbiwudyną

Telbiwudyna charakteryzuje się skutecznym hamowaniem replikacji HBV w ciągu 48 tygodni leczenia (60 i 88% skuteczności odpowiednio w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBe oraz ponad 70% skuteczności w tworzeniu remisji biochemicznej w obu postaciach przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B). Odpowiedź histologiczna jest rejestrowana u 65-67% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBe. Częstość serokonwersji HBe, anty-HBe po roku terapii nie przekracza 23%. Ryzyko wystąpienia oporności na telbiwudynę jest znacząco niższe niż na lamiwudynę, ale wyższe niż w przypadku leczenia entekawirem (8-17% po 2 latach terapii). Telbiwudyna charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Leczenie telbiwudyną odbywa się w dawce 600 mg na dobę doustnie. Czas trwania leczenia konsolidacyjnego w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B HBe-dodatniego zaleca się co najmniej 6 miesięcy.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B są zdolni do pracy. Zaleca się obserwację u specjalisty chorób zakaźnych; polikliniki, specjalisty w ośrodku hepatologii. W przypadku zaostrzenia choroby enzymatycznej zaleca się opuszczenie pracy, przy wzroście aktywności ALT powyżej 10 norm zaleca się hospitalizację. Pacjenci z marskością wątroby mają ograniczoną zdolność do pracy przy braku dekompensacji i są unieruchomieni w przypadku występowania objawów dekompensacji choroby.

Entecavir (Baraclude) to analog nukleozydu guanozyny o silnym i selektywnym działaniu przeciwko polimerazie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szybko i silnie hamuje replikację wirusa do poziomów niewykrywalnych i charakteryzuje się również niskim poziomem oporności.

Wskazania do stosowania. Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, któremu towarzyszy wyrównana czynność wątroby, objawy aktywnej replikacji wirusa i zapalenie wątroby.

Obecnie skuteczność kliniczna entekawiru została potwierdzona w sześciu badaniach klinicznych fazy II-III, a kolejne dwanaście badań fazy II-IV jest planowanych w celu zbadania skuteczności entekawiru w określonych kategoriach pacjentów, a także w celu określenia skuteczności porównawczej z innymi lekami przeciwwirusowymi. Należy zauważyć, że większość badań klinicznych entekawiru przeprowadzono przy udziale rosyjskich ośrodków badawczych.

Na podstawie wyników badań klinicznych rejestracyjnych, które objęły łącznie około 1700 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, entekawir wykazał maksymalną zdolność do hamowania replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B i minimalne ryzyko rozwoju oporności, zwłaszcza u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali analogów nukleozydów.

Baraclude jest dobrze tolerowany, ma wysoki profil bezpieczeństwa, podobnie jak lamiwudyna, i jest łatwy w użyciu (jedna tabletka dziennie). Na tej podstawie lek jest włączony do nowoczesnych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B jako lek pierwszego rzutu (np. zalecenia American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; zalecenia European Association for Liver Diseases, 2008).

Sposób podawania i dawkowanie. Baraclude należy przyjmować doustnie na pusty żołądek (tj. co najmniej 2 godziny po posiłku i nie później niż 2 godziny przed następnym posiłkiem). Zalecana dawka Baraclude wynosi 0,5 mg raz na dobę. U pacjentów opornych na lamiwudynę (tj. u pacjentów z historią wirusem zapalenia wątroby typu B, która utrzymuje się podczas terapii lamiwudyną lub u pacjentów z potwierdzoną opornością na lamiwudynę) zalecana dawka wynosi 1 mg entekawiru raz na dobę.