Żółtaczka

Żółtaczka to żółte przebarwienie skóry i błon śluzowych związane z gromadzeniem się w nich bilirubiny z powodu hiperbilirubinemii. Występowanie żółtaczki jest zawsze związane z zaburzeniem metabolizmu bilirubiny.

Ponieważ wątroba odgrywa główną rolę w metabolizmie bilirubiny, żółtaczka jest tradycyjnie klasyfikowana jako typowy zespół wątroby, chociaż w niektórych przypadkach może występować bez choroby wątroby (na przykład z masywną hemolizą). Zespół żółtaczki jest spowodowany wzrostem zawartości bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia) powyżej 34,2 μmol/l (2 mg/dl), gdy gromadzi się ona w skórze, błonach śluzowych i twardówce. Zażółcenie skóry, główny zewnętrzny objaw hiperbilirubinemii, może być również spowodowane innymi czynnikami - karotenem (spożywanie odpowiednich pokarmów, takich jak marchew, pomidory), chinakryną, solami kwasu pikrynowego, ale w tych przypadkach nie dochodzi do zabarwienia twardówki.

Z klinicznego punktu widzenia ważne jest, aby pamiętać, że zabarwienie różnych obszarów zależy od stopnia hiperbilirubinemii: najpierw pojawia się zażółcenie twardówki, błony śluzowej dolnej powierzchni języka i podniebienia, następnie twarz, dłonie, podeszwy stóp i cała skóra żółkną. Czasami może występować rozbieżność między poziomem bilirubiny a stopniem żółtaczki: na przykład żółtaczka jest mniej zauważalna przy jednoczesnej obecności obrzęku hipoonkotycznego , anemii, otyłości; przeciwnie, szczupłe i umięśnione twarze są bardziej żółtawe. Interesujące jest to, że przy zastoinowej wątrobie, jeśli występuje hiperbilirubinemia, górna połowa ciała żółknie głównie.

Przy dłużej trwającej hiperbilirubinemii, przebarwienia żółtaczkowe stają się zielonkawe (utlenianie bilirubiny w skórze i tworzenie się biliwerdyny), a nawet brązowo-czarne (melanożółtaczka).

Hiperbilirubinemia jest konsekwencją zaburzeń w jednym lub więcej ogniwach metabolizmu bilirubiny. Wyróżnia się następujące frakcje bilirubiny: wolną (pośrednią) lub niezwiązaną (niesprzężoną) i związaną (bezpośrednią) lub sprzężoną, która dzieli się na mało zbadaną bilirubinę I (monoglukuronid) i bilirubinę II (diglukuronid-bilirubina). Zwykle do scharakteryzowania metabolizmu bilirubiny stosuje się wskaźniki bilirubiny niesprzężonej i bilirubiny sprzężonej II (diglukuronid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny żółtaczki

Żółtaczka może być konsekwencją zwiększonej produkcji bilirubiny lub chorób układu wątrobowo-żółciowego (żółtaczka wątrobowo-żółciowa). Żółtaczka wątrobowo-żółciowa może być wynikiem dysfunkcji wątroby i dróg żółciowych lub cholestazy. Cholestazę dzieli się na wewnątrzwątrobową i zewnątrzwątrobową.

Zwiększone wytwarzanie bilirubiny i choroby hepatocytów powodują upośledzenie lub zmniejszenie koniugacji bilirubiny w wątrobie i powodują hiperbilirubinemię z powodu bilirubiny nieskoniugowanej. Upośledzone wydalanie żółci powoduje hiperbilirubinemię z powodu bilirubiny sprzężonej. Chociaż mechanizmy te wydają się być różne, w praktyce klinicznej żółtaczka, zwłaszcza ta spowodowana chorobami wątroby i dróg żółciowych, prawie zawsze wynika z hiperbilirubinemii z powodu bilirubiny nieskoniugowanej i sprzężonej (mieszana hiperbilirubinemia).

W niektórych zaburzeniach obserwuje się przewagę jednej lub drugiej frakcji bilirubiny. Nieskoniugowana hiperbilirubinemia spowodowana zwiększonym wytwarzaniem bilirubiny może być konsekwencją zaburzeń hemolitycznych; zmniejszone sprzężenie bilirubiny obserwuje się w zespole Gilberta (łagodna bilirubinemia) i zespole Criglera-Najjara (ciężka bilirubinemia).

Hiperbilirubinemia spowodowana bilirubiną sprzężoną z powodu upośledzonego wydalania może być widoczna w zespole Dubina-Johnsona. Hiperbilirubinemia sprzężona z powodu cholestazy wewnątrzwątrobowej może być wynikiem zapalenia wątroby, toksyczności leków i alkoholowej choroby wątroby. Do rzadszych przyczyn należą marskość wątroby, mianowicie pierwotna marskość żółciowa, cholestaza ciążowa i rak przerzutowy. Hiperbilirubinemia sprzężona z powodu cholestazy zewnątrzwątrobowej może być wynikiem kamicy przewodowej lub raka trzustki. Rzadsze przyczyny obejmują zwężenia przewodu żółciowego wspólnego (zwykle związane z wcześniejszą operacją), raka przewodowego, zapalenie trzustki, torbiel rzekomą trzustki i stwardniające zapalenie dróg żółciowych.

Choroby wątroby i niedrożność dróg żółciowych powodują zazwyczaj różnorodne zaburzenia, którym towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny sprzężonej i niesprzężonej.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Krótki przegląd metabolizmu bilirubiny

Zniszczenie hemu prowadzi do powstania bilirubiny (nierozpuszczalnego produktu metabolicznego) i innych pigmentów żółciowych. Zanim bilirubina może zostać wydalona z żółcią, musi zostać przekształcona w formę rozpuszczalną w wodzie. Ta transformacja zachodzi w pięciu etapach: formowanie, transport w osoczu krwi, wychwyt przez wątrobę, koniugacja i wydalanie z żółcią.

Tworzenie. Około 250-350 mg niesprzężonej (niezwiązanej) bilirubiny powstaje dziennie; 70-80% powstaje podczas rozpadu czerwonych krwinek, a 20-30% w szpiku kostnym i wątrobie z innych białek hemu. Hemoglobina rozkłada się na żelazo i biliwerdynę, która przekształca się w bilirubinę.

Transport. Nieskoniugowana (pośrednia) bilirubina nie rozpuszcza się w wodzie i jest transportowana związana z albuminą. Nie może przejść przez błonę kłębuszkową nerki i dostać się do moczu. W pewnych warunkach (np. kwasica) wiązanie z albuminą słabnie, a niektóre substancje (np. salicylany, niektóre antybiotyki) konkurują o miejsca wiązania.

Wychwyt wątrobowy: wątroba szybko wychwytuje bilirubinę.

Koniugacja. W wątrobie nieskoniugowana bilirubina ulega koniugacji, tworząc głównie diglukuronid bilirubiny lub sprzężoną (bezpośrednią) bilirubinę. Ta reakcja, katalizowana przez mikrosomalny enzym glukuronylotransferazę, powoduje powstanie rozpuszczalnej w wodzie bilirubiny.

Wydalanie żółci. Małe kanały znajdujące się między hepatocytami stopniowo łączą się w przewody, międzyzrazikowe drogi żółciowe i duże przewody wątrobowe. Poza żyłą wrotną sam przewód wątrobowy łączy się z przewodem pęcherzyka żółciowego, tworząc wspólny przewód żółciowy, który przepływa do dwunastnicy przez brodawkę Vatera.

Sprzężona bilirubina jest wydalana do dróg żółciowych wraz z innymi składnikami żółci. W jelicie bakterie metabolizują bilirubinę do urobilinogenu, z którego większość jest następnie przekształcana w sterkobilinę, która nadaje stolcowi brązowy kolor. W przypadku całkowitej niedrożności dróg żółciowych stolec traci normalny kolor i staje się jasnoszary (stolec gliniasty). Sam urobilinogen jest ponownie wchłaniany, wychwytywany przez hepatocyty i ponownie wprowadzany do żółci (krążenie jelitowo-wątrobowe). Niewielka ilość bilirubiny jest wydalana z moczem.

Ponieważ bilirubina sprzężona jest wydalana z moczem, a bilirubina niesprzężona, bilirubinuria jest wywoływana jedynie przez frakcję sprzężoną bilirubiny (np. żółtaczka wątrobowokomórkowa lub cholestatyczna).

Diagnoza żółtaczki

W przypadku żółtaczki badanie należy rozpocząć od rozpoznania chorób wątroby i dróg żółciowych. Żółtaczka wątroby i dróg żółciowych może być następstwem cholestazy lub dysfunkcji komórek wątrobowych. Cholestaza może być wewnątrzwątrobowa lub zewnątrzwątrobowa. Rozpoznanie jest decydujące dla ustalenia przyczyny żółtaczki (np. hemoliza lub zespół Gilberta, jeśli nie ma innej patologii wątroby i dróg żółciowych; wirusy, toksyny, objawy wątrobowe chorób układowych lub pierwotne uszkodzenie wątroby z dysfunkcją komórek wątrobowych; kamienie żółciowe w cholestazie zewnątrzwątrobowej). Chociaż badania laboratoryjne i instrumentalne mają duże znaczenie w diagnostyce, większość błędów jest wynikiem niedoszacowania danych klinicznych i nieprawidłowej oceny uzyskanych wyników.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamneza

Nudności lub wymioty poprzedzające żółtaczkę często wskazują na ostre zapalenie wątroby lub niedrożność przewodu żółciowego wspólnego przez kamień; ból brzucha lub dreszcze pojawiają się później. Stopniowy rozwój anoreksji i złego samopoczucia jest zwykle charakterystyczny dla alkoholowej choroby wątroby, przewlekłego zapalenia wątroby i raka.

Ponieważ hiperbilirubinemia powoduje ciemnienie moczu przed pojawieniem się widocznych objawów żółtaczki, jest to bardziej wiarygodny dowód na hiperbilirubinemię niż samo pojawienie się żółtaczki.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Badanie fizyczne

Łagodną żółtaczkę najlepiej uwidocznić, badając twardówkę w świetle naturalnym; zwykle jest widoczna, gdy stężenie bilirubiny w surowicy osiąga 2 do 2,5 mg/dl (34 do 43 mmol/l). Łagodna żółtaczka przy braku ciemnego moczu sugeruje nieskoniugowaną hiperbilirubinemię (najczęściej spowodowaną hemolizą lub zespołem Gilberta); cięższa żółtaczka lub żółtaczka z towarzyszącym ciemnym moczem sugeruje chorobę wątroby i dróg żółciowych. Objawy nadciśnienia wrotnego lub encefalopatii wrotno-systemowej lub zmiany skórne lub endokrynologiczne sugerują przewlekłą chorobę wątroby.

U pacjentów z hepatomegalią i wodobrzuszem, rozdęte żyły szyjne sugerują możliwość zaangażowania serca lub zaciskającego zapalenia osierdzia. Wyniszczenie i niezwykle twarda lub guzkowata wątroba częściej wskazują na raka wątroby niż marskość. Rozlane limfadenopatie sugerują mononukleozę zakaźną z ostrą żółtaczką, chłoniakiem lub białaczką w przewlekłej żółtaczce. Hepatosplenomegalia przy braku innych objawów przewlekłej choroby wątroby może być spowodowana zmianami naciekowymi (np. chłoniakiem, amyloidozą lub, w obszarach endemicznych, schistosomatozą lub malarią ), chociaż żółtaczka jest zwykle subtelna lub nieobecna w takich zaburzeniach.

Badania laboratoryjne

Należy zmierzyć poziom aminotransferazy i fosfatazy alkalicznej. Łagodna hiperbilirubinemia [np. bilirubina < 3 mg/dl (< 51 μmol/l)] przy prawidłowym poziomie aminotransferazy i fosfatazy alkalicznej często odpowiada bilirubinie nieskoniugowanej (np. hemoliza lub zespół Gilberta, a nie choroba wątroby i dróg żółciowych). Umiarkowana lub ciężka hiperbilirubinemia, bilirubinuria lub wysokie poziomy fosfatazy alkalicznej lub aminotransferazy sugerują chorobę wątroby i dróg żółciowych. Hiperbilirubinemia spowodowana bilirubiną nieskoniugowaną jest zwykle potwierdzana przez frakcjonowanie bilirubiny.

Inne badania krwi należy wykonać zgodnie ze wskazaniami. Na przykład, testy serologiczne należy wykonać, jeśli podejrzewa się ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, PT lub INR, jeśli podejrzewa się niewydolność wątroby, należy zmierzyć poziom albumin i globulin, jeśli podejrzewa się przewlekłą chorobę wątroby, a przeciwciała przeciwmitochondrialne należy zmierzyć, jeśli podejrzewa się pierwotną marskość żółciową wątroby. W przypadkach izolowanego podwyższenia fosfatazy alkalicznej należy zmierzyć poziom gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT); enzymy te są podwyższone w chorobie wątroby i dróg żółciowych, ale wysokie poziomy fosfatazy alkalicznej mogą być również spowodowane chorobą kości.

W patologii wątroby i dróg żółciowych ani określenie frakcji bilirubiny, ani stopień podwyższenia bilirubiny nie są pomocne w diagnostyce różnicowej patologii hepatocytarnej i żółtaczki cholestatycznej. Wzrost poziomu aminotransferazy o ponad 500 jednostek sugeruje patologię hepatocytarną (zapalenie wątroby lub ostre niedotlenienie wątroby), a nieproporcjonalny wzrost fosfatazy alkalicznej (np. fosfataza alkaliczna powyżej 3 ULN i aminotransferaza poniżej 200 jednostek) sugeruje cholestazę. Naciek wątroby może również prowadzić do nieproporcjonalnego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej w stosunku do aminotransferaz, ale poziom bilirubiny zwykle nie wzrasta lub wzrasta tylko nieznacznie.

Ponieważ izolowana choroba wątroby i dróg żółciowych rzadko powoduje poziom bilirubiny powyżej 30 mg/dl (>513 μmol/l), wyższe poziomy bilirubiny zwykle odzwierciedlają połączenie ciężkiej choroby wątroby i dróg żółciowych oraz hemolizy lub dysfunkcji nerek. Niski poziom albuminy i wysoki poziom globuliny sugerują przewlekłą, a nie ostrą chorobę wątroby. Podwyższony PT lub INR, który zmniejsza się po podaniu witaminy K (5-10 mg domięśniowo przez 2-3 dni), sugeruje cholestazę, a nie chorobę hepatocytarną, ale nie jest to jednoznaczne.

Badanie instrumentalne pozwala na lepszą diagnozę zmian naciekowych w wątrobie i przyczyn żółtaczki cholestatycznej. Ultrasonografia jamy brzusznej, TK lub MRI są zazwyczaj wykonywane natychmiast. Badania te mogą wykryć zmiany w drzewie żółciowym i ogniskowe zmiany w wątrobie, ale są mniej informatywne w diagnostyce rozproszonych zmian hepatocytarnych (np. zapalenie wątroby, marskość wątroby). W cholestazie pozawątrobowej, endoskopowa lub rezonansu magnetycznego cholangiopankreatografia (ERCP, MRCP) zapewnia dokładniejszą ocenę dróg żółciowych; ERCP zapewnia również leczenie niedrożności (np. usunięcie kamienia, założenie stentu zwężenia).

Biopsja wątroby rzadko jest stosowana do bezpośredniej diagnozy żółtaczki, ale może być przydatna w cholestazie wewnątrzwątrobowej i niektórych typach zapalenia wątroby. Laparoskopia (peritoneoskopia) umożliwia badanie wątroby i pęcherzyka żółciowego bez konieczności traumatycznej laparotomii. Niewyjaśniona żółtaczka cholestatyczna uzasadnia laparoskopię, a czasami diagnostyczną laparotomię.