Pierwotna żółciowa marskość wątroby

Marskość żółciowa wątroby jest szczególną postacią marskości wątroby, rozwijającą się z powodu długotrwałego uszkodzenia dróg żółciowych i cholestazy. Pierwotna marskość żółciowa wątroby jest chorobą wątroby o podłożu autoimmunologicznym, która rozpoczyna się jako przewlekłe niszczące nieropne zapalenie dróg żółciowych, które przebiega przez długi czas bez wyraźnych objawów, prowadząc do rozwoju długotrwałej cholestazy i dopiero w późniejszych stadiach do powstania marskości wątroby.

Choroba została po raz pierwszy opisana przez Addisona i Galla w 1851 r., a następnie przez Hano. Ze względu na wysoki poziom cholesterolu w surowicy i obecność ksantomów na skórze, chorobę nazwano ksantomatyczną marskością żółciową. Termin „pierwotna marskość żółciowa” zaproponowali Ahrens i in. Termin ten nie jest do końca dokładny, ponieważ we wczesnych stadiach choroby nie wykrywa się węzłów regeneracyjnych, a marskość wątroby jeszcze się nie rozwinęła. Bardziej poprawną nazwą byłoby „przewlekłe nieropne destrukcyjne zapalenie dróg żółciowych”, ale nie zastąpiło ono powszechnie akceptowanego terminu „pierwotna marskość żółciowa”.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologia

Pierwotna marskość żółciowa wątroby (PBC) jest najczęstszą przewlekłą cholestatyczną chorobą wątroby u dorosłych. Ponad 90% przypadków występuje u kobiet w wieku 35-70 lat. Częstość występowania choroby wynosi 23-25 pacjentów na 1 milion dorosłych. Odnotowano występowanie grupowe w rodzinach.

Pierwotna marskość żółciowa występuje na całym świecie. Częstość występowania znacznie różni się między krajami i regionami krajów. Wzrost częstości występowania jest spowodowany zwiększoną świadomością wśród lekarzy, lepszą diagnostyką, w szczególności możliwością testowania surowiczego AMA i wykrywaniem pacjentów we wczesnych stadiach choroby, gdy objawy są minimalne. Choroba może występować rodzinnie; pierwotną marskość żółciową opisano u sióstr, bliźniaczek oraz matek i córek. W Nowym Jorku częstość występowania pierwotnej marskości żółciowej w rodzinach wynosiła 1,33%, a w Londynie 5,5%. Choroba jest zwykle przenoszona z matek na córki, przy czym rozwija się w młodszym wieku w drugim pokoleniu. Krążące AMA są częstsze u krewnych pacjentów niż w populacji ogólnej.

Badanie w Sheffield w Anglii wykazało związek między pierwotną marskością żółciową wątroby a konkretnym źródłem wody. Nie udało się jednak zidentyfikować żadnych konkretnych czynników związanych ze źródłem. Badanie w Ontario w Kanadzie nie wykazało żadnych predyspozycji rasowych ani geograficznych. Potrzebne są dalsze badania epidemiologiczne, aby wyjaśnić rolę tych czynników.

Istnieje związek między występowaniem pierwotnej marskości żółciowej wątroby a antygenami zgodności tkankowej. Antygen HLA-DRw8 był często wykrywany u białych z pierwotną marskością żółciową wątroby w Stanach Zjednoczonych.

Antygen C4A-QO i allel HLA klasy III są wykrywane w wielu chorobach autoimmunologicznych. W typowaniu genetycznym allel C4A-QO był wykrywany częściej niż u osób zdrowych, a bardzo znacząca część pacjentów z pierwotną marskością żółciową miała zarówno allele DRw8, jak i C4A-QO. Matka i dwie siostry, które cierpiały na pierwotną marskość żółciową, miały ten sam haplotyp antygenu zgodności tkankowej. Antygeny HLA klasy III należą do układu dopełniacza. Pomaga to wyjaśnić częściowy niedobór składnika C4A dopełniacza u pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Ponadto stwierdzono związek między pierwotną marskością żółciową a genotypem HLA DRB1*0301 u Niemców i z HLA DRB1*0803 u Japończyków.

Wszystkie te obserwacje trudno połączyć. Pokazują one, że podłoże immunogenetyczne, które determinuje predyspozycje dziedziczne, odgrywa znaczącą rolę w patogenezie pierwotnej marskości żółciowej. Nie można wykluczyć znaczenia czynników środowiskowych, zwłaszcza infekcji; czynniki te wpływają głównie na osoby predysponowane do choroby.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Przyczyny pierwotna marskość żółciowa wątroby.

Przyczyna jest nieznana, ale podejrzewa się mechanizm autoimmunologiczny, ponieważ w ponad 95% przypadków wykrywa się przeciwciała przeciwko antygenom zlokalizowanym na wewnętrznych błonach mitochondrialnych. Te przeciwciała antymitochondrialne nie są cytotoksyczne i nie uczestniczą w niszczeniu przewodów żółciowych.

Limfocyty T CD4 nCD8 są typowymi mediatorami stanu zapalnego w warstwie nabłonkowej małych dróg żółciowych. Obserwuje się proliferację dróg żółciowych. Kwasy żółciowe wspomagają i powodują stan zapalny miąższu wątroby, co prowadzi do rozwoju włóknienia w strefach okołowrotnych. Ostatecznie stan zapalny zmniejsza się, a włóknienie wątroby przechodzi w marskość.

Przyczyny pierwotnej marskości żółciowej wątroby są nieznane. Rolę mogą odgrywać czynniki genetyczne, o czym świadczą rodzinne przypadki tej choroby, chociaż ich częstość występowania jest niska (1-7%).

Pierwotna marskość żółciowa wątroby jest przykładem zaburzenia immunoregulacji, w którym tolerancja na tkanki zawierające dużą liczbę antygenów zgodności tkankowej jest tracona. Jak i dlaczego te zaburzenia występują w przewodach żółciowych i jaka jest natura tych „autoantygenów”, nie jest znana. Czynnikami wyzwalającymi reakcję immunopatologiczną mogą być wirusy, bakterie, niektóre inne neoantygeny lub po prostu zaburzenie immunoregulacji.

Pod wieloma względami pierwotna marskość żółciowa przypomina chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, obserwowaną na przykład po przeszczepie szpiku kostnego, gdy układ odpornościowy staje się wrażliwy na obce białka układu HLA. W tych chorobach podobne zmiany strukturalne rozwijają się w przewodach żółciowych. Inne przewody, których nabłonek zawiera duże ilości antygenów HLA klasy II, są dotknięte, takie jak przewody gruczołów łzowych i trzustki. Choroba może występować jako zespół suchości.

U chorych na pierwotną marskość żółciową wątroby często wykrywa się antygeny HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Czynniki ryzyka

Pierwotna marskość żółciowa wątroby jest związana z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, zespół CREST, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i kwasica kanalikowa nerkowa, w których również uważa się, że rozwijają się na podłożu autoimmunologicznym.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Główne czynniki patogenetyczne pierwotnej marskości żółciowej wątroby:

1. Rozwój reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko przewodom żółciowym.

Pierwotna marskość żółciowa wątroby opiera się na aseptycznym autoimmunologicznym niszczącym zapaleniu dróg żółciowych i cholangiolitis, które jest związane z powstawaniem autoprzeciwciał do wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (przewodów żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych). Celem agresji immunologicznej są antygeny głównego układu zgodności tkankowej (HLA) przewodów żółciowych. Na błonach nabłonka dróg żółciowych, pod wpływem hiperprodukcji γ-interferonu przez limfocyty T i NK, dochodzi do ekspresji antygenów HLA klas I i II. W rezultacie komórki przewodów żółciowych stają się obiektem działania cytotoksycznych limfocytów T i przeciwciał. Głównymi przeciwciałami, które mają wiodące znaczenie patogenetyczne, są przeciwciała do wewnętrznej błony przewodów żółciowych - przeciwciała przeciwmitochondrialne. Obecnie znane są przeciwciała do 9 antygenów wewnętrznej i zewnętrznej błony mitochondrialnej. Przeciwciała przeciwko antygenowi wewnętrznej błony mitochondrialnej M2 _są wykrywane w prawie wszystkich przypadkach pierwotnej marskości żółciowej wątroby i są uważane za patognomoniczne. Przeciwciała przeciwmitochondrialne (przeciwko antygenowi mitochondriów M4 ₎ są wykrywane w pierwotnej marskości żółciowej wątroby połączonej z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, przeciwko antygenowi mitochondriów M8 w szybko postępującej postaci pierwotnej marskości żółciowej wątroby, przeciwko antygenowi M9 we wczesnych stadiach pierwotnej marskości żółciowej wątroby.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne należą do klasy IgM. Tworzą się kompleksy immunologiczne zawierające antygeny wątrobowo-żółciowe i mitochondrialne, przeciwciała przeciwmitochondrialne i frakcję C3 dopełniacza. Kompleksy immunologiczne krążą w dużych ilościach we krwi i odkładają się w drogach żółciowych, powodując zapalenie immunologiczne - autoimmunologiczne niebakteryjne zapalenie dróg żółciowych i zapalenie dróg żółciowych. Gwiaździste siateczkowo-śródbłonkowe komórki (komórki Kupffera) w pierwotnej marskości żółciowej wątroby nie są w stanie wyeliminować kompleksów immunologicznych, co stwarza warunki do długotrwałego utrzymywania się zapalenia immunologicznego.

Przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA) są wykrywane we krwi u prawie 100% pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Nie są one specyficzne dla danego narządu ani gatunku. Antygeny, przeciwko którym skierowane są te przeciwciała, znajdują się na wewnętrznej błonie mitochondriów. Składnik antygenowy M2 jest specyficzny dla surowicy pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Zidentyfikowano cztery polipeptydy antygenowe M2, wszystkie są częścią kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) enzymów mitochondrialnych. Kompleks dehydrogenazy El-2-oksokwasu o masie cząsteczkowej 50 kDa, kompleks acylotransferazy E2 - dihydrolipoamidu o masie cząsteczkowej 74 kDa, kompleks E3-2-oksoglutaranu o masie cząsteczkowej 50 kDa. PDH obejmuje również białko X (52 kDa), które reaguje krzyżowo z E2. E2 i składniki kompleksu M2 można wykryć za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA). Test ten może zdiagnozować pierwotną marskość żółciową wątroby w 88% przypadków. Jego swoistość wynosi 96%. W przypadku braku przeciwciał przeciwko M2 w surowicy, rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej wątroby jest mało prawdopodobne. Specyficzny czuły test ELISA nie zawsze jest możliwy; w takich przypadkach surowicę zwykle bada się pod kątem przeciwciał przeciwko mitochondriom za pomocą pośredniej immunofluorescencji, wykorzystując jako substrat nerkę szczura. Jest to złożona technika, która może dawać fałszywie ujemne wyniki w niedoświadczonych laboratoriach.

Istnieją inne antygeny mitochondrialne i przeciwciała. Przeciwciała anty-M9 są wykrywane we wczesnych stadiach pierwotnej marskości żółciowej wątroby i można je również znaleźć u zdrowych krewnych pacjentów oraz u techników laboratoryjnych pracujących z surowicą pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Przeciwciała anty-M9 są obecne u 10-15% zdrowych osób. W obecności M2, M4 i M8 mogą być również wykrywane; ich obecność może wskazywać na bardziej postępujący przebieg choroby. M3 jest związane z reakcjami na leki, M6 z iproniazydem, a M5 z układowymi chorobami tkanki łącznej.

Przeciwciała przeciwjądrowe (AHA) przeciwko polipeptydowi o masie cząsteczkowej 200 kDa powodują luminescencję okołojądrową u 29% pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby. Ich związek z AMA w pierwotnej marskości żółciowej wątroby jest niejasny.

Oprócz przeciwciał antymitochondrialnych w pierwotnej marskości żółciowej wątroby wykrywane są również inne przeciwciała: przeciwjądrowe (w 20-40% przypadków); przeciwciała przeciwko składnikom mięśni gładkich (w 10-50%); przeciwciała przeciwko składnikom dróg żółciowych (w 60%); czynnik reumatoidalny; przeciwciała przeciwtarczycowe, przeciwlimfocytarne, przeciwpłytkowe; przeciwciała przeciwko rybonukleoproteinie, przeciwko receptorowi acetylocholiny. Jednak najbardziej charakterystyczne są przeciwciała antymitochondrialne; wykrywa się je u 80-100% pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby.

2. Ekspresja cząsteczek adhezji międzykomórkowej na komórkach nabłonkowych kanalików żółciowych.

W ostatnich latach ustalono, że główną rolę patogenetyczną odgrywa pewna klasa białek błony komórkowej – cząsteczki adhezji międzykomórkowej (ICAM). Indukcja i utrzymanie cytotoksyczności komórek T w nabłonku kanalików żółciowych odbywa się poprzez adhezję limfocytów do komórek docelowych i immunocytów. Z kolei adhezja limfocytów odbywa się poprzez interakcję antygenu leukocytarnego i cząsteczek adhezji międzykomórkowej ICAM-1 i ICAM-2.

Ekspresję MKAM-1 na komórkach nabłonkowych dróg żółciowych obserwuje się jedynie u chorych na pierwotną marskość żółciową wątroby i pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych.

MCAM-1 jest kluczowym mediatorem adhezji limfocytów, w związku z czym zwiększona ekspresja tych cząsteczek w kanalikach międzyzrazikowych nasila ich uszkodzenia powodowane przez komórki I.

3. Rozwój nadwrażliwości typu opóźnionego.

W odpowiedzi na antygeny mitochondrialne nabłonka dróg żółciowych rozwija się reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego, która powoduje cytolizę nabłonka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (komórka K swoista dla antygenu lub zależna od przeciwciał). Ułatwia to ekspresja MKAM-1 na komórkach nabłonkowych dróg żółciowych.

4. Zaburzenia w subpopulacjach limfocytów T.

U chorych na pierwotną marskość żółciową wątroby rozwija się wrodzony lub nabyty niedobór funkcji supresorowej limfocytów T i znaczny wzrost aktywności limfocytów T pomocniczych, co sprzyja rozwojowi reakcji autoimmunologicznych w stosunku do składników kanalików żółciowych.

5. Zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych.

Uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych powoduje przedostawanie się kwasów żółciowych do przestrzeni okołoprzewodowych, co przyczynia się do rozwoju reakcji zapalnych, włóknienia i powstania marskości wątroby.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Objawy pierwotna marskość żółciowa wątroby.

U około 30–50% pacjentów choroba ma niewidoczny początek; pierwotna marskość żółciowa wątroby jest wykrywana przypadkowo przez nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwykle z podwyższonym poziomem fosfatazy alkalicznej. Objawy lub oznaki mogą pojawić się na każdym etapie choroby i mogą obejmować zmęczenie lub objawy cholestazy (i wynikające z tego zaburzenia wchłaniania tłuszczu i niedobory witamin, osteoporozę), dysfunkcję hepatocytów lub marskość wątroby. Objawy zwykle pojawiają się stopniowo. Świąd, zmęczenie lub oba te objawy są początkowymi objawami u ponad 50% pacjentów i mogą poprzedzać wystąpienie innych objawów o miesiące lub lata. Inne powszechne objawy w miarę postępu choroby obejmują powiększenie wątroby, stwardnienie i łagodną tkliwość (25%); splenomegalię (15%); hiperpigmentację (25%); ksantelazę (10%); i żółtaczkę (10%). Ostatecznie rozwijają się wszystkie objawy i powikłania marskości wątroby. Może również rozwinąć się neuropatia obwodowa i inne zaburzenia autoimmunologiczne związane z PBC.

Pierwotna marskość żółciowa wątroby dotyka głównie kobiety, najczęściej w wieku 35-50 lat. Mężczyźni chorują na pierwotną marskość żółciową bardzo rzadko. dotyczy głównie kobiety, najczęściej w wieku 35-50 lat. Mężczyźni chorują na pierwotną marskość żółciową bardzo rzadko.

Choroba zaczyna się nagle, najczęściej ze świądem, któremu nie towarzyszy żółtaczka. Pacjenci zazwyczaj najpierw konsultują się z dermatologiem. Żółtaczka może być nieobecna, ale w większości przypadków rozwija się w ciągu 6 miesięcy do 2 lat od wystąpienia świądu. W około jednej czwartej przypadków żółtaczka i świąd występują jednocześnie. Rozwój żółtaczki przed wystąpieniem świądu jest niezwykle rzadki; obecność żółtaczki bez świądu nie jest typowa dla żadnego etapu choroby. Świąd może pojawić się w czasie ciąży i być uważany za żółtaczkę cholestatyczną ostatniego trymestru. Pacjentom często dokucza stały ból w prawym górnym kwadrancie brzucha (17%). Z czasem może on zanikać. Aby wyjaśnić diagnozę, konieczne jest badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego. Często obserwuje się zwiększone zmęczenie.

Początkowy etap pierwotnej marskości żółciowej

1. Świąd skóry jest najbardziej charakterystycznym objawem początkowego okresu pierwotnej marskości żółciowej wątroby. Początkowo świąd skóry może być okresowy, następnie staje się stały, bolesny i nasila się w nocy i po ciepłej kąpieli.

Najczęściej świąd skóry jest łączony z żółtaczką, ale u niektórych pacjentów poprzedza żółtaczkę, która może pojawić się dopiero po kilku miesiącach, a nawet latach. Świądowi skóry towarzyszy drapanie, a często także infekcja skóry. Świąd dokucza pacjentom na tyle, że może wydawać się nie do zniesienia, chorzy drapią się nawet podczas snu. Świąd skóry jest spowodowany gromadzeniem się kwasów żółciowych we krwi i drażnieniem przez nie zakończeń nerwowych skóry. Przypuszcza się również, że wątroba produkuje specjalne substancje - prurytogeny, które powodują świąd skóry. Obserwuje się lichenizację skóry (pogrubienie, zgrubienie, zaakcentowanie jej wzoru).

2. Ciemnobrązowa pigmentacja skóry - obserwowana u 55-60% chorych w początkowym stadium choroby. Jest spowodowana odkładaniem się melaniny, pojawia się najpierw w okolicy łopatek, następnie w okolicy powierzchni wyprostnych stawów i w innych okolicach ciała.
3. Powoli narastająca żółtaczka typu cholestatycznego - we wczesnym okresie pierwotnej marskości żółciowej wątroby występuje u około 50% chorych. Szybko narastająca żółtaczka we wczesnym okresie choroby jest uważana za prognostycznie niekorzystny objaw, wskazujący na dużą aktywność i szybki postęp choroby.
4. Ksantelazy występują u 20-35% pacjentów. Są to uniesione, żółte, miękkie formacje ponad skórą, spowodowane przez złogi cholesterolu. Ksantelazy są zlokalizowane głównie na górnych powiekach, ale można je również znaleźć na dłoniach, klatce piersiowej, plecach, powierzchniach prostowników łokci, stawach kolanowych i pośladkach.
5. Objawy pozawątrobowe - „palce wątrobowe”, „gwiazdy naczyniowe” we wczesnym okresie pierwotnej marskości żółciowej wątroby zdarzają się bardzo rzadko (tylko u pojedynczych chorych).
6. Hepatomegalia jest charakterystycznym objawem pierwotnej marskości żółciowej, wykrywa się ją u większości pacjentów. Wątroba wystaje spod brzegu łuku żebrowego na 2-3 cm, jest gęsta, jej brzeg jest gładki, spiczasty.
7. Splenomegalia - występuje u 50-60% chorych, stopień powiększenia śledziony jest niewielki, nie ma cech hipersplenizmu.
8. Objawy niespecyficzne – w początkowym stadium pierwotnej marskości żółciowej wątroby mogą wystąpić bóle w prawym podżebrzu, w stawach, bóle mięśni, objawy dyspeptyczne (brak apetytu, nudności, gorycz w ustach), może wystąpić również podwyższona temperatura ciała.

Zaawansowany etap pierwotnej marskości żółciowej

1. Objawy ogólne (manifestacje niespecyficzne). W zaawansowanym stadium pierwotnej marskości żółciowej wątroby niespecyficzne objawy choroby są wyraźnie wyrażone. Pacjenci są zaniepokojeni wyraźnie wyrażonym ogólnym osłabieniem, wzrostem temperatury ciała do wartości podgorączkowych (czasem do gorączkowych), znacznym spadkiem masy ciała i brakiem apetytu.
2. Świąd skóry, zmiany w skórze i jej przydatkach. Na tym etapie utrzymuje się dokuczliwy świąd skóry. Pigmentowana skóra pogrubia się, staje się szorstka, szczególnie na dłoniach i podeszwach, w zaawansowanym stadium pojawia się gęsty obrzęk skóry (przypominający twardzinę, podobieństwo dodatkowo potęguje pigmentacja). Widoczne są ślady licznych zadrapań, które mogą ulec zakażeniu. Często występują ogniska depigmentacji (przypominające bielactwo), wysypka grudkowa, pęcherzykowa, po otwarciu pęcherzy pozostają strupy. Możliwa jest pigmentacja paznokci i ich zgrubienie w postaci szkiełek zegarkowych, paliczki końcowe palców pogrubiają się w postaci pałeczek perkusyjnych. W rzadkich przypadkach obserwuje się wzmożony wzrost włosów na twarzy i kończynach. Charakterystyczne są ksantelazy. Charakterystyczne jest pojawienie się „palców wątrobowych” i „gwiazd naczyniowych”.
3. Powiększenie wątroby i śledziony. W zaawansowanym stadium pierwotnej marskości żółciowej wątroba gwałtownie się powiększa, staje się gęsta, a jej brzeg staje się ostrzejszy. Rozmiar śledziony znacznie wzrasta, a u niektórych pacjentów rozwija się zespół hipersplenizmu (pancytopenia).
4. Zespół nadciśnienia wrotnego. W zaawansowanym stadium pierwotnej marskości żółciowej charakterystyczny jest rozwój zespołu nadciśnienia wrotnego, w szczególności stwierdza się żylaki przełyku i żołądka, możliwe jest krwawienie z nich. Jednak wodobrzusze na tym etapie jest rzadkie, jest bardziej charakterystyczne dla końcowego (terminalnego) stadium choroby.
5. Zespół złego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Zaburzone wydzielanie i wydalanie żółci prowadzi do zaniku kosmków jelita cienkiego i rozwoju zespołu złego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach D, A, K. Niedobór witaminy D objawia się następującymi objawami:

• rozwija się osteoporoza, która objawia się bólem stawów ("reumatyzm żółciowy"), kości, żeber, kręgów; złamaniami patologicznymi; kifozą; wykryciem obszarów rozrzedzenia kości na zdjęciach rentgenowskich kości (żeber, łopatek, miednicy, szyjki żeber itp.).
• twarda płytka zębowa ulega zniszczeniu, zęby stają się luźne i wypadają.

Zmniejszone wchłanianie witaminy A przyczynia się do zaburzeń troficznych skóry, zwiększonej suchości i zaburzeń widzenia.

Zaburzone wchłanianie witaminy K przyczynia się do rozwoju zespołu krwotocznego, który dodatkowo nasila się wskutek upośledzonej syntezy protrombiny i innych prokoagulantów w wątrobie.

6. Objawy układowe. W zaawansowanym stadium pierwotnej marskości żółciowej wątroby typowy jest również układowy charakter zmian różnych narządów wewnętrznych:

• Zespół Sjogrena wykrywa się u 70-100% pacjentów z ciężką cholestazą. Objawy zespołu Sjogrena mogą być łagodne i nierozpoznane, zwłaszcza że wśród subiektywnych objawów choroby dominuje intensywne swędzenie skóry.
• zaburzenia endokrynologiczne objawiają się dysfunkcją jajników u kobiet (brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie), dysfunkcją jąder u mężczyzn (obniżenie libido seksualnego, osłabienie seksualne, zmniejszenie drugorzędowych cech płciowych, zanik jąder, zmniejszenie wielkości członka); rozwojem niedoczynności kory nadnerczy; podwzgórza; niewydolnością funkcji endokrynologicznej trzustki w postaci upośledzonej tolerancji glukozy lub jawnej cukrzycy;
• uszkodzenie płuc w postaci rozsianej pneumosklerozy (deformacja wzoru płucnego, włókniste, pętlowe, komórkowe cienie na zdjęciach rentgenowskich klatki piersiowej) i włókniejącego zapalenia pęcherzyków płucnych.
• uszkodzenie nerek charakteryzuje się rozwojem kłębuszkowego zapalenia nerek, cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek;
• dysfunkcja układu trawiennego objawia się przewlekłym zapaleniem żołądka, dwunastnicy, rozwojem duodenostazy, niedociśnieniem jelita cienkiego. Przewlekłe zapalenie trzustki często rozwija się ze spadkiem funkcji wydzielniczej trzustki i biegunką tłuszczową;
• powiększenie węzłów chłonnych obwodowych.

Objawy układowe pierwotnej marskości żółciowej wątroby są spowodowane reakcjami krzyżowymi układu odpornościowego, które rozwijają się z powodu wspólności antygenów tkankowych dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, ślinianek, nerek i innych narządów wewnętrznych oraz gruczołów dokrewnych, a także z powodu występowania zapalenia naczyń różnych narządów.

7. Choroby towarzyszące.

Opisano połączenie pierwotnej marskości żółciowej z niemal wszystkimi znanymi chorobami autoimmunologicznymi. Szczególnie często łączy się ją z układowymi chorobami tkanki łącznej, w szczególności z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno-mięśniowym, mieszaną chorobą tkanki łącznej i toczniem rumieniowatym układowym.

W 4% przypadków pierwotnej marskości żółciowej wątroby łączy się ona ze sklerodermią, a może być również połączona z zespołem CREST. Sklerodermia jest zwykle ograniczona do sklerodaktylii, a twarz, przedramiona i piszczele mogą być zajęte. Występuje zapalenie rogówki i spojówki. U tych pacjentów zwykle występują przeciwciała Ro o masie cząsteczkowej 20–52 kDa. Suchość w ustach i suchość oczu wykrywa się u prawie 75% pacjentów; w niektórych przypadkach, w połączeniu z zapaleniem stawów, objawy te stanowią pełny zespół Sjogrena.

Inne powiązane zmiany skórne obejmują zapalenie naczyń włosowatych kompleksów immunologicznych i liszaj płaski. Autoimmunologiczne zapalenie tarczycy występuje w około 20% przypadków. Opisano rozwój rozlanego wola toksycznego.

Może wystąpić zanik rzęsek jelita czczego, przypominający celiakię. Inną rzadką chorobą towarzyszącą może być wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Wykazano możliwość rozwoju autoimmunologicznej trombocytopenii i pojawienia się autoprzeciwciał przeciwko receptorom insuliny w pierwotnej marskości żółciowej wątroby.

Powikłania nerkowe obejmują błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek związane z IgM.

Kwasica kanalikowa nerkowa może rozwinąć się w wyniku odkładania się miedzi w dystalnych kanalikach nerkowych. Inne objawy uszkodzenia kanalików nerkowych mogą obejmować hipourykemię i hiperurykozurię. Bakteriuria rozwija się w 35% przypadków i może być bezobjawowa.

Opisano połączenie pierwotnej marskości żółciowej z selektywnym niedoborem IgA, co wskazuje, że mechanizmy odpornościowe zależne od IgA nie uczestniczą w patogenezie choroby.

Ryzyko zachorowania na raka piersi u chorych na pierwotną marskość żółciową wątroby jest 4,4 razy większe niż w populacji ogólnej.

Zidentyfikowano połączenie pierwotnej marskości żółciowej z poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego, rozwijające się w wyniku zapalenia naczyń i martwiczej mielopatii. Częste jest pałeczkowatość palców, a także może rozwinąć się przerostowa osteoartropatia.

W wyniku zmniejszonego przepływu żółci i ewentualnego uszkodzenia układu immunologicznego przewodu trzustkowego rozwija się niewydolność trzustki.

Kamienie dróg żółciowych, zwykle pigmentowane, obserwowano w 39% przypadków podczas ERCP. Czasami towarzyszą im objawy kliniczne, ale rzadko migrują do przewodu żółciowego wspólnego.

Zaburzenia wymiany gazowej w płucach są najwyraźniej związane z guzkami i włóknieniem śródmiąższowym wykrytymi podczas badania rentgenowskiego. Biopsja płuc ujawnia uszkodzenie tkanki śródmiąższowej płuc. Ponadto opisano powstawanie ziarniniaków olbrzymiokomórkowych w śródmiąższu płuc. U takich pacjentów często rozwija się zespół Sjogrena z powstawaniem przeciwciał Ro.

Zespołowi CREST towarzyszy śródmiąższowe zapalenie płuc i uszkodzenie naczyń płucnych.

U 81% pacjentów tomografia komputerowa ujawnia powiększone węzły (limfatyczne) w więzadle żołądkowo-wątrobowym i wnęce wątroby. Obserwuje się również powiększenie węzłów osierdziowych i krezkowych.

U mężczyzn pierwotna marskość żółciowa może współwystępować z limfogranulomatozą, rakiem jelita grubego, rakiem oskrzeli i rakiem prostaty.

Końcowy etap pierwotnej marskości żółciowej

Objawy kliniczne w stadium terminalnym (stadium zdekompensowanej niewydolności wątroby i nadciśnienia wrotnego) są takie same jak w stadium II, ale znacznie bardziej wyraźne i stale postępujące. Ponadto charakterystyczne są wyraźne zjawiska zdekompensowanego nadciśnienia wrotnego (obrzęki, wodobrzusze, krwawienia z żylaków przełyku, żołądka, żył hemoroidalnych), wyczerpanie pacjentów, ciężki zespół złego wchłaniania, uszkodzenie nerek.

W stadium terminalnym świąd skóry może się zmniejszyć, a nawet zniknąć. Postępuje niewydolność wątroby i wątroby, rozwija się ciężka encefalopatia wątrobowa, która kończy się śpiączką wątrobową.

Najczęstszymi przyczynami zgonów u chorych na pierwotną marskość żółciową wątroby są śpiączka wątrobowa oraz krwawienie z żylaków przełyku i żołądka.

Pacjent „bezobjawowy”

Powszechne stosowanie zautomatyzowanych testów biochemicznych doprowadziło do zwiększonej wykrywalności przypadków bezobjawowych, zwykle na podstawie podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej w surowicy. Biopsja wątroby wykonana u osób z mianem AMA 1:40 lub wyższym prawie zawsze ujawnia zmiany zwykle zgodne z pierwotną marskością żółciową, nawet jeśli pacjent jest poza tym bezobjawowy, a poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy jest prawidłowy.

Pierwotną marskość żółciową można rozpoznać u pacjentów poddanych badaniom w celu wykrycia chorób mogących się z nią wiązać, takich jak układowe choroby tkanki łącznej lub choroby tarczycy, a także u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym.

Badanie kliniczne może nie wykazywać żadnych objawów choroby. AMA są zawsze wykrywane. Poziomy fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy mogą być prawidłowe lub lekko podwyższone. Poziomy cholesterolu i transaminaz mogą być niezmienione.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Przebieg pierwotnej marskości żółciowej

Długość życia pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby wynosi zazwyczaj 10 lat. Przy objawach klinicznych choroby i żółtaczce długość życia wynosi około 7 lat.

Steatorrhea może powodować biegunkę. Utrata masy ciała następuje powoli. Pacjenci najbardziej obawiają się zmęczenia, ale ich normalny tryb życia zwykle nie jest zaburzony. Choroba przebiega bezgorączkowo; ból brzucha jest rzadki, ale może się przedłużać.

Często obserwuje się powstawanie ksantomów na skórze, czasami pojawiających się w ostrej postaci, jednak w wielu przypadkach choroba postępuje bez tworzenia się ksantomów; w końcowym stadium choroby ksantomy mogą zanikać.

Skóra na palcach, kostkach i piszczelach staje się gruba i szorstka. Ksantomatoza może powodować polineuropatię obwodową, która objawia się bólem palców (szczególnie przy otwieraniu drzwi) i palców u stóp. Na plecach może znajdować się obszar nieuszkodzonej skóry w postaci skrzydeł motyla, do którego nie można dotrzeć i na którym nie ma śladów drapania.

Zmiany kostne rozwijają się jako powikłanie przewlekłej cholestazy i są szczególnie widoczne przy znacznej żółtaczce. W zaawansowanych stadiach pacjenci odczuwają ból w plecach i wzdłuż żeber, czasami rozwijają się złamania patologiczne.

W dwunastnicy często tworzą się wrzody, którym towarzyszy krwawienie.

Krwawienie z żylaków przełyku może być pierwszym objawem choroby, jeszcze przed pojawieniem się węzłów. Na tym etapie nadciśnienie wrotne jest najprawdopodobniej presinusoidalne. W ciągu 5,6 lat obserwacji u 83 (31%) z 265 pacjentów rozwinęły się żylaki przełyku, przy czym u 40 (48%) z nich wystąpiło krwawienie.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest bardzo rzadki, ponieważ marskość guzkowa wątroby rozwija się dopiero w późniejszych stadiach.

Gradacja

Klasyfikacja Childa-Turcotte'a-Pugha

Parametry kliniczne 1 i laboratoryjne	1	2	3
Encefalopatia (stopień)	NIE	1-2	3-4
Wodobrzusze	NIE	Łagodne (reaguje na leczenie diuretykami)	Umiarkowane pomimo leczenia moczopędnego
PV (przyrost w sekundach)	<4	4-6	>6
Mój Boże	<1,7	1.7-2.3	>2.3
Albumina (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubina (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klasyfikacja ocen: 5-6 punktów - klasa A (niskie ryzyko); 7-9 punktów - klasa B; 10-15 punktów - klasa C (wysokie ryzyko).

• Etap 1: zaburzenia snu, obniżona koncentracja, depresja, lęk lub drażliwość.
• Etap 2: senność, dezorientacja, osłabiona pamięć krótkotrwała, brak zahamowań w zachowaniu.
• Stadium 3: senność; dezorientacja; amnezja; gniew; paranoja lub inne nietypowe zachowania.
• Stadium 4: śpiączka.

Makroskopowo wątroba jest powiększona, ma zielonkawy kolor, a we wnęce wątroby widoczne są powiększone węzły chłonne.

Na podstawie danych z biopsji punkcyjnej wyróżnia się 4 stadia morfologiczne rozwoju pierwotnej marskości żółciowej wątroby.

1. Stadium nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych: naciek zapalny i zniszczenie międzyzrazikowych (wrotnych) i przegrodowych przewodów żółciowych z reakcją ziarniniakową. Rozszerzone drogi wrotne są naciekane przez limfocyty, komórki plazmatyczne, makrofagi, eozynofile. Naciek drogi wrotnej z reguły nie wnika głęboko do miąższu; jedynie pojedyncze limfocyty lub grupy limfocytów wnikają płytko do zrazików wątroby. Badanie mikroskopowe elektronowe ujawnia naruszenie integralności błony podstawnej. W pobliżu dotkniętych dróg żółciowych znajdują się ziarniniaki składające się z komórek nabłonkowych i olbrzymich wielojądrowych. Na tym etapie nie ma histologicznych objawów cholestazy.
2. Stadium proliferacji cholangioli i włóknienia okołoprzewodowego. W drogach wrotnych, wraz z naciekiem limfoplazmokomórkowym i rozpadem dróg żółciowych, pojawiają się ogniska proliferacji nabłonka dróg żółciowych, które rozprzestrzeniają się na odcinki okołowrotne zrazików wraz z naciekami. Pojawia się objaw specyficzny dla pierwotnej marskości żółciowej - „puste drogi wrotne”, których nacieki zapalne nie zawierają dróg żółciowych. Wokół pozostałych dróg żółciowych narasta tkanka łączna. W wyniku zwężenia dróg żółciowych rozwija się cholestaza. Następnie liczba ziarniniaków w wątrobie zmniejsza się, wiele z nich ulega włóknieniu.
3. Włóknienie podścieliska w obecności nacieku zapalnego wątroby.

Na tym etapie tworzą się warstwy tkanki łącznej, rozciągające się od dróg wrotnych i łączące się z sąsiednimi drogami (przegrody portoportalne), a także łączące żyły centralne z drogami wrotnymi (przegrody portocentralne). Proliferacja dróg żółciowych maleje, zwiększa się redukcja dróg żółciowych międzyzrazikowych i przegrodowych, co naturalnie prowadzi do zwiększonej cholestazy. Wraz z tym zwiększa się naciek komórkowy miąższu, liczniejsza jest martwica hepatocytów, wzrasta włóknienie i tworzą się monolobularne pseudolobule.

4. Ostatni etap.

Stadium to charakteryzuje się występowaniem wszystkich objawów marskości wątroby wielkoguzkowej lub mieszanej z wyraźną cholestazą na tle zaniku miąższu w drogach żółciowych.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostyka pierwotna marskość żółciowa wątroby.

Pierwotną marskość żółciową wątroby podejrzewa się u kobiet w średnim wieku na podstawie klasycznych cech lub zmian biochemicznych sugerujących cholestazę: podwyższonej aktywności fosfatazy alkalicznej i gamma-glutamylotranspeptydazy, ale minimalnych zmian aminotransferaz (ALT i AST). We wczesnych stadiach stężenie bilirubiny w surowicy jest zwykle prawidłowe; jego wzrost wskazuje na postęp choroby i złe rokowanie. Stężenie IgM w surowicy jest wyraźnie podwyższone. Dodatnie przeciwciała przeciwmitochondrialne w surowicy (czasami również dodatnie w niskich mianach w autoimmunologicznym zapaleniu wątroby typu 1) silnie sugerują rozpoznanie. Inne autoprzeciwciała u pacjentów z PBC obejmują czynnik reumatoidalny (66%), przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim (66%), przeciwciała przeciwtarczycowe (40%) i przeciwciała przeciwjądrowe (35%). Biopsję wątroby wykonuje się zwykle w celu potwierdzenia rozpoznania i wykrycia wczesnych patognomonicznych objawów zajęcia dróg żółciowych w trakcie trwania choroby. Jednakże pierwotna marskość żółciowa przebiega w czterech stadiach, a w miarę postępu włóknienia staje się morfologicznie nieodróżnialna od innych postaci marskości.

Należy wykluczyć zewnątrzwątrobową niedrożność dróg żółciowych; w razie konieczności w tym celu stosuje się metody badań instrumentalnych (w tym ultrasonografię, cholangiopankreatografię rezonansu magnetycznego, a jeśli to wskazane – ERCP).

Dane laboratoryjne

1. Morfologia krwi: w aktywnym okresie choroby możliwe są objawy niedokrwistości, podwyższone OB, leukocytoza, a wraz z rozwojem zespołu hipersplenizmu może rozwinąć się pancytopenia.
2. Ogólna analiza moczu: białkomocz, bilirubinuria, brak urobiliny. Analiza kału na obecność sterkobiliny jest słabo dodatnia lub ujemna, kał jest słabo zabarwiony lub odbarwiony (acholia).
3. Badanie biochemiczne krwi: charakterystyczny jest zespół biochemiczny cholestazy - hiperbilirubinemia (głównie z powodu wzrostu frakcji sprzężonej bilirubiny); przy całkowitym ustaniu odpływu żółci hiperbilirubinemia osiąga 250-340 μmol/l, wzrasta zawartość fosfatazy alkalicznej, 5-nukleotydowego polipeptydu, y-glutamylotranspeptydazy, kwasów żółciowych (zwłaszcza litocholowych), miedzi, cholesterolu, beta-lipoprotein, fosfolipidów, niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi; zmniejsza się zawartość żelaza we krwi. Aktywność wyżej wymienionych enzymów cholestazy wzrasta w pierwotnej marskości żółciowej wątroby już we wczesnych stadiach. Zwiększa się również aktywność aminotransferaz w surowicy krwi, wzrasta zawartość y- i beta-globulin, obniża się poziom albumin.
4. Badanie krwi na obecność przeciwciał: całkowita liczba limfocytów T, aktywowanych limfocytów T i supresorowych limfocytów T jest zmniejszona. Liczba krążących kompleksów immunologicznych jest zwiększona. Zawartość IgM we krwi jest zwiększona, a często także IgA i IgG.

Wykrywanie przeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) jest niezwykle typowe; są one wykrywane już na wczesnym etapie choroby. Miano AMA koreluje ze stopniem aktywności, stadium i objawami histologicznymi pierwotnej marskości żółciowej. AMA można wykryć nawet na etapie przedklinicznym i nie znikają przez cały okres trwania choroby. Najbardziej typowe wykrywanie przeciwciał przeciwko mitochondrialnemu translokatorowi nukleotydów adeninowych (przeciwciała ANT) lub antygenowi mitochondrialnej ATPazy M ₂. Miano 1:20 - 1:40 jest diagnostycznie istotne. W niektórych przypadkach w surowicy krwi można wykryć przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, czynnikowi reumatoidalnemu itp.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Dane instrumentalne

• USG wątroby i dróg żółciowych: powiększona wątroba, niezmienione duże drogi żółciowe. Możliwe wykrycie kamieni w drogach żółciowych (u 20-30% pacjentów).
• USG śledziony: splenomegalia.
• FEGDS: w stadium rozwiniętej marskości wątroby stwierdza się żylaki przełyku i żołądka.
• Biopsja wątroby.

Zajęcie przegrodowych lub międzyzrazikowych dróg żółciowych jest cechą diagnostyczną charakterystyczną dla pierwotnej marskości żółciowej. Te drogi żółciowe często nie są widoczne w biopsji wątroby, ale są zazwyczaj wyraźnie widoczne w tkance wątroby pobranej metodą otwartej biopsji. Takie biopsje wykonuje się coraz rzadziej, ponieważ zmniejsza się częstotliwość interwencji chirurgicznych. Materiał uzyskany w wyniku biopsji powinien zostać zbadany przez doświadczonego patologa.

Choroba zaczyna się od uszkodzenia nabłonka małych dróg żółciowych. Badanie histometryczne wykazuje, że drogi żółciowe o średnicy mniejszej niż 70-80 µm są zniszczone, zwłaszcza we wczesnych stadiach. Komórki nabłonkowe są obrzękłe, bardziej eozynofilowe i mają nieregularny kształt. Światło dróg żółciowych jest nierówne, błona podstawna jest uszkodzona. Czasami drogi żółciowe pękają. Wokół uszkodzonego przewodu wykrywa się naciek komórkowy z limfocytami, komórkami plazmatycznymi, eozynofilami i histiocytami. Często tworzą się ziarniniaki, zwykle w strefie 1.

Przewody żółciowe ulegają zniszczeniu. Na ich przebiegu zauważa się skupiska komórek limfoidalnych, a kanaliki żółciowe zaczynają się rozrastać. W strefach wrotnych można dostrzec odgałęzienia tętnicy wątrobowej, ale bez towarzyszących im przewodów żółciowych. Włóknienie wykracza poza strefy wrotne, a widoczna jest stopniowa martwica. Metody badania histochemicznego ujawniają odkładanie się znacznej ilości miedzi i związanego z miedzią białka. Włókniste przegrody stopniowo niszczą architekturę wątroby, a powstają węzły regeneracyjne. Te ostatnie są często nierównomiernie rozmieszczone, tak że marskość jest widoczna w niektórych obszarach biopsji, ale nie w innych. W niektórych obszarach struktura zrazikowa nie jest zaburzona. We wczesnych stadiach cholestaza jest ograniczona do strefy 1 (wrotnej).

W 25% przypadków w hepatocytach stwierdza się złogi szkliste, podobne do tych obserwowanych w alkoholowej chorobie wątroby.

W zależności od obrazu histologicznego wyróżnia się 4 stadia:

• Stopień I - znaczne uszkodzenie dróg żółciowych;
• Stopień II - rozrost dróg żółciowych;
• Stopień III – bliznowacenie (włóknienie przegrodowe i mostkowe);
• Stopień IV - marskość wątroby. Znaczenie takiego podziału na stadia jest niewielkie, gdyż zmiany w wątrobie są ogniskowe i zachodzą w różnym tempie w różnych jej częściach. Nie ma wyraźnych różnic między stadiami. Szczególnie trudno jest odróżnić stadia II od III. Przebieg choroby charakteryzuje się znaczną zmiennością; przy braku objawów można zaobserwować obraz odpowiadający zaawansowanemu stadium III. Ponadto wielokrotne biopsje wykazały, że to samo stadium może utrzymywać się przez wiele lat.

• Radioizotopowa hepatografia z użyciem różu bengalskiego znakowanego 131I ujawnia wyraźne upośledzenie funkcji wydalniczej wątroby.
• Cholangiografia infuzyjna (wykonywana, gdy hiperbilirubinemia nie przekracza normy 3-4-krotnie): ujawnia niezmienione drogi żółciowe zewnątrzwątrobowe.

Kryteria diagnostyczne

1. Silne swędzenie skóry, objawy pozawątrobowe (zespół Sjogrena, reumatoidalne zapalenie stawów itp.).
2. Zwiększenie aktywności enzymów cholestazy w surowicy krwi 2-3-krotnie w stosunku do normy.
3. Prawidłowy obraz dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych w badaniu ultrasonograficznym i rentgenowskim z kontrastem.
4. Wykrycie przeciwciał przeciwmitochondrialnych w surowicy krwi o mianie większym niż 1:40.
5. Podwyższone stężenie IgM w surowicy krwi.
6. Charakterystyczne zmiany w nakłuciu wątroby.

Rozpoznanie pierwotnej marskości żółciowej wątroby stawia się w przypadku występowania 4. i 6. kryterium lub 3-4 z powyższych objawów. Należy również wziąć pod uwagę brak markerów wirusów zapalenia wątroby typu B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program ankietowy

1. Ogólna analiza krwi, moczu i kału. Analiza moczu na obecność bilirubiny, urobiliny, analiza kału na obecność sterkobiliny.
2. Badanie biochemiczne krwi: oznaczenie całkowitego białka i frakcji białkowych, poziom aminotransferaz, testy sublimatu i tymolu; wykrywanie biochemicznego zespołu cholestatycznego (oznaczenie aktywności fosfatazy alkalicznej, y-glutamylotranspeptydazy, 5-nukleotydazy, bilirubiny, cholesterolu, lipoprotein, NEFA, miedzi). Oznaczenie mocznika i kreatyniny.
3. Badania immunologiczne krwi: określenie składu i aktywności limfocytów T i ich subpopulacji, limfocytów B, immunoglobulin, przeciwciał przeciwmitochondrialnych, czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim, tyreoglobuliny, krążących kompleksów immunologicznych.
4. USG wątroby, dróg żółciowych, śledziony, nerek.
5. Hepatografia radioizotopowa.
6. FEGDY.
7. Laparoskopia z biopsją wątroby; jeżeli laparoskopia nie jest możliwa, należy wykonać biopsję wątroby pod kontrolą USG.
8. Cholangiografia infuzyjna (w razie hiperbilirubinemii przekraczającej normę 3-4-krotnie) w przypadku konieczności różnicowania z wtórną marskością żółciową wątroby.

Diagnostyka różnicowa

Najczęściej pierwotną marskość żółciową wątroby należy różnicować z wtórną marskością żółciową wątroby, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby z zespołem cholestatycznym, rakiem wątroby i dróg żółciowych oraz cholestazą spowodowaną przyjmowaniem leków.

Różnicowanie pierwotnej marskości żółciowej wątroby i czynnego zapalenia wątroby z zespołem cholestazy może być bardzo trudne we wczesnych stadiach pierwotnej marskości żółciowej wątroby przy braku wyraźnego obrazu histologicznego, tym bardziej że pierwotna marskość żółciowa wątroby przebiega przez długi czas jako przewlekłe wyniszczające zapalenie dróg żółciowych bez wyraźnych objawów marskości wątroby.

Często konieczne jest odróżnienie pierwotnej marskości żółciowej od polekowego zapalenia wątroby cholestatycznego. W przeciwieństwie do pierwotnej marskości żółciowej polekowe zapalenie wątroby cholestatyczne charakteryzuje się:

• historia przyjmowania leków powodujących cholestazę (steroidowe środki anaboliczne, chloropromazyna, doustne środki antykoncepcyjne, metylotestosteron, chloropropamid, bugamid, sulfonamidy itp.);
• brak przeciwciał antymitochondrialnych we krwi;
• w biopsjach wątroby zniszczenie międzyzrazikowych przewodów żółciowych i naciek komórkowy dróg wrotnych są mniej wyraźne;
• Zaprzestanie przyjmowania leków prowadzi do odwrócenia rozwoju zespołu cholestatycznego.

Często zachodzi konieczność odróżnienia pierwotnej marskości żółciowej od żółtaczki mechanicznej (podwątrobowej).

Podstawą diagnostyki w tych przypadkach jest zastosowanie ultrasonografii (wykrywanie kamieni, guzów, ucisku zewnętrznego przewodu wątrobowego wspólnego, przewodu żółciowego wspólnego), cholangiografii wstecznej, tomografii komputerowej, w przypadkach diagnostycznie wątpliwych stosuje się laparoskopię, a nawet laparotomię.

Diagnostyka różnicowa pierwotnej marskości żółciowej

Choroba	Osobliwości	AMA	Biopsja wątroby
PBC	Kobiety chorują częściej Z towarzyszącym swędzeniem Wysokie stężenie ALP w surowicy	Są ujawnione	Uszkodzenie dróg żółciowych Skupiska komórek limfoidalnych Mała martwica stopniowa Płatki są nienaruszone Cholestaza okołoprzegrodowa
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych	Mężczyźni chorują częściej Związany z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego Diagnoza na podstawie cholangiografii	Brak lub niski miano	Włóknienie i proliferacja dróg żółciowych Włóknienie skórki cebuli przewodów
Wariant cholestatyczny sarkoidozy	Nie ma różnic między płciami w częstotliwości występowania. Czarni chorują częściej Z towarzyszącym swędzeniem Wysokie stężenie ALP w surowicy Zmiany w zdjęciach rentgenowskich klatki piersiowej	Nic	Duża liczba ziarniniaków Umiarkowane zmiany w przewodach żółciowych
Cholangiopatia autoimmunologiczna	Kobiety chorują częściej Wysoki poziom SF w surowicy Wysokie miano AHA w surowicy	Nic	Uszkodzenie dróg żółciowych Skupiska komórek limfoidalnych Mała martwica stopniowa
Reakcje cholestatyczne na leki	Anamneza Rozwój w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku Ostry start	Nic	Naciekanie dróg wrotnych przez komórki jednojądrowe, czasami eozynofile; tworzenie się ziarniniaków i nacieków tłuszczowych

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leczenie pierwotna marskość żółciowa wątroby.

Cele leczenia obejmują zatrzymanie lub odwrócenie patologii wątroby, leczenie powikłań (przewlekłej cholestazy i niewydolności wątroby), a ostatecznie przeszczep wątroby. Należy unikać alkoholu i wszelkich leków hepatotoksycznych. Kwas ursodeoksycholowy (4,3–5 mg/kg doustnie dwa razy dziennie lub 3,25–3,75 mg/kg doustnie cztery razy dziennie z posiłkami) zmniejsza uszkodzenie wątroby, wydłuża przeżycie i opóźnia przeszczep wątroby. Około 20% pacjentów nie wykazuje poprawy parametrów biochemicznych po 4 miesiącach leczenia; u tych pacjentów prawdopodobnie choroba postępuje i wymagają przeszczepu wątroby w ciągu kilku lat. Inne proponowane leki nie poprawiają ogólnego wyniku klinicznego lub dają sprzeczne wyniki; leki te obejmują glikokortykosteroidy, penicylaminę, kolchicynę, metotreksat, azatioprynę, cyklosporynę i chlorambucyl.

Świąd można kontrolować za pomocą cholestyraminy (6-8 g doustnie dwa razy dziennie). Niektórzy pacjenci ze świądem reagują na kwas ursodeoksycholowy i UFO; inni reagują na ryfampicynę lub antagonistów opioidowych, takich jak naltrekson. Złe wchłanianie tłuszczu może wymagać dodatkowego wapnia i witamin A, D, E i K. W osteoporozie suplementacja wapnia powinna być uzupełniona witaminą D, terapią ruchową, bisfosfonianami, estrogenami lub raloksifenem. W późniejszych stadiach może być konieczne leczenie nadciśnienia wrotnego lub marskości wątroby.

Przeszczep wątroby daje doskonałe wyniki. Ogólnym wskazaniem jest zdekompensowana choroba wątroby: nawracające krwawienie z żylaków, oporne wodobrzusze, silny świąd i encefalopatia wątrobowa. Przeżywalność po roku od przeszczepu wątroby przekracza 90%; po 5 latach ponad 80%. Pierwotna marskość żółciowa nawraca u około 15% pacjentów w ciągu pierwszych kilku lat, chociaż to stwierdzenie nie ma znaczenia klinicznego.

Leczenie objawowe

U wszystkich chorych stosuje się leczenie objawowe pierwotnej marskości żółciowej wątroby w celu zmniejszenia świądu i biegunki tłuszczowej.

Utrata witaminy D i wapnia z powodu niewystarczającego przepływu żółci do jelita prowadzi do osteomalacji, którą leczy się dodatkową witaminą D i wapniem. Osteoporoza jest znacznie częstsza i ma znacznie większe znaczenie kliniczne. Jest trudna do leczenia, ale mimo to wymaga wapnia, nasłonecznienia i zwiększonej aktywności fizycznej. Można stosować terapię hormonalną, chociaż zwiększa to ryzyko raka piersi. Leczenie kalcytoniną okazało się nieskuteczne.

Leki immunosupresyjne

Ich skuteczność jest niska, znacznie niższa niż w przypadku autoimmunologicznego przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, w którym podawanie kortykosteroidów prowadzi do znacznej poprawy. Wykazano, że azatiopryna, penicylamina i chlorambucyl są nieskuteczne. Stosowanie kortykosteroidów może zmniejszyć objawy kliniczne i poprawić parametry biochemiczne, ale wiąże się ze zwiększoną resorpcją kości, dlatego ich stosowanie jest niepożądane.

Małe badania wykazały, że cyklosporyna A łagodzi objawy i poprawia parametry biochemiczne. Dane z biopsji wątroby wskazują na spowolnienie postępu choroby. Stosowanie tego leku jest ograniczone przez jego nefrotoksyczność i działanie nadciśnieniowe; jego długotrwałe stosowanie jest niebezpieczne.

Metotreksat 15 mg doustnie raz w tygodniu pomaga również zmniejszyć nasilenie objawów i obniżyć poziom fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy. Biopsja wątroby ujawnia zmniejszenie stanu zapalnego. Wskaźnik prognostyczny Mayo pozostaje niezmieniony. Działania niepożądane obejmują tendencję do zmniejszania liczby białych krwinek i płytek krwi, co wskazuje na odwracalną mielotoksyczność. Śródmiąższowe zapalenie płuc występuje w 12-15% przypadków i ustępuje po przerwaniu leczenia i podaniu kortykosteroidów. Metotreksat ma niewielki wpływ na przeżycie. Wpływ leku na przebieg pierwotnej marskości żółciowej wątroby jest bardzo zmienny. Zasadniczo lek nie powinien być przepisywany na tę chorobę; jest stosowany wyłącznie w trwających badaniach klinicznych.

Kolchicyna hamuje syntezę kolagenu i zwiększa jego niszczenie. U pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby lek poprawia funkcję syntetyczną wątroby, ale nie wpływa na przeżywalność. Kolchicyna jest niedrogim lekiem i nie ma prawie żadnych skutków ubocznych, ale jej skuteczność w pierwotnej marskości żółciowej wątroby należy uznać za minimalną.

Kwas ursodeoksycholowy to nietoksyczny hydrofilowy kwas żółciowy dla wątroby, który zmniejsza możliwą hepatotoksyczność endogennych kwasów żółciowych. Jest drogi i stosuje się go w ogólnej dawce 13-15 mg na 1 kg masy ciała dwa razy dziennie: po obiedzie i po kolacji. Badanie kontrolowane placebo przeprowadzone we Francji wykazało, że kwas ursodeoksycholowy spowalnia postęp choroby, zwiększa przeżywalność i zmniejsza potrzebę przeszczepu wątroby. Stężenia bilirubiny w surowicy są obniżone. Przy wysokich wyjściowych stężeniach bilirubiny i obecności marskości wątroby wyniki leczenia były gorsze. Badanie przeprowadzone w Kanadzie wykazało mniej zachęcające wyniki: stężenia bilirubiny w surowicy spadły, parametry biochemiczne uległy poprawie, ale objawy kliniczne, histologia wątroby, przeżywalność lub czas trwania leczenia przed przeszczepem wątroby nie uległy zmianie. W badaniu Mayo Clinic z użyciem placebo u pacjentów otrzymujących kwas ursodeoksycholowy zaobserwowano jedynie niewielki wzrost czasu podwojenia się stężenia bilirubiny w surowicy. Histologia wątroby pozostała niezmieniona. Wyniki były lepsze we wcześniejszych stadiach choroby. Metaanaliza wszystkich badań na ten temat wykazała znaczący, ale niewielki wzrost przeżywalności i czasu do przeszczepu wątroby. Kwas ursodeoksycholowy nie jest panaceum na leczenie pierwotnej marskości żółciowej wątroby. Należy go jednak podawać wszystkim pacjentom z wyjątkiem tych z chorobą terminalną, u których zaplanowano przeszczep wątroby. Decyzja o leczeniu wczesnych, bezobjawowych pacjentów kwasem ursodeoksycholowym jest trudna; decyzja jest podejmowana indywidualnie, biorąc pod uwagę koszt leczenia.

Skuteczniejsze może okazać się leczenie skojarzone z zastosowaniem mniejszych dawek leków, np. kolchicynę i kwas ursodeoksycholowy lub kwas ursodeoksycholowy i metotreksat.

Obecnie nie ma wystarczająco skutecznej specyficznej terapii pierwotnej marskości żółciowej. We wczesnych stadiach choroby pewną poprawę przynosi podawanie kwasu ursodeoksycholowego.

Przeprowadzone badania miały wiele niedociągnięć, były krótkoterminowe i obejmowały niewielką liczbę pacjentów. W chorobie o tak długim i zmiennym przebiegu trudno jest zidentyfikować statystycznie istotne długoterminowe skutki jakiejkolwiek interwencji. Każde badanie powinno wskazywać liczbę pacjentów w każdej grupie. We wczesnych, bezobjawowych stadiach choroby pacjenci, którzy czują się dobrze, w ogóle nie wymagają leczenia. Przy niekorzystnym rokowaniu i zaawansowanej chorobie efekt leczenia jest również mało prawdopodobny. Badania powinny obejmować grupy w pośrednich stadiach choroby. Oceniając skuteczność jakiegokolwiek leczenia, należy polegać na wynikach dużych kontrolowanych badań klinicznych.

Krwawienie z żylaków przełyku może rozwinąć się we wczesnych stadiach, nawet przed rozwojem prawdziwej marskości guzkowej. Nic więc dziwnego, że u takich pacjentów shunting wrotno-żylny daje pozytywny efekt. Encefalopatia wątrobowa rozwija się rzadko. Wyniki leczenia pacjentów z grup niskiego ryzyka są szczególnie korzystne. W niektórych przypadkach skuteczny jest przezszyjny wewnątrzwątrobowy shunting wrotno-systemowy ze stentami.

Kamieni żółciowych nie należy usuwać, chyba że powodują znaczny ból lub znajdują się w przewodzie żółciowym wspólnym. Wskazania do cholecystektomii są bardzo rzadkie, a pacjenci źle ją tolerują.

Transplantacja wątroby

Przeszczep wątroby jest wskazany, gdy aktywność pacjenta znacznie spadła i praktycznie nie jest on w stanie opuszczać domu. Wskazania do przeszczepu wątroby obejmują również nieuleczalny świąd, wodobrzusze, encefalopatię wątrobową, krwawienie z żylaków przełyku i nawracające infekcje. Przeszczep jest bardziej skuteczny i opłacalny, jeśli zostanie przeprowadzony na wczesnym etapie choroby. Pacjentów należy prawdopodobnie skierować do ośrodka przeszczepu wątroby, gdy poziom bilirubiny w surowicy wynosi 150 μmol/l (9 mg%).

Przeżywalność po przeszczepie znacznie wzrasta. Roczne przeżycie po przeszczepie wątroby wynosi 85-90%, a 5-letnie sięga 60-70%. W 25% przypadków wymagany jest ponowny przeszczep, zwykle z powodu rozwoju zespołu zanikających dróg żółciowych. Po zabiegu stan pacjentów często znacznie się poprawia.

Chociaż miano AMA w surowicy zmniejsza się w pierwszych kilku miesiącach, później znów wzrasta. Choroba prawdopodobnie nawraca w wyniku uszkodzenia przeszczepionej wątroby. W jednej grupie histologiczne dowody nawrotu po roku od przeszczepu stwierdzono u 16% pacjentów. Objawy choroby zwykle nie występowały, chociaż u niektórych pacjentów wystąpił świąd.

W ciągu pierwszych 1-3 miesięcy gęstość kości spada, co może mieć katastrofalne skutki. Osteoporoza jest prawdopodobnie spowodowana leżeniem w łóżku i terapią kortykosteroidową. 9-12 miesięcy po przeszczepie rozpoczyna się formowanie nowej kości i zwiększanie jej gęstości.

Cholangiopatia immunologiczna

U prawie 5% pacjentów z początkiem choroby przypominającym pierwotną marskość żółciową, AMA nie są wykrywane w surowicy. Jednocześnie w surowicy wykrywane są wysokie miana AHA i przeciwciał przeciwko aktynie. Objawy kliniczne choroby są zwykle nieobecne. Zmiany histologiczne w wątrobie odpowiadają obrazowi w pierwotnej marskości żółciowej. Podanie prednizolonu prowadzi do pewnej poprawy parametrów klinicznych i biochemicznych. Histologicznie obserwuje się zmniejszenie stanu zapalnego w wątrobie, ale uszkodzenie dróg żółciowych pozostaje, a poziom GGT w surowicy jest bardzo wysoki. Choroba w tych przypadkach jest połączeniem pierwotnej marskości żółciowej i autoimmunologicznego przewlekłego zapalenia wątroby.

Prognoza

Przebieg pierwotnej marskości żółciowej przy braku objawów jest nieprzewidywalny, co stwarza znaczne trudności w diagnozowaniu choroby u pacjenta i członków jego rodziny. W niektórych przypadkach objawy w ogóle nie rozwijają się, podczas gdy w innych obserwuje się postępujące pogorszenie. Obecnie pacjentów z pierwotną marskością żółciową w stadium terminalnym można uratować przeszczepem wątroby.

Długość życia w bezobjawowej pierwotnej marskości żółciowej wątroby nie jest krótsza w porównaniu z populacją. Okresy rozwoju objawów opisane w literaturze są bardzo zróżnicowane, co prawdopodobnie zależy od charakterystyki badanych grup pacjentów i metod badawczych. Czas trwania choroby zależy od czasu diagnozy. Ośrodki specjalistyczne, takie jak Mayo Clinic lub Royal Free Hospital, zwykle przyjmują pacjentów w późniejszych stadiach choroby, więc prawdopodobieństwo wystąpienia objawów klinicznych jest u nich wyższe niż u pacjentów w ośrodkach regionalnych, takich jak Oslo lub Newcastle. Zasadniczo objawy kliniczne u pacjentów z bezobjawową pierwotną marskością żółciową wątroby rozwijają się po 2-7 latach.

W przypadku objawów klinicznych rokowanie jest szczególnie ważne, ponieważ pozwala określić optymalny czas przeszczepu wątroby. Jeśli poziom bilirubiny w surowicy jest stale wyższy niż 100 μmol/l (6 mg%), oczekiwana długość życia pacjenta nie przekroczy 2 lat. Ponadto przeżycie jest zmniejszone w przypadku występowania objawów klinicznych, u pacjentów w podeszłym wieku, z hepatosplenomegalią, wodobrzuszem i poziomem albumin w surowicy poniżej 435 μmol/l (3 g%). Rokowanie jest gorsze, jeśli w badaniu histologicznym wykryto martwicę stopniową, cholestazę, włóknienie mostkowe i marskość wątroby.

Żylaki rozwijają się u 31% pacjentów po średnio 5,6 roku, a 48% z nich następnie krwawi. Prawdopodobieństwo wystąpienia żylaków jest wyższe w przypadku obecności wysokiego poziomu bilirubiny w surowicy i istotnych zmian histologicznych. Gdy wykryte zostaną żylaki przełyku, roczny wskaźnik przeżycia wynosi 83%, a 3-letni — 59%. Po pierwszym krwawieniu roczny wskaźnik przeżycia wynosi 65%, a 3-letni — 46%.

Żaden model nie jest w stanie dokładnie oszacować przeżycia pojedynczego pacjenta. Modele te nie uwzględniają szeregu czynników, które odzwierciedlają dynamikę choroby. Nie są w stanie przewidzieć zagrażających życiu nagłych powikłań, takich jak krwawienie z żylaków.

Faza terminalna trwa około 1 roku i charakteryzuje się szybko pogarszającą się żółtaczką z ustąpieniem zarówno ksantomów, jak i świądu. Stężenie albumin w surowicy i całkowitego cholesterolu spada. Rozwija się obrzęk i wodobrzusze. Faza terminalna charakteryzuje się epizodami encefalopatii wątrobowej z trudnym do zatrzymania krwawieniem, zwykle z żylaków przełyku. Śmierć może również nastąpić w wyniku współistniejącego zakażenia, czasami sepsy, wywołanej przez bakterie Gram-ujemne.

Pierwotna marskość żółciowa zwykle postępuje do stadium terminalnego w ciągu 15 do 20 lat, chociaż ten przedział czasowy jest różny. Pierwotna marskość żółciowa może nie wpływać na jakość życia przez wiele lat. U pacjentów bezobjawowych objawy kliniczne zwykle pojawiają się po 2 do 7 latach, ale mogą pojawić się po 10 do 15 latach. Po wystąpieniu objawów klinicznych średni czas przeżycia wynosi 10 lat. Prognostycznymi objawami szybkiego postępu choroby są szybkie pogorszenie objawów, postęp zmian histologicznych, zaawansowany wiek, pojawienie się obrzęku, obecność towarzyszących chorób autoimmunologicznych oraz zmiany w bilirubinie, albuminie, PT lub INR. Rokowanie jest niekorzystne, jeśli swędzenie skóry zniknie, ksantoma się zmniejszą, a poziom cholesterolu w surowicy spadnie.

Pierwotna marskość żółciowa jest autoimmunologiczną chorobą wątroby charakteryzującą się postępującym niszczeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, co prowadzi do cholestazy, marskości i niewydolności wątroby. Pacjenci są zazwyczaj bezobjawowi podczas badania, ale mogą skarżyć się na zmęczenie lub mieć cechy cholestazy (np. świąd, biegunka tłuszczowa) i marskości wątroby (np. nadciśnienie wrotne, wodobrzusze). Badania laboratoryjne wykazują cholestazę, podwyższone poziomy IgM i charakterystyczne przeciwciała przeciwmitochondrialne w surowicy. Biopsja wątroby jest zwykle konieczna w celu potwierdzenia diagnozy i stopnia zaawansowania choroby. Leczenie obejmuje kwas ursodeoksycholowy, cholestyraminę (na świąd), dodatkowe witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, a w przypadku postępu choroby przeszczep wątroby.

[ 44 ]