Marskość wątroby

Marskość wątroby to przewlekła, polietiologiczna, rozsiana, postępująca choroba wątroby, charakteryzująca się znacznym spadkiem liczby czynnych hepatocytów, narastającym włóknieniem, przebudową prawidłowej struktury miąższu i układu naczyniowego wątroby, pojawieniem się węzłów regeneracyjnych i późniejszym rozwojem niewydolności wątroby oraz nadciśnienia wrotnego.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologia

Śmiertelność spowodowana marskością wątroby waha się w różnych krajach od 14 do 30 przypadków na 100 000 mieszkańców.

Ze względu na nieodwracalność marskości wątroby, głównym kryterium oceny jej rozpowszechnienia wśród populacji nie jest zachorowalność, ale wskaźniki śmiertelności. W Europie Zachodniej i Stanach Zjednoczonych częstość występowania, według danych z autopsji, waha się między 3-9%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Przyczyny marskość wątroby

Marskość wątroby to postępujące włóknienie prowadzące do rozlanej dezorganizacji prawidłowej struktury wątroby, charakteryzujące się tworzeniem się guzków regeneracyjnych otoczonych gęstą tkanką włóknistą. Objawy często nie pojawiają się przez wiele lat i są często niespecyficzne (utrata apetytu, nawet anoreksja, zmęczenie i utrata wagi). Objawy terminalne obejmują nadciśnienie wrotne, wodobrzusze i niewydolność wątroby. Diagnoza często wymaga biopsji wątroby. Leczenie jest na ogół objawowe.

Marskość wątroby jest jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie. Przyczyny tej choroby są takie same jak w przypadku zwłóknienia. W krajach rozwiniętych większość przypadków jest spowodowana przewlekłym nadużywaniem alkoholu lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby. W wielu częściach Azji i Afryki marskość wątroby rozwija się na tle przewlekłego zakaźnego zapalenia wątroby typu B. Rozpoznanie tej choroby o niejasnej etiologii staje się coraz rzadsze, ponieważ odkryto wiele przyczyn (na przykład przewlekłe zapalenie wątroby typu C, stłuszczeniowe zapalenie wątroby).

Włóknienie nie jest synonimem marskości. Na przykład wrodzone włóknienie wątroby nie prowadzi do marskości; ta ostatnia nie występuje również w przypadku włóknienia strefy 3 w niewydolności serca, włóknienia strefy 1 charakterystycznego dla niedrożności dróg żółciowych lub włóknienia międzypłatowego obserwowanego w ziarniniakowej chorobie wątroby.

Powstawanie guzków bez włóknienia, obserwowane w przypadku częściowej transformacji guzkowej wątroby, również nie jest marskością.

Zgodnie z kryteriami patologicznymi marskość wątroby jest nieodwracalnym, rozlanym procesem charakteryzującym się wyraźną reakcją włóknienia, przebudową prawidłowej architektury wątroby, transformacją guzkową i wewnątrzwątrobowymi zespoleniami naczyniowymi.

Wirusowe zapalenie wątroby

Wirusowe zapalenie wątroby jest przyczyną rozwoju wirusowej marskości wątroby w 10-23,5% przypadków. Według metaforycznego wyrażenia EM Tarejewa wirusowe zapalenie wątroby odgrywa taką samą rolę w rozwoju marskości wątroby, jaką reumatyzm odgrywa w rozwoju wad serca.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B, przewlekłe zapalenie wątroby typu C, przewlekłe zapalenie wątroby typu D i prawdopodobnie przewlekłe zapalenie wątroby typu G może prowadzić do marskości wątroby. W 30% przypadków (a według niektórych danych - w 50%) przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby rozwija się w marskość wątroby. U przewlekłych nosicieli HBsAg marskość wątroby rozwija się w 10% przypadków, a według badania morfologicznego biopsji - w 20-60% przypadków. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B przekształca się w marskość wątroby w 2,3% przypadków.

Marskość wątroby rozwija się u 20-25% chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, a przy histologicznej kontroli biopsji – u 50%.

Najbardziej marska jest HCV genotypu 1b. Marskość wątroby wywołana przez HCV przez wiele lat pozostaje skompensowana i nie jest rozpoznawana.

Główną cechą przewlekłego zapalenia wątroby typu D jest wysoki potencjał marskości wątroby. Marskość wątroby rozwija się u 13-14% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D i na wcześniejszym etapie niż w przypadku innych wirusowych zapaleń wątroby, czasami w ciągu zaledwie kilku miesięcy.

Istnieje pogląd, że marskość wątroby o etiologii wirusowej charakteryzuje się szybszym tempem postępu i w konsekwencji krótszą oczekiwaną długością życia. W marskości wirusowej śmiertelność wynosi 70% już 5 lat po diagnozie, a w marskości alkoholowej (pod warunkiem całkowitego zaprzestania spożywania alkoholu) - 30%.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby charakteryzuje się ciężkim przebiegiem, częściej przechodzi w marskość wątroby, a rokowanie jest znacznie poważniejsze niż w przypadku wirusowego zapalenia wątroby.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Przewlekłe nadużywanie alkoholu

Przewlekłe zatrucie alkoholem jest przyczyną marskości wątroby w 50% przypadków. Choroba rozwija się zazwyczaj 10-15 lat po rozpoczęciu nadużywania alkoholu. Według Thalera marskość wątroby rozwija się u mężczyzn przy spożyciu 60 g alkoholu dziennie, u kobiet - 20 g w określonym czasie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Zaburzenia metaboliczne uwarunkowane genetycznie

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Niedobór α1-antytrypsyny

A1-antytrypsyna jest glikoproteiną syntetyzowaną w wątrobie. Hamuje trypsynę, elastazę, kolagenazę, chymotrypsynę i plazminę. Istnieją 24 allele genu a1-antytrypsyny, które są dziedziczone kodominująco. Marskość wątroby występuje u ponad połowy pacjentów z homozygotycznym niedoborem a1-antytrypsyny. Stężenie a1-antytrypsyny i a2-globuliny we krwi pacjentów jest zmniejszone, podczas gdy w wątrobie odkładają się złogi a1-antytrypsyny i tworzą się przeciwciała przeciwko niej. Przypuszcza się, że złogi a1-antytrypsyny są spowodowane wcześniejszą martwicą hepatocytów. Niedobór a1-antytrypsyny we krwi i jej złogi w hepatocytach powodują nadwrażliwość wątroby na szkodliwe działanie alkoholu i innych toksyn hepatotropowych oraz zakłócają syntezę i transport białek. Najczęściej pierwotna marskość żółciowa wątroby rozwija się w wyniku niedoboru a1-antytrypsyny.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Niedobór galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy

Wrodzony niedobór galaktozo-1-fosforanu urydylotransferazy prowadzi do rozwoju galaktozemii. W tym przypadku powstaje wczesnodziecięca marskość wątroby. Mechanizm rozwoju tej marskości jest nieznany.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Choroby spichrzeniowe glikogenu

Wrodzony niedobór enzymu amylo-1,6-glikozydazy prowadzi do rozwoju chorób spichrzeniowych glikogenu i marskości wątroby.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemochromatoza i dystrofia wątrobowo-mózgowa (choroba Wilsona-Konovalova)

Choroby te są uwarunkowane genetycznie i prowadzą do rozwoju marskości wątroby.

[ 42 ]

Substancje toksyczne i leki chemiczne

Marskość wątroby może rozwinąć się pod wpływem następujących substancji toksycznych:

• trucizny przemysłowe (czterochlorek węgla, dimetylonitrozoamina, chloroform, benzen, związki nitrowe i aminowe itp.);
• sole metali ciężkich (przewlekłe zatrucie rtęcią itp.);
• trucizny grzybowe (falloidyna, falloina, beta-amanityna) powodują rozległą martwicę wątroby z następową marskością;
• aflatoksyny (występujące w zbożach, kukurydzy i ryżu przechowanych przez zimę).

Ponadto niektóre leki stosowane przez dłuższy czas mogą powodować rozwój marskości wątroby:

• metylodopa;
• izoniazyd;
• kwas paraaminosalicylowy (PAS);
• iprazyd;
• preparaty zawierające arsen;
• inderal w dużych dawkach;
• cytostatyki (w szczególności metotreksat);
• sterydowe leki anaboliczne i androgeny.

Androgeny, sterydy anaboliczne, duże środki uspokajające mogą powodować marskość żółciową wątroby. Pozostałe wyżej wymienione leki mogą prowadzić do rozwoju marskości wątroby po martwicy w wyniku ostrego zapalenia wątroby wywołanego lekami z martwicą submasywną lub małą ogniskową.

[ 43 ], [ 44 ]

Niedrożność dróg żółciowych zewnątrz- i wewnątrzwątrobowych

Niedrożność wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych o podłożu autoimmunologicznym prowadzi do rozwoju pierwotnej marskości żółciowej. Wtórna marskość żółciowa rozwija się w wyniku długotrwałej niedrożności odpływu żółci na poziomie dużych wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (kamica żółciowa, choroby zapalne i bliznowaciejące narządów trawiennych, zwężenie dróg żółciowych; guzy strefy wątrobowo-trzustkowo-dwunastniczej; wady wrodzone zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, torbielowate poszerzenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych - zespół Caroliego ). Najbardziej sprzyjającym tłem dla rozwoju marskości wątroby jest niepełna niedrożność dróg żółciowych. Marskość wątroby rozwija się po 3-18 miesiącach od niedrożności.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Długotrwałe zastoje żylne w wątrobie

Długotrwały zastój żylny w wątrobie przyczynia się do rozwoju marskości wątroby. Najczęściej zastój żylny jest spowodowany niewydolnością serca (szczególnie z niedomykalnością zastawki trójdzielnej), rzadziej przez zaciskające zapalenie osierdzia i zapalenie żył wątrobowych (choroba Budda-Chiariego).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Połączony wpływ czynników etiologicznych

Około 50% wszystkich marskości wątroby rozwija się pod wpływem kilku czynników etiologicznych. Najczęstsze to aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B i nadużywanie alkoholu, zastoinowa niewydolność serca i przewlekły alkoholizm. Możliwe są również inne kombinacje czynników etiologicznych.

Choroba Rendu-Oslera

Choroba Rendu-Oslera (dziedziczna teleangiektazja krwotoczna) jest rzadką przyczyną marskości wątroby, która jest uważana za specyficzną manifestację tej choroby i rozwija się prawdopodobnie na skutek wrodzonej niższości układu naczyniowego wątroby oraz w związku z rozwojem tętniaków tętniczo-żylnych.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kryptogenna marskość wątroby

Marskość wątroby o nieznanej etiologii (kryptogenna) rozwija się w 12-40% przypadków. Marskość kryptogenna obejmuje pierwotną marskość żółciową, marskość wątroby u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat w Indiach itp.

Inne czynniki mogą również powodować marskość wątroby:

• Niedożywienie.
• Zakażenia. Plasmodia malarii nie powodują marskości wątroby. Marskość wątroby w malarii jest prawdopodobnie spowodowana niedożywieniem lub wirusowym zapaleniem wątroby.
• Kiła może spowodować marskość wątroby wyłącznie u noworodków.
• W przypadku schistosomatozy jaja pasożyta powodują wzrost tkanki włóknistej w obszarach wrotnych. W niektórych krajach prawdziwą przyczyną marskości wątroby w połączeniu ze schistosomatozą może być inna choroba, taka jak wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Granulomatoza. Ogniskowe ziarniniaki, takie jak te obserwowane w brucelozie, gruźlicy i sarkoidozie, ustępują wraz z rozwojem włóknienia, ale nie występują żadne węzły regeneracyjne.
• Kryptogenna marskość wątroby to zbiorcze określenie marskości wątroby o nieznanej etiologii. Jej częstość występowania różni się w zależności od kraju; w Wielkiej Brytanii kryptogenna marskość wątroby stanowi 5-10% wszystkich przypadków marskości wątroby, podczas gdy w krajach o wyższej częstości występowania alkoholizmu, takich jak Francja lub obszary przemysłowe USA, jej częstość występowania jest jeszcze niższa. Rozpoznanie kryptogennej marskości wątroby stanie się mniej powszechne, ponieważ dostępne będą konkretne testy diagnostyczne. Rozwój metod wykrywania HBsAg i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C umożliwił ustalenie, że wiele przypadków marskości wątroby wcześniej uważanej za kryptogenną jest spowodowanych wirusowym zapaleniem wątroby. Wykrycie przeciwciał przeciwko mitochondriom i mięśniom gładkim, a także dokładniejsza analiza zmian histologicznych w wątrobie, umożliwiają przypisanie niektórych przypadków kryptogennej marskości wątroby do autoimmunologicznego przewlekłego zapalenia wątroby i PBC. U niektórych pacjentów kryptogenną marskość wątroby można wyjaśnić alkoholizmem, który zaprzeczają lub o którym zapomnieli na przestrzeni lat. U niektórych pacjentów marskość wątroby należy jednak rozpoznać jako kryptogenną.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Patogeneza

Istnieją indywidualne różnice w tempie postępu włóknienia z transformacją w marskość wątroby, obraz morfologiczny marskości wątroby, pomimo tego samego czynnika uszkadzającego. Przyczyny takich różnic są nieznane.

W odpowiedzi na uraz regulatory wzrostu indukują hiperplazję hepatocytarną (rozwój węzłów regeneracyjnych) i wzrost tętnic (angiogeneza). Wśród regulatorów wzrostu wyróżnia się cytokiny i czynniki wzrostu wątroby (np. czynnik wzrostu nabłonka, czynnik wzrostu hepatocytów, transformujący czynnik wzrostu alfa, czynnik martwicy nowotworu). Insulina, glukagon i cechy przepływu krwi wewnątrzwątrobowej są również czynnikami determinującymi powstawanie węzłów.

Angiogeneza powoduje powstawanie nowych naczyń w tkance włóknistej otaczającej węzły; te międzynaczyniowe „mostki” łączą tętnicę wątrobową i naczynia żyły wrotnej z żyłkami wątrobowymi, przywracając wewnątrzwątrobowy przepływ krwi. Te połączenia naczyniowe zapewniają stosunkowo małą objętość i wysokie ciśnienie powrotu żylnego, który nie jest w stanie pomieścić tak dużej objętości krwi, zwiększając tym samym ciśnienie żyły wrotnej. Te zmiany przepływu krwi w węzłach, wraz z kompresją żyłek wątrobowych i węzłów regeneracyjnych, przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia wrotnego.

Marskość wątroby może powodować prawo-lewy śródpłucny przeciek i niewydolność wentylacji/perfuzji, co prowadzi do niedotlenienia. Postępująca utrata funkcji wątroby prowadzi do niewydolności wątroby i wodobrzusza. Rak wątrobowokomórkowy często komplikuje marskość wątroby, zwłaszcza marskość spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C, hemochromatozą, alkoholową chorobą wątroby, niedoborem alfa1-antytrypsyny i chorobą spichrzeniową glikogenu.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologia

W tej chorobie zarówno regeneracja guzkowa, jak i włóknienie występują jednocześnie. Całkowicie nieuformowane guzki wątroby, guzki bez włóknienia (guzkowy hiperplazja regeneracyjna) i wrodzone włóknienie (tj. rozległe włóknienie bez guzków regeneracyjnych) nie są prawdziwą marskością wątroby. Choroba może być mikroguzkowa lub makroguzkowa. Wariant mikroguzkowy charakteryzuje się jednorodnie małymi guzkami (<3 mm średnicy) i grubymi, regularnymi wiązkami tkanki łącznej. Z reguły guzki nie mają struktury zrazikowej; końcowe (centralne) żyłki wątrobowe i triady wrotne są zdezorganizowane. Z czasem często rozwija się wariant makroguzkowy, w którym guzki mają różną wielkość (od 3 mm do 5 cm średnicy) i zawierają dość normalną strukturę zrazikową triad wrotnych i żyłek centralnych. Duże guzki otaczają szerokie włókniste wiązki o różnej grubości. Zniszczenie prawidłowej architektury wątroby sugeruje koncentrację triad wrotnych w obrębie włóknistych sznurów. Wariant mieszany (niekompletna pośrednia marskość wątroby) łączy elementy wariantów mikroguzkowych i makroguzkowych.

Patogenezę marskości wątroby determinują cechy etiologiczne oraz mechanizm samoistnego postępu marskości, wspólny dla wszystkich postaci tej choroby.

Marskość wątroby o podłożu wirusowym rozwija się w wyniku przewlekłego zakażenia wirusowego i wynikającego z niego procesu immunozapalnego, cytopatycznego (hepatotoksycznego) działania wirusa zapalenia wątroby typu D i wirusa zapalenia wątroby typu C oraz rozwoju reakcji autoimmunologicznych.

W rozwoju autoimmunologicznej marskości wątroby główną rolę odgrywają reakcje autoimmunologiczne, wywołujące wyraźny proces immunologiczno-zapalny z martwicą tkanki wątroby.

W patogenezie alkoholowej marskości wątroby główną rolę odgrywają: uszkodzenie hepatocytów przez alkohol i jego produkt przemiany aldehyd octowy, rozwój autoimmunologicznego procesu zapalnego (w odpowiedzi na odkładanie się alkoholowej hialiny w wątrobie) oraz stymulacja włóknienia wątroby pod wpływem alkoholu.

W powstawaniu sercowej (zastoinowej) marskości wątroby istotne znaczenie mają: zmniejszenie rzutu serca, wsteczne przekrwienie żylne, obniżenie ciśnienia perfuzji krwi dostającej się do wątroby, rozwój niedotlenienia hepatocytów, co prowadzi do zaniku i martwicy hepatocytów, przede wszystkim w centralnej części zrazików wątroby.

We wszystkich przypadkach marskości wątroby głównym mechanizmem patogenezy jest samoistny postęp marskości i stymulacja tworzenia tkanki łącznej.

Mechanizm samoistnego postępu marskości wątroby jest następujący. Czynnikiem wyzwalającym w morfogenezie marskości jest obumieranie miąższu wątroby. W marskości wątroby postnekrotycznej dochodzi do masywnej lub submasywnej martwicy miąższu. W miejscu martwych hepatocytów zapada się szkielet siateczkowy, powstaje organiczna blizna. Naczynia przewodu wrotnego zbliżają się do żyły centralnej. Tworzą się warunki do przejścia krwi z tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej do żyły centralnej, omijając zatoki sąsiednich nieuszkodzonych obszarów wątroby. W normalnych warunkach żyła wrotna i tętnica wątrobowa oddają krew przez płytkę końcową do zatok zlokalizowanych między wiązkami hepatocytów w zraziku, a następnie krew wpływa z zatok do żyły centralnej (wątrobowej).

Przepływ krwi omijający zatoki nieuszkodzonych obszarów wątroby prowadzi do ich niedokrwienia, a następnie martwicy. Podczas martwicy uwalniane są substancje stymulujące regenerację wątroby, rozwijają się węzły regeneracyjne, które uciskają naczynia i przyczyniają się do dalszego zaburzenia przepływu krwi w wątrobie

Produkty rozpadu hepatocytów stymulują reakcję zapalną, tworzą się nacieki zapalne, które rozprzestrzeniają się z pól wrotnych do centralnych części zrazików i przyczyniają się do rozwoju bloku poza zatokowego.

Proces zapalny w marskości wątroby charakteryzuje się intensywnym włóknieniem. Tworzą się przegrody tkanki łącznej. Zawierają one zespolenia naczyniowe, łączą żyły centralne i drogi wrotne, zrazik jest rozdrobniony na pseudozraziki. W pseudozrazikach zmienia się relacja naczyń wrotnych i żyły centralnej, w centrum pseudozrazików nie znajduje się żyła centralna, a wzdłuż obwodu nie ma triad wrotnych. Pseudozraziki są otoczone przegrodami tkanki łącznej zawierającymi naczynia łączące żyły centralne z odgałęzieniami żyły wątrobowej (wewnątrzwątrobowe przetoki wrotno-żylne). Krew dostaje się bezpośrednio do układu żył wątrobowych, omijając miąższ pseudozrazików, co powoduje niedokrwienie i martwicę. Ułatwia to również mechaniczna kompresja naczyń żylnych wątroby przez tkankę łączną.

Węzły regeneracyjne mają własny, nowo utworzony kanał wrotny, a pomiędzy żyłą wrotną a tętnicą i żyłą wątrobową tworzą się zespolenia.

W patogenezie wszystkich typów marskości wątroby duże znaczenie ma także aktywacja peroksydacji lipidów, powstawanie wolnych rodników i nadtlenków, które uszkadzają hepatocyty i przyczyniają się do ich martwicy.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o roli keillonów w patogenezie marskości wątroby. Keillony to swoiste dla tkanek, ale niespecyficzne dla gatunków inhibitory mitozy, które kontrolują wzrost tkanek poprzez hamowanie podziału komórek. Występują w komórkach wszystkich tkanek. Keillony to peptydy lub glikopeptydy, a ich działanie odbywa się na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Istnieją dwa rodzaje keillonów:

• Chalony typu I zapobiegają przejściu komórek przygotowujących się do podziału z fazy G cyklu komórkowego do fazy S;
• Chalony typu II blokują przejście komórek z fazy G2 do mitozy.

Badania naukowe wykazały, że wyciąg z wątroby pacjentów z aktywną marskością wątroby nie tylko nie ma działania hamującego, ale nawet powoduje znaczną stymulację aktywności mitotycznej hepatocytów w regenerującej się wątrobie. Sugeruje to, że chalony promują rozwój węzłów regeneracyjnych w marskości wątroby.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Rozwój marskości wątroby

Martwica powoduje pewne zmiany w wątrobie; najważniejsze z nich to zapadnięcie się zrazików wątrobowych, rozproszone tworzenie się przegród włóknistych i pojawienie się węzłów regeneracyjnych. Niezależnie od etiologii martwicy obraz histologiczny podczas badania wątroby jest zawsze taki sam. Sama martwica może nie zostać wykryta podczas sekcji zwłok.

Włóknienie rozwija się po martwicy hepatocytów. Tak więc po zapaleniu wątroby wrotnej, w strefie 1 pojawiają się włókniste przegrody portoportalne. Zlewająca się martwica w strefie 3 prowadzi do rozwoju włóknienia portocentralnego. Ogniskowe włóknienie rozwija się po ogniskowej martwicy. Węzły regeneracyjne tworzą się w obszarach obumierania komórek, co zakłóca normalną architekturę wątroby i prowadzi do rozwoju marskości.

Sinusoidy są zachowane wzdłuż obwodu węzłów regeneracyjnych w obszarze przegród portocentralnych. Dopływ krwi z żyły wrotnej do funkcjonującej tkanki wątroby, w szczególności do centralnej części węzłów (strefa 3), jest zaburzony, co może przyczynić się do postępu marskości nawet po wyeliminowaniu jej przyczyny. W przestrzeni Dissego tworzy się patologiczna macierz kolagenowa, uniemożliwiająca normalny metabolizm między krwią sinusoidów a hepatocytami.

Fibroblasty pojawiają się wokół martwych hepatocytów i proliferujących kanalików. Włóknienie (kolagenizacja) jest początkowo odwracalne, ale po utworzeniu przegród w strefie 1 i w zrazikach, które nie zawierają komórek, staje się nieodwracalne. Lokalizacja przegród włóknistych zależy od przyczyny marskości. Na przykład w hemochromatozie odkładanie się żelaza powoduje włóknienie strefy wrotnej, podczas gdy w alkoholizmie dominuje włóknienie strefy 3.

Zwykle macierz tkanki łącznej wątroby zawiera kolagen typu IV, lamininę, siarczan heparyny, proteoglikan i fibroniektynę. Wszystkie te substancje znajdują się w błonie podstawnej. Uszkodzenie wątroby powoduje wzrost macierzy pozakomórkowej, która zawiera kolagen typu I i III, tworzące fibryle, a także proteoglikany, fibroniektynę, kwas hialuronowy i inne glikokoniugaty macierzy.

Powstawanie blizny włóknistej jest wynikiem przewagi procesów tworzenia macierzy pozakomórkowej nad jej niszczeniem. Są to procesy złożone i wieloskładnikowe.

Być może w przyszłości lepsze ich zrozumienie pozwoli na opracowanie nowych metod leczenia. Włóknienie we wczesnych stadiach rozwoju jest procesem odwracalnym; marskość wątroby, która charakteryzuje się wiązaniami poprzecznymi między włóknami kolagenowymi i węzłami regeneracyjnymi, jest nieodwracalna.

Komórka gwiaździsta wątroby (nazywana również lipocytem, komórką magazynującą tłuszcz, komórką Ito lub perycytem) odgrywa kluczową rolę w fibrogenezie. Znajduje się w przestrzeni Dissego między komórkami śródbłonka a powierzchnią hepatocytów zwróconą w stronę zatoki. Podobne komórki okołonaczyniowe znajdują się w nerkach i innych tkankach. W stanie spoczynku komórki gwiaździste wątroby zawierają kropelki tłuszczu zawierające witaminę A; zawierają główne rezerwy retinoidów w organizmie. Komórki te ekspresują desminę, białko tworzące włókna występujące w tkance mięśniowej.

Uszkodzenie wątroby aktywuje komórki gwiaździste. Proliferują i powiększają się, znikają z nich kropelki tłuszczu zawierające retinoidy, zwiększa się szorstki retikulum endoplazmatyczne i pojawia się specyficzne białko mięśni gładkich, a-aktyna. Zwiększa się liczba receptorów cytokin, które stymulują proliferację i fibrogenezę. Obecnie czynniki aktywujące komórki gwiaździste są słabo zbadane. Być może transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta), wydzielany przez komórki Kupffera, ma pewne znaczenie. Ponadto czynniki aktywacji komórek gwiaździstych mogą być również wydzielane przez hepatocyty, trombocyty i limfocyty.

Cytokiny działające na aktywowane komórki mogą indukować proliferację (np. czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi) i stymulować fibrogenezę (np. TGF-beta). Na komórki gwiaździste działa również szereg innych czynników wzrostu i cytokin, w tym czynnik wzrostu fibroblastów, interleukina-1 (IL-1), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α). Niektóre z nich są wydzielane przez komórki Kupffera, jak również przez same komórki gwiaździste, zapewniając regulację autokrynną. Ponadto komórki gwiaździste są pod wpływem aldehydu octowego, który powstaje podczas metabolizmu alkoholu, oraz produktów peroksydacji lipidów powstających w wyniku szkodliwego działania alkoholu lub nadmiaru żelaza. Trombina stymuluje proliferację komórek gwiaździstych. Uszkodzenie macierzy zewnątrzkomórkowej przez komórki gwiaździste sprzyja ich aktywacji.

Aktywowane komórki gwiaździste (miofibroblasty) nabywają właściwości komórek mięśni gładkich i są zdolne do skurczu. Syntetyzują endotelinę-1, która może powodować ich skurcz. W ten sposób komórki te mogą również uczestniczyć w regulacji przepływu krwi.

Innym wiodącym czynnikiem w tworzeniu tkanki włóknistej jest niszczenie białek macierzy. Jest ono zapewniane przez szereg enzymów zwanych metaloproteinazami. Istnieją 3 główne grupy tych enzymów: kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny. Kolagenazy niszczą kolagen śródmiąższowy (typy I, II i III), żelatynazy - kolagen błon podstawnych (typ IV) i żelatynę. Stromelizyny są w stanie zniszczyć wiele innych białek, w tym proteoglikany, lamininę, żelatyny i fibronektynę. Enzymy te są syntetyzowane głównie w komórkach Kupffera i w aktywowanych komórkach gwiaździstych. Aktywność metaloproteinaz jest tłumiona przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP). Aktywowane komórki gwiaździste wydzielają TIMP-1 i dlatego odgrywają ważną rolę nie tylko w syntezie tkanki włóknistej, ale także w niszczeniu macierzy. Ustalono, że w alkoholowej chorobie wątroby, w stadium przedmarskości i marskości, stężenie TIMP we krwi wzrasta.

Po uszkodzeniu wątroby bardzo ważne stają się wczesne zmiany w macierzy w przestrzeni Dissego - odkładanie się kolagenu typu I, III i V, który tworzy fibryle, oraz fibroniektyny. Sinusoidy przekształcają się w naczynia włosowate („kapilaryzacja”), zanikają okienka śródbłonka, co zaburza metabolizm między hepatocytami a krwią. Eksperyment wykazał, że zwężenie sinusoid zwiększa opór naczyniowy w wątrobie i powoduje nadciśnienie wrotne. Postęp włóknienia zaburza architekturę wątroby i powoduje rozwój marskości i nadciśnienia wrotnego.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokiny i czynniki wzrostu w wątrobie

Oprócz udziału w fibrogenezie cytokiny pełnią wiele innych funkcji. Białka te działają jak hormony, koordynując różnicowanie komórek i utrzymując lub przywracając prawidłową homeostazę. Zapewniają nie tylko wewnątrzwątrobowe interakcje międzykomórkowe, ale także połączenie wątroby z innymi narządami. Cytokiny uczestniczą w regulacji metabolizmu aminokwasów, białek, węglowodanów, lipidów i minerałów. Oddziałują również z takimi klasycznymi hormonami jak glikokortykoidy. Ponieważ wiele cytokin, oprócz specyficznych efektów prozapalnych, działa jak czynniki wzrostu, próby rozdzielenia cytokin i czynników wzrostu wydają się nieco sztuczne.

W wątrobie, głównie w komórkach Kupffera, wytwarzane są cytokiny prozapalne, takie jak TNF-a, IL-1 i IL-6. Ponadto cytokiny krwi są inaktywowane w wątrobie, co osłabia ich działanie systemowe. Możliwe, że zaburzenie tej inaktywacji w marskości wątroby jest przyczyną niektórych zaburzeń odpornościowych obserwowanych w tym stanie.

Cytokiny powstają przy udziale monocytów i makrofagów aktywowanych przez endotoksynę uwalnianą w jelicie. Endotoksemia w marskości wątroby jest spowodowana zwiększoną przepuszczalnością ściany jelita i zahamowaniem aktywności komórek Kupffera, które absorbując endotoksynę, neutralizują ją i usuwają. Prowadzi to do produkcji nadmiaru monokin.

Cytokiny są odpowiedzialne za niektóre ogólnoustrojowe objawy marskości wątroby, takie jak gorączka i anoreksja. TNF-a, IL-1 i interferon-a zwiększają syntezę kwasów tłuszczowych, co prowadzi do stłuszczenia wątroby.

Cytokiny hamują regenerację wątroby. Pod wpływem IL-6, IL-1 i TNF-a wątroba zaczyna syntetyzować białka fazy ostrej, w tym białko C-reaktywne, A-amyloid, haptoglobinę, czynnik dopełniacza B i alfa1-antytrypsynę.

Wiadomo, że wątroba ma niezwykle wysoką zdolność regeneracji nawet po znacznych uszkodzeniach, takich jak wirusowe zapalenie wątroby lub w wyniku jej resekcji. Regeneracja rozpoczyna się od interakcji czynników wzrostu ze specyficznymi receptorami błon komórkowych.

Czynnik wzrostu hepatocytów jest najsilniejszym stymulatorem syntezy DNA przez dojrzałe hepatocyty, inicjującym regenerację wątroby po urazie. Może być jednak syntetyzowany nie tylko przez komórki wątroby (w tym komórki gwiaździste), ale także przez komórki innych tkanek, a także komórki nowotworowe. Jego synteza jest regulowana przez wiele czynników, w tym IL-1a, IL-1beta, TGF-beta i glikokortykoidy. Pod wpływem TGF zwiększa się również wzrost innych typów komórek, takich jak melanocyty i komórki hematopoetyczne.

Naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) powstaje w hepatocytach podczas regeneracji. Na błonie hepatocytów znajduje się duża liczba receptorów EGF; ponadto receptory występują w jądrze hepatocytów. EGF jest najaktywniej wchłaniany w strefie 1, gdzie regeneracja zachodzi szczególnie intensywnie.

Transformujący czynnik wzrostu a (TGF-alfa) ma łańcuch stanowiący 30-40% długości cząsteczki, który jest homologiczny do EGF i może wiązać się z receptorami EGF, stymulując proliferację hepatocytów.

Transformujący czynnik wzrostu beta1 (TGF-beta1) jest prawdopodobnie głównym inhibitorem proliferacji hepatocytów; podczas regeneracji wątroby jest wydzielany w dużych ilościach przez komórki nieparenchymatyczne. W eksperymentach na hodowlach komórkowych TGF-beta1 wywierał zarówno działanie stymulujące, jak i hamujące, które zależało od natury komórek i warunków ich hodowli.

Wchłanianie aminokwasów przez hodowlę hepatocytów zwiększa się pod wpływem EGF, zmniejsza się zaś pod wpływem TGF-beta.

Wpływ wszystkich czynników wzrostu i cytokin realizuje się wyłącznie we wzajemnym oddziaływaniu; mechanizm tego oddziaływania jest złożony, a ilość informacji na jego temat szybko rośnie.

[ 95 ]

Monitorowanie fibrogenezy

W metabolizmie tkanki łącznej uczestniczą określone białka i produkty metaboliczne, których zawartość można określić, gdy dostaną się do osocza. Niestety, uzyskane w ten sposób dane odzwierciedlają aktywność fibrogenezy w organizmie jako całości, a nie w wątrobie.

Podczas syntezy włókienek kolagenu typu III z cząsteczki prokolagenu uwalniany jest aminokońcowy peptyd prokolagenu typu III (P-III-P). Jego zawartość w surowicy nie ma wartości diagnostycznej, ale pozwala na monitorowanie fibrogenezy w wątrobie, w szczególności u pacjentów z alkoholizmem. W przewlekłych chorobach wątroby, pierwotnej marskości żółciowej wątroby (PBC) i hemochromatozie, podwyższony poziom P-III-P może odzwierciedlać stan zapalny i martwicę, a nie włóknienie. Poziom tego peptydu jest podwyższony u dzieci, kobiet w ciąży i pacjentów z niewydolnością nerek.

Badano również inne substancje: propeptyd prokolagenu typu IV, lamininę, undulinę, kwas hialuronowy, TIMP-1 i integrynę-beta 1. Ogólnie rzecz biorąc, czynniki te są interesujące z naukowego punktu widzenia i nie mają znaczenia klinicznego. W diagnostyce włóknienia i marskości wątroby badania serologiczne nie mogą zastąpić biopsji wątroby.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Patogeneza nadciśnienia wrotnego

Nadciśnienie wrotne jest najważniejszym zespołem chorobowym towarzyszącym marskości wątroby i ma złożoną genezę.

W rozwoju nadciśnienia wrotnego istotne znaczenie mają następujące główne mechanizmy:

• blokada przepływu krwi przez wątrobę po stronie zatokowej (ucisk gałęzi żyły wrotnej przez węzły regenerujących się hepatocytów lub narośla tkanki włóknistej);
• włóknienie okołozatokowe;
• obecność zespoleń tętniczo-żylnych w przegrodach międzyzrazikowych tkanki łącznej (przeniesienie ciśnienia tętniczego wątroby do żyły wrotnej);
• naciek wrotny i włóknienie;
• zwiększenie przepływu krwi do wątroby.

Pierwsze trzy czynniki prowadzą do wzrostu ciśnienia wewnątrzzatokowego i przyczyniają się do rozwoju wodobrzusza oraz niewydolności wątroby.

Dwa ostatnie mechanizmy nadciśnienia wrotnego odpowiadają za wzrost ciśnienia przedzatokowego i rozwój pozawątrobowych objawów nadciśnienia wrotnego.

W wyniku nadciśnienia wrotnego rozwijają się najważniejsze objawy kliniczne marskości wątroby - zespolenia wrotno-żylne, wodobrzusze, splenomegalia.

Istotnym następstwem powstawania zespoleń wrotno-żylnych i omijania miąższu wątroby jest jego częściowe wyłączenie czynnościowe. To z kolei przyczynia się do rozwoju bakteriemii (w wyniku wyłączenia układu siateczkowo-histiocytarnego wątroby, dysbakteriozy i dysfunkcji jelit), endotoksynemii; niedostatecznej inaktywacji aldosteronu, estrogenów, histaminy; zmniejszonego dostarczania substancji hepatotropowych ( insuliny, glukagonu ) do wątroby i dysfunkcji hepatocytów.

Najpoważniejszym i najbardziej niekorzystnym rokowniczo następstwem zespolenia wrotno-żylnego jest śpiączka egzogenna (wrotno-żylna).

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Patogeneza niewydolności hepatocytarnej

Oprócz nadciśnienia wrotnego, zespół niewydolności wątrobowokomórkowej jest najważniejszym objawem marskości wątroby i jest powodowany przez następujące przyczyny:

• ciągłe działanie pierwotnego czynnika patogennego (etiologicznego) i procesów autoimmunologicznych;
• zaburzenia hemodynamiczne wątroby (odpływ krwi z wątroby przez zespolenia wrotno-żylne, wewnątrzwątrobowe przetoki krwi i zmniejszone ukrwienie miąższu wątroby, upośledzone mikrokrążenie wewnątrzzrazikowe).

W wyniku działania powyższych czynników dochodzi do zmniejszenia masy czynnych hepatocytów i ograniczenia ich aktywności czynnościowej, co prowadzi do rozwoju niewydolności wątroby, której najcięższym objawem jest śpiączka wątrobowa.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Objawy marskość wątroby

Marskość wątroby może być bezobjawowa przez wiele lat. Często pierwsze objawy marskości wątroby są nietypowe (ogólne osłabienie, anoreksja, złe samopoczucie i utrata wagi). Wątroba jest zazwyczaj wyczuwalna i twarda, z tępym brzegiem, ale czasami jest mała i trudna do wyczucia. Węzły chłonne są zazwyczaj niewyczuwalne.

Z reguły niedożywienie wraz z anoreksją i złą dietą, niedostatecznym wydzielaniem żółci powoduje złe wchłanianie tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Zazwyczaj pacjenci z marskością wątroby spowodowaną alkoholową chorobą wątroby mają niedobór enzymów trzustkowych, co przyczynia się do złego wchłaniania.

Jeśli występuje cholestaza (np. w pierwotnej marskości żółciowej wątroby), może wystąpić żółtaczka, świąd i ksantelazma. Nadciśnienie wrotne jest powikłane krwawieniem z przewodu pokarmowego z żylaków przełyku i żołądka, gastropatią lub żylakami odbytu; splenomegalią i hipersplenizmem; encefalopatią wrotno-systemową i wodobrzuszem. W terminalnym stadium choroby może rozwinąć się niewydolność wątroby, prowadząca do koagulopatii, prawdopodobnie zespołu wątrobowo-nerkowego i rozwoju żółtaczki i encefalopatii wątrobowej.

Inne objawy kliniczne mogą wskazywać na przewlekłą chorobę wątroby lub przewlekłe nadużywanie alkoholu, lecz nie są charakterystyczne dla marskości wątroby: zanik mięśni, rumień dłoni, powiększenie ślinianek przyusznych, białe paznokcie, przykurcz Dupuytrena, naczyniaki pajączkowate (norma < 10), ginekomastia, utrata włosów pachowych, zanik jąder i neuropatia obwodowa.

[ 118 ]

Formularze

Międzynarodowa Klasyfikacja Przewlekłych Rozlanych Chorób Wątroby (Światowe Stowarzyszenie Badań nad Chorobami Wątroby, Acapulco, 1974; WHO, 1978) wyróżnia następujące postacie morfologiczne marskości wątroby: mikroguzkową, makroguzkową, mieszaną (makro-mikroguzkową) i z niepełną przegrodą.

Głównym kryterium podziału marskości wątroby jest wielkość guzków.

W przypadku marskości mikroguzkowej powierzchnia wątroby jest reprezentowana przez małe węzły o średnicy około 1-3 mm, regularnie rozmieszczone i mające niemal taką samą wielkość, rozdzielone cienką (około 2 mm szerokości) regularną siecią tkanki bliznowatej. Mikroskopowo charakterystyczna jest obecność cienkich, mniej więcej równej szerokości przegród tkanki łącznej, dzielących zrazik wątroby na oddzielne pseudozraziki, pseudozraziki mniej więcej równej wielkości, z reguły nie zawierają traktów wrotnych i żył wątrobowych.

Wątroba w marskości mikroguzkowej nie jest znacznie powiększona ani nie ma normalnych wymiarów. Ta postać marskości jest najbardziej typowa dla przewlekłego alkoholizmu, niedrożności dróg żółciowych, hemochromatozy i długotrwałego zastoju żylnego w wątrobie.

W przypadku marskości makroguzkowej wątroba jest zazwyczaj mocno zdeformowana. Jej powierzchnia jest reprezentowana przez nieregularnie rozmieszczone węzły o różnych rozmiarach (znacznie ponad 3 mm, czasami do 5 cm średnicy), które są rozdzielone nieregularnymi, różnej szerokości pasmami tkanki łącznej. Mikroskopowo, marskość makroguzkowa wątroby charakteryzuje się pseudolobules o różnych rozmiarach; nieregularna sieć tkanki łącznej w postaci pasm o różnej szerokości, często zawierająca trzy lub więcej blisko siebie rozmieszczonych triad wrotnych i żył centralnych.

Mieszana marskość wątroby makro- i makroguzkowa łączy w sobie cechy marskości mikro- i makroguzkowej i w większości przypadków stanowi stadium pośrednie przejścia od marskości mikroguzkowej do marskości makroguzkowej.

Zwykle w formie mieszanej liczba małych i dużych węzłów jest prawie równa.

Niekompletna marskość przegrodowa charakteryzuje się obecnością przegród tkanki łącznej, które rozcinają miąższ i często kończą się ślepo, bez łączenia pola wrotnego z żyłą centralną. Regeneracja jest obecna, ale jest rozproszona, a nie guzkowa. Histologicznie objawia się to dwuwarstwowymi płytkami wątrobowymi i pseudoprzewodową proliferacją hepatocytów („tworzenie rozety”).

Ponadto mikroskopowo wyróżnia się postać marskości wątroby jednopłatową, wielopłatową i jednopłatową.

Zwykle marskość mikroguzkowa wątroby jest jednozrazikowa (guzki mikroguzkowe składają się z części jednego zrazika); marskość makroguzkowa jest wielozrazikowa (fałszywe zraziki obejmują pozostałości wielu zrazików); marskość makromikroguzkowa jest jednowielozrazikowa (liczba zrazików jedno- i wielozrazikowych jest w przybliżeniu równa).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Klasyfikacja marskości wątroby

Nie ma jednej klasyfikacji marskości wątroby. Większość specjalistów uważa, że właściwe jest klasyfikowanie marskości wątroby w zależności od etiologii, cech morfologicznych, stadium nadciśnienia wrotnego i niewydolności hepatocytarnej, aktywności procesu zapalnego i wariantu przebiegu.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostyka marskość wątroby

Marskość wątroby diagnozuje się, gdy w wątrobie wykryto wiele węzłów w połączeniu z włóknieniem. Można to zrobić poprzez bezpośrednią wizualizację, na przykład za pomocą laparotomii lub laparoskopii. Jednak nie zaleca się wykonywania laparotomii specjalnie w celu diagnozy marskości, ponieważ może ona spowodować niewydolność wątroby nawet przy skompensowanej funkcji wątroby.

Podczas laparoskopii na powierzchni wątroby widoczne są guzki, które można poddać celowanej biopsji.

Scyntygrafia ujawnia zmniejszone wchłanianie radiofarmaceutyku, nierównomierną dystrybucję i wchłanianie przez śledzionę i szpik kostny. Węzły nie są widoczne.

W badaniu ultrasonograficznym (USG wątroby) objawami marskości wątroby są nierównomierna gęstość tkanki wątrobowej i obszary o zwiększonej echogeniczności. Płat ogoniasty jest powiększony. Jednak dane ultrasonograficzne nie pozwalają na rozpoznanie marskości wątroby do momentu pojawienia się wodobrzusza. Węzły regeneracyjne mogą przypominać ogniskowe zmiany wątroby. Aby wykluczyć ich złośliwy charakter, konieczna jest dynamiczna obserwacja lub określenie poziomu alfa-fetoproteiny.

Diagnostyka marskości wątroby i jej powikłań za pomocą tomografii komputerowej (TK) jest opłacalna. TK jamy brzusznej pozwala ocenić wielkość wątroby i ujawnić nierówności jej powierzchni spowodowane przez węzły. Tomografia komputerowa nie jest w stanie odróżnić węzłów regeneracyjnych od reszty tkanki wątroby. Tomografia komputerowa może wykryć nacieki tłuszczowe, zwiększoną gęstość tkanki wątroby spowodowaną odkładaniem się żelaza i zmiany zajmujące przestrzeń. Po dożylnym podaniu środka kontrastowego uwidocznione zostają żyły wrotne i wątrobowe, a także naczynia oboczne i powiększona śledziona - wiarygodne objawy nadciśnienia wrotnego. Wykrycie dużych naczyń obocznych, które zwykle znajdują się wokół śledziony lub przełyku, służy jako dodatkowa informacja do objawów klinicznych przewlekłej encefalopatii wrotno-systemowej. Można wykryć wodobrzusze. Jeśli w pęcherzyku żółciowym lub przewodzie żółciowym wspólnym znajdują się kamienie, ich cienie można zobaczyć na tomografii komputerowej. Tomografia komputerowa jest skuteczną metodą monitorowania przebiegu marskości wątroby. Biopsję wątroby pod kontrolą tomografii komputerowej można wykonać przy minimalnym ryzyku.

Rozpoznanie marskości wątroby na podstawie biopsji może być trudne. Barwienie retikuliny i kolagenu może ujawnić obwódkę tkanki włóknistej wokół guzków.

Znaczenie diagnostyczne mają: brak dróg wrotnych, zaburzenie układu naczyniowego, wykrycie odgałęzień tętnicy wątrobowej, którym nie towarzyszą odgałęzienia żyły wrotnej, obecność węzłów z przegrodami włóknistymi, niejednorodność wielkości i wyglądu hepatocytów w różnych obszarach oraz pogrubienie belek wątrobowych.

[ 124 ]

Ocena funkcji wątroby

Niewydolność wątroby objawia się żółtaczką, wodobrzuszem, encefalopatią, niskim poziomemalbumin w surowicy i niedoborem protrombiny, których nie można skorygować podawaniem witaminy K.

Nadciśnienie wrotne rozpoznaje się na podstawie splenomegalii i żylaków przełyku, a także podwyższonego ciśnienia w żyle wrotnej, które można wykryć nowoczesnymi metodami badawczymi.

Dynamiczny monitoring obrazu klinicznego i histologicznego oraz wskaźników biochemicznych czynności wątroby pozwala na ocenę przebiegu marskości, która może mieć charakter postępujący, regresywny i stabilny.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Przykłady sformułowania diagnozy marskości wątroby

Diagnozę każdego pacjenta należy sformułować ze wskazaniem etiologii, zmian morfologicznych i funkcji wątroby. Przykłady szczegółowych diagnoz klinicznych podano poniżej.

1. Postępująca marskość wątroby o charakterze wielkoguzkowym, będąca wynikiem zapalenia wątroby typu B z niewydolnością wątroby i nadciśnieniem wrotnym.
2. Małoguzkowa regresywna marskość wątroby spowodowana alkoholem, z niewydolnością hepatocytarną i minimalnymi objawami nadciśnienia wrotnego.
3. Mieszana postępująca marskość wątroby z małymi i dużymi guzkami spowodowana zwężeniem dróg żółciowych z łagodną niewydolnością wątroby i nadciśnieniem wrotnym.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Dane laboratoryjne i instrumentalne w marskości wątroby

1. Morfologia krwi: niedokrwistość (najczęściej przy niewyrównanej marskości wątroby), przy rozwoju zespołu hipersplenizmu - pancytopenia; w okresie zaostrzenia marskości wątroby - leukocytoza (możliwe przesunięcie wzoru leukocytarnego w lewo), podwyższone OB.
2. Badanie ogólne moczu: w aktywnej fazie choroby, a także przy rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego – białkomocz, walcowatość, mikrohematuria.
3. Biochemia krwi: zmiany są bardziej wyraźne w fazie aktywnej i zdekompensowanej marskości wątroby, a także wraz z rozwojem niewydolności hepatocytarnej. Hiperbilirubinemia ze wzrostem frakcji bilirubiny sprzężonej i niesprzężonej; hipoalbuminemia, hiperalfa2- i y-globulinemia; wysokie wartości testu tymolowego i niskie sublimatowego; hipoprotrombinemia; obniżone poziomy mocznika i cholesterolu; wysoka aktywność aminotransferazy alaninowej, y-glutamylotranspeptydazy i narządowo swoistych enzymów wątrobowych: aldolazy fruktozo-1-fosforanowej, arginazy, nukleotydazy, karbamoilotransferazy ornitynowej; przy aktywnej marskości wątroby wyraźne są biochemiczne objawy procesu zapalnego - wzrasta zawartość haptoglobiny, fibryny, kwasów sialowych, seromukoidu we krwi; zwiększa się zawartość peptydu prokolagenu III, prekursora kolagenu, co świadczy o nasileniu procesów tworzenia tkanki łącznej w wątrobie (prawidłowo zawartość aminokońcowego peptydu prokolagenu III waha się w granicach 5–12 ng/ml).
4. Badanie krwi immunologicznej: zmniejszona ilość i aktywność supresorów limfocytów T, zwiększone poziomy immunoglobulin, nadwrażliwość limfocytów T na lipoproteiny specyficzne dla wątroby. Zmiany te są bardziej widoczne w fazie aktywnej marskości wątroby.
5. USG wątroby: we wczesnych stadiach marskości wątroby stwierdza się hepatomegalię, miąższ wątroby jest jednorodny, czasami hiperechogeniczny. W miarę postępu choroby, przy mikroguzkowej marskości wątroby, pojawia się jednorodny wzrost echogeniczności miąższu. Przy makroguzkowej marskości wątroby miąższ wątroby jest niejednorodny, stwierdza się węzły regeneracji o zwiększonej gęstości, zwykle o średnicy mniejszej niż 2 cm, nieregularność konturów wątroby jest możliwa z powodu węzłów regeneracji. AI Shatikhin i IV Makolkin (1983) sugerują, że wtrącenia echa o średnicy do 1 cm należy określić jako małoogniskowe, a powyżej 1 cm - jako wielkoogniskową niejednorodność akustyczną. W tym przypadku małoogniskowa niepłodność częściej odpowiada marskości wątroby mikroguzkowej, wielkoogniskowa - marskości makroguzkowej, a obecność niejednorodności obu rozmiarów - mieszanej marskości makro-mikroguzkowej wątroby. W miarę postępu włóknienia zmniejsza się rozmiar prawego płata wątroby, a powiększają się lewy i ogoniasty płat. W terminalnym stadium marskości wątroba może być znacznie zmniejszona. Wykrywa się również powiększoną śledzionę i objawy nadciśnienia wrotnego.
6. Laparoskopia. Marskość makroguzkowa wątroby ma następujący charakterystyczny obraz - stwierdza się duże (powyżej 3 mm średnicy) guzki o kształcie okrągłym lub nieregularnym; głębokie bliznowaciejące szarobiałe wcięcia tkanki łącznej między węzłami; nowo powstałe węzły są jaskrawoczerwone, a te powstałe wcześniej brązowawe. Marskość mikroguzkowa wątroby charakteryzuje się niewielkim odkształceniem wątroby. Wątroba ma jaskrawoczerwony lub szaroróżowy kolor, stwierdza się guzki o średnicy nie większej niż 0,3 cm. W niektórych przypadkach nie widać guzków regeneracyjnych, zauważa się jedynie pogrubienie torebki wątroby.
7. Biopsja wątroby. Mikroguzkowa marskość wątroby charakteryzuje się cienkimi, równej szerokości przegrodami tkanki łącznej, które rozcinają zrazik wątroby na oddzielne pseudozraziki o mniej więcej równej wielkości. Pseudozraziki tylko sporadycznie zawierają drogi wrotne i żyły wątrobowe. Każdy zrazik lub większość z nich bierze udział w tym procesie. Guzki regeneracyjne nie przekraczają 3 mm. Makrogłowa marskość wątroby charakteryzuje się pseudozrazikami o różnej wielkości, nieregularną siecią tkanki łącznej w postaci pasm o różnej szerokości, które często zawierają blisko siebie rozmieszczone triady wrotne i żyły centralne. Mieszana makromikroguzkowa marskość wątroby łączy cechy mikro- i makroguzkowej marskości wątroby.

Niepełna marskość przegrody wątroby charakteryzuje się następującymi objawami:

• przegrody tkanki łącznej, które rozcinają miąższ (często kończąc się ślepo, bez połączenia pola wrotnego z żyłą centralną);
• guzki regeneracyjne nie są widoczne;
• regeneracja przybiera charakter rozproszony i objawia się w postaci dwurzędowych płytek wątrobowych i pseudoprzewodzącej proliferacji hepatocytów.

7. Skanowanie radioizotopowe ujawnia hepatomegalię, rozproszone zmiany w wątrobie, splenomegalię. Radioizotopowa hepatografia ujawnia zmniejszenie funkcji wydzielniczo-wydalniczej wątroby.
8. W marskości wątroby o podłożu wirusowym w surowicy krwi wykrywa się markery wirusów zapalenia wątroby typu B, C i D.
9. FEGDS i badanie rentgenowskie przełyku i żołądka ujawniają żylaki przełyku i żołądka, przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, a u niektórych pacjentów również wrzody żołądka lub dwunastnicy.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Powiązania kliniczne i morfologiczne

1. Charakterystyka odżywcza. W marskości wątroby często zmniejszają się rezerwy tłuszczu i masa mięśniowa, zwłaszcza u alkoholików i pacjentów z grupą Childa C. Zanik mięśni jest spowodowany spadkiem syntezy białek w mięśniach, co wiąże się z zaburzeniem metabolizmu białek w całym organizmie. W miarę postępu choroby wzrasta wydatek energetyczny organizmu w spoczynku. Ten schemat utrzymuje się nawet po przeszczepie wątroby, jeśli pacjent ma złe odżywianie.

U pacjentów z marskością wątroby mogą wystąpić zaburzenia smaku i węchu. Niedostateczna dbałość pacjentów (zwłaszcza tych cierpiących na alkoholizm) o stan jamy ustnej i jej higienę prowadzi do częstych uszkodzeń zębów i przyzębia, chociaż sama marskość wątroby nie predysponuje do takich chorób.

2. Objawy oczne: U pacjentów z marskością wątroby częściej występuje cofnięcie powiek i opadnięcie górnej powieki w porównaniu z populacją ogólną.

Nie ma oznak choroby tarczycy. Poziom wolnej tyroksyny w surowicy jest prawidłowy.

3. W marskości alkoholowej wątroby może również wystąpić powiększenie ślinianek przyusznych i przykurcz Dupuytrena.
4. Pałeczkowatość i przerostowa osteoartropatia mogą komplikować marskość wątroby, zwłaszcza marskość żółciową. Mogą być spowodowane przez skrzepy płytek krwi, które łatwo przechodzą przez tętniczo-żylne przetoki płucne do krążenia obwodowego i zatykają naczynia włosowate, uwalniając czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi.
5. Skurcze mięśni występują znacznie częściej u osób z marskością wątroby niż u osób ze zdrową wątrobą. Ich częstość koreluje z obecnością wodobrzusza, niskim średnim ciśnieniem tętniczym i aktywnością reninową osocza. Skurcze mięśni są często skutecznie leczone doustnym siarczanem chininy. Zwiększenie efektywnej objętości krwi krążącej można osiągnąć poprzez cotygodniowe transfuzje albuminy ludzkiej.
6. Steatorrhea jest powszechna nawet przy braku zapalenia trzustki lub alkoholizmu. Może być spowodowana zmniejszonym wydzielaniem kwasów żółciowych przez wątrobę.
7. Splenomegalia i poszerzone żyły oboczne w przedniej ścianie jamy brzusznej zwykle świadczą o obecności nadciśnienia wrotnego.
8. Przepukliny ściany brzucha z wodobrzuszem są powszechne. Nie należy ich leczyć radykalnie, chyba że zagrażają życiu lub wodobrzusze nie jest wystarczająco skompensowane.
9. Objawy żołądkowo-jelitowe. Żylaki są wykrywane podczas endoskopii. W badaniu 324 pacjentów z marskością wątroby wrzody trawienne stwierdzono u 11%. Wrzody rozwijały się jeszcze częściej u nosicieli HBsAg. W 70% przypadków były bezobjawowe. Wrzody rozwijały się częściej w dwunastnicy niż w żołądku, goiły się wolniej i nawracały częściej niż u pacjentów bez marskości wątroby.

Dysbakterioza jelita cienkiego w marskości alkoholowej wątroby rozwija się u 30% pacjentów, częściej w obecności wodobrzusza niż przy jego braku (37% w porównaniu do 5%).

10. Pierwotny rak wątroby jest częstym powikłaniem wszystkich form marskości wątroby, z wyjątkiem marskości żółciowej i kardiogennej. Uważa się, że przerzuty guzów do wątroby są rzadkie, ponieważ guzy pozawątrobowe rzadko rozwijają się w marskości wątroby. Jednak porównując częstość występowania przerzutowych guzów wątroby u pacjentów z marskością wątroby i bez niej, stwierdzono, że obecność marskości nie ma na nią wpływu.
11. Kamienie żółciowe. Badanie ultrasonograficzne pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby wykazało kamienie żółciowe (najczęściej pigmentowane) u 18,59% mężczyzn i 31,2% kobiet, co jest 4-5 razy częstsze niż w populacji. Obecność kamieni nie wpływa na przeżywalność. Niski stosunek kwasów żółciowych do bilirubiny nieskoniugowanej i bardzo wysoki poziom bilirubiny monokoniugowanej w żółci predysponują do rozwoju kamieni pigmentowych. W niepowikłanej chorobie kamicy żółciowej należy unikać leczenia operacyjnego, ponieważ ryzyko operacji jest bardzo wysokie.
12. Przewlekłe nawracające zapalenie trzustki i zwapnienie trzustki często występują w przebiegu alkoholowej choroby wątroby.
13. Uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z marskością wątroby miażdżyca tętnic wieńcowych i aorty rozwija się rzadziej niż w populacji ogólnej. Zawał mięśnia sercowego występuje prawie 4 razy rzadziej u pacjentów z marskością wątroby poddawanych sekcji zwłok niż u osób bez marskości. W marskości wątroby zwiększa się rzut serca i częstość akcji serca, podczas gdy całkowity obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie tętnicze maleją. Podczas próby wysiłkowej maksymalne wartości tętna i rzutu serca nie osiągają wartości oczekiwanych, a także obserwuje się objawy dysfunkcji układu nerwowego autonomicznego. Ze względu na obniżone napięcie naczyń odpowiedź układu krążenia i nerek na zwiększenie objętości krwi krążącej jest niewystarczająco wyrażona. Wynika to częściowo ze zmniejszenia wrażliwości na katecholaminy i wzrostu syntezy tlenku azotu w ścianie naczyń. U pacjentów z marskością wątroby, należących do grupy C Childa, zawartość tlenku azotu w wydychanym powietrzu jest 2 razy wyższa niż u osób zdrowych.
14. Uszkodzenie nerek. We wszystkich postaciach marskości wątroby krążenie krwi w nerkach jest upośledzone. W szczególności upośledzone jest ukrwienie kory, co przyczynia się do rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego. Niedociśnienie tętnicze i wstrząs obserwowane w terminalnym stadium marskości wątroby powodują ostrą niewydolność nerek.

W kłębuszkach nerkowych dochodzi do pogrubienia mezangium i, w mniejszym stopniu, ścian naczyń włosowatych (stwardnienie kłębuszków nerkowych marskości wątroby). W mezangium często stwierdza się złogi IgA, zwłaszcza w alkoholizmie. Zmiany te zwykle występują w stanie utajonym, ale czasami mogą im towarzyszyć reakcja proliferacyjna i objawy kliniczne niewydolności kłębuszków nerkowych. Krioglobulinemia i błoniasto-proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek rozwijają się na tle przewlekłego zapalenia wątroby typu C.

15. Powikłania infekcyjne. W marskości wątroby aktywność fagocytarna komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego spada, co jest częściowo spowodowane przetoką wrotno-systemową krwi. W rezultacie często rozwijają się zakażenia bakteryjne (zwykle wywołane przez mikroflorę jelitową). Powikłania te obserwuje się corocznie u 4,5% pacjentów z marskością wątroby.

Posocznicę często obserwuje się w terminalnym stadium marskości wątroby; należy ją wykluczyć we wszystkich przypadkach gorączki i pogorszenia stanu pacjenta. Posocznicy często nie można zdiagnozować w odpowiednim czasie. Nie należy zapominać o możliwości samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Czułym wskaźnikiem zakażenia podczas hospitalizacji pacjentów z dekompensowaną marskością wątroby może być poziom IL-6 w osoczu (powyżej 200 pg/ml).

Częstość występowania gruźlicy u pacjentów z marskością wątroby zmniejszyła się, ale gruźlicze zapalenie otrzewnej nadal występuje i często pozostaje nierozpoznane. Zauważono również, że infekcje dróg oddechowych u pacjentów z marskością wątroby stały się łagodniejsze.

16. Metabolizm leków. Biopsja wątroby ujawnia zmniejszony metabolizm leków z powodu zmniejszenia liczby funkcjonujących hepatocytów. Aktywność metaboliczna pozostałych hepatocytów nie jest zmniejszona.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Antygeny zgodności tkankowej (HLA)

Antygen HLA-B8 wykrywa się u 60% pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, u których nie występuje HBsAg. Są to zazwyczaj kobiety poniżej 40 roku życia, u których terapia kortykosteroidami pozwala na osiągnięcie remisji. Badania serologiczne ujawniają niespecyficzne przeciwciała i wysoki poziom y-globulin. W przewlekłym zapaleniu wątroby HBsAg-dodatnim antygen HLA-B8 wykrywa się z częstością charakterystyczną dla populacji ogólnej. Jeszcze częściej u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby HBsAg-ujemnym stwierdza się antygen Dw3 klasy II układu HLA.

W przypadku alkoholowej choroby wątroby częstość wykrywania antygenów HLA różni się w zależności od regionu.

Ustalono związek między idiopatyczną hemochromatozą a antygenami A3, B7 i B14 układu HLA. Obecność genetycznego powiązania z antygenami A i B HLA umożliwia identyfikację wysokiego ryzyka choroby u rodzeństwa pacjenta.

Dane dotyczące związku pierwotnej marskości żółciowej wątroby z antygenami klasy II układu HLA są sprzeczne.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hiperglobulinemia

Przewlekłej chorobie wątroby towarzyszy wzrost poziomu globulin, zwłaszcza globulin y, w surowicy. Elektroforeza zwykle ujawnia poliklonalną naturę hiperglobulinemii y, chociaż w rzadkich przypadkach może być monoklonalna. Wzrost poziomu globulin y jest częściowo wyjaśniony wzrostem poziomu autoprzeciwciał tkankowych, na przykład do mięśni gładkich. Główną przyczyną jest zaburzenie klirensu antygenów jelitowych przez dotkniętą chorobą wątrobę. W marskości wątroby wzrasta poziom przeciwciał przeciwko antygenom wytwarzanym w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza przeciwko antygenom Escherichia coli, w surowicy. Antygeny te omijają wątrobę, przechodząc przez zespolenia wrotno-systemowe lub przez przetoki wewnątrzwątrobowe utworzone wokół węzłów w wątrobie. Wchodząc do krążenia systemowego, stymulują produkcję przeciwciał, zwłaszcza w śledzionie. Podobnie może rozwinąć się endotoksemia systemowa. Ponadto IgA i ich kompleksy z antygenami mogą przedostać się do krążenia ogólnego. W przewlekłych chorobach wątroby aktywność supresorów T, które hamują limfocyty B, spada, co przyczynia się do wzrostu produkcji przeciwciał.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Wartość diagnostyczna biopsji wątroby

Biopsja punkcyjna może odegrać kluczową rolę w ustaleniu etiologii marskości wątroby i określeniu jej aktywności. Jeśli istnieją przeciwwskazania do biopsji (np. wodobrzusze lub zaburzenia krzepnięcia krwi), należy ją wykonać przez żyłę szyjną. Aby ocenić postęp choroby, wskazane jest wykonanie biopsji dynamicznej.

Aby uzyskać odpowiednio duże próbki tkanki wątroby i uniknąć uszkodzenia innych narządów (zwłaszcza pęcherzyka żółciowego) w marskości wątroby, wskazana jest celowana biopsja za pomocą ostrej igły pod kontrolą wzrokową podczas badania USG lub TK.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Leczenie marskość wątroby

Ogólnie rzecz biorąc, leczenie marskości wątroby jest objawowe i polega na eliminacji czynników uszkadzających, odżywianiu terapeutycznym (w tym dodatkowych witamin) i leczeniu głównych objawów i powikłań. Należy unikać alkoholu i leków hepatotoksycznych. Dawki leków metabolizowanych w wątrobie należy zmniejszyć.

Pacjenci z żylakami przełyku i żołądka wymagają odpowiedniego leczenia, aby zapobiec krwawieniu. Pozytywny wynik leczenia może następnie spowolnić postęp włóknienia wątroby. Przeszczep wątroby powinien być przeprowadzony w końcowym stadium niewydolności wątroby u odpowiednich kandydatów.

Niektórzy chorzy ludzie nadal nadużywają alkoholu. Lekarze powinni być przygotowani na rozwój zespołu abstynencyjnego podczas hospitalizacji.

Kompensowana marskość wątroby wymaga dynamicznego monitorowania w celu szybkiego wykrycia niewydolności komórek wątroby. Leczenie marskości wątroby jest skuteczne tylko wtedy, gdy przestrzegana jest zrównoważona dieta i powstrzymuje się od spożywania alkoholu.

Jeśli pacjent nie jest wyczerpany, wystarczy przyjąć 1 g białka na 1 kg masy ciała. Metioniny lub różnych hepatoprotektorów nie należy przepisywać dodatkowo. Odmowa spożywania masła i innych tłuszczów, jaj, kawy i czekolady nie ma wartości leczniczej.

W stabilnej marskości wątroby nie ma potrzeby zalecania dodatkowego spożycia aminokwasów rozgałęzionych. W ciężkiej dystrofii przydatne jest uzupełnienie zwykłej diety częstym, nieplanowanym przyjmowaniem małych porcji pokarmu. Pełne żywienie dojelitowe przez 3 tygodnie wiąże się ze wzrostem poziomu albumin i poprawą wskaźnika prognostycznego określonego przez system kryteriów Childa.

W przypadku niewydolności wątroby, której towarzyszą obrzęki i wodobrzusze, zaleca się ograniczenie spożycia sodu w pożywieniu oraz przepisanie leków moczopędnych; w przypadku wystąpienia encefalopatii konieczne jest ograniczenie spożycia białka i podanie laktulozy lub laktitolu.

Nadciśnienie wrotne może wymagać specjalistycznego leczenia.

Leki zapobiegające włóknieniu wątroby

Jednym z celów leczenia marskości wątroby jest zablokowanie syntezy kolagenu.

Wydzielanie prokolagenu wymaga polimeryzacji mikrotubul. Proces ten może zostać zablokowany przez leki, które zakłócają kompleksy mikrotubul, takie jak kolchicyna. Wykazano, że kolchicyna w dawce 1 mg/dzień przez 5 dni w tygodniu zwiększa przeżywalność. Jednak w tym badaniu pacjenci leczeni kolchicyną początkowo mieli wyższe poziomy albumin w surowicy niż grupa kontrolna; ponadto pacjenci byli mniej zgodni z leczeniem, a wielu z nich nie uczestniczyło w długoterminowych badaniach kontrolnych. Badanie nie jest wystarczająco rozstrzygające, aby zalecić długotrwałe stosowanie kolchicyny w marskości wątroby. Lek jest jednak stosunkowo bezpieczny, a jego jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym jest biegunka.

Kortykosteroidy, oprócz działania przeciwzapalnego, hamują propylohydroksylazę. Hamują syntezę kolagenu, ale także hamują prokolagenazę. Są stosowane w przewlekłym zapaleniu wątroby o podłożu autoimmunologicznym.

Do leczenia włóknienia wątroby zaproponowano szereg leków, takich jak γ-interferon i inne inhibitory propylohydroksylazy, np. HOE 077. Nie przeprowadzono jednak badań klinicznych nad ich skutecznością.

Oczekuje się pojawienia się leków, które aktywują proteazy pozakomórkowe i zapewniają rozkład kolagenu. W przyszłości może powstać najnowsza metoda leczenia marskości wątroby - terapia genowa, która pozwala na bezpośrednie blokowanie syntezy białek tkanki łącznej.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Leczenie operacyjne marskości wątroby

W marskości wątroby każda operacja wiąże się z dużym ryzykiem powikłań i zgonu. Śmiertelność operacyjna w marskości bez krwawienia wynosi 30%, a u 30% pacjentów, którzy przeżyli, rozwijają się powikłania. W grupach pacjentów A, B i C według Childa śmiertelność operacyjna wynosi odpowiednio 10, 31 i 76%. Rokowanie jest szczególnie niekorzystne po operacjach dróg żółciowych, w chorobie wrzodowej żołądka i po resekcji jelita grubego. Niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi są niskie stężenie albumin w surowicy, współistniejące infekcje i wydłużenie czasu protrombinowego.

Jeżeli pacjent ma mieć przeszczep wątroby, nie powinien poddawać się operacji górnego odcinka przewodu pokarmowego, gdyż może to utrudnić przeprowadzenie przeszczepu.

Opisano udane resekcje segmentowe małych raków wątrobowokomórkowych, które powstają w wątrobie w przebiegu marskości.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Wytyczne kliniczne dotyczące leczenia marskości wątroby

Leczenie marskości wątroby obejmuje wiele aspektów, a plan leczenia powinien być dostosowany do indywidualnego pacjenta, biorąc pod uwagę ciężkość marskości, jej przyczyny i czynniki towarzyszące. Poniżej przedstawiono ogólne wytyczne kliniczne dotyczące leczenia marskości wątroby:

1. Leczenie choroby podstawowej:

   • Jeśli marskość wątroby jest spowodowana alkoholem, ważne jest zaprzestanie picia alkoholu.
   • Jeśli marskość wątroby jest spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby (WZW typu B lub C), leczenie powinno być ukierunkowane na zahamowanie wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych.
   • Inne przyczyny marskości wątroby, takie jak stłuszczenie wątroby czy choroby autoimmunologiczne, również powinny być leczone odpowiednimi metodami.

2. Prawidłowe odżywianie:

   • Pacjentom z marskością wątroby zaleca się stosowanie diety, która zmniejsza obciążenie wątroby. Obejmuje to ograniczenie spożycia soli, tłuszczu i cukru.
   • Niektórzy pacjenci mogą wymagać specjalnej diety, np. diety wysokobiałkowej, aby zaspokoić swoje potrzeby żywieniowe.

3. Kontrola i monitoring:

   • Regularne kontrole u lekarza, gastroenterologa lub hepatologa są konieczne w celu monitorowania stanu wątroby i skuteczności leczenia.
   • Wykonywanie badań czynności wątroby, w tym badań krwi i poziomu enzymów wątrobowych.

4. Zapobieganie powikłaniom:

   • Marskość wątroby może powodować różne powikłania, takie jak krwawienie wewnątrzbrzuszne, wodobrzusze (gromadzenie się płynu w jamie brzusznej), splot naczyniowy w wątrobie i inne. Leczenie i zapobieganie tym powikłaniom może wymagać terapii farmakologicznej lub zabiegów.

5. Unikanie leków i substancji szkodliwych dla wątroby:

   • Pacjenci z marskością wątroby powinni unikać leków i substancji mogących uszkodzić wątrobę.
   • Niekontrolowane zażywanie narkotyków, alkoholu, nikotyny i innych szkodliwych substancji może pogorszyć stan wątroby.

6. Przeszczep wątroby:

   • W przypadkach ciężkiej marskości wątroby, która nie reaguje na leczenie zachowawcze, może być wymagany przeszczep wątroby. Pacjenci powinni zostać poddani ocenie i przygotowani do przeszczepu.

7. Zapobieganie zakażeniom:

   • Pacjentom cierpiącym na marskość wątroby może być zalecane szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B w celu zapobiegania dalszemu uszkodzeniu wątroby.

Ważne jest podkreślenie, że leczenie marskości wątroby wymaga indywidualnego podejścia i powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza. Pacjenci z marskością wątroby powinni stosować się do wszystkich zaleceń i regularnie konsultować się ze specjalistą, aby skutecznie leczyć swój stan.

Prognoza

Marskość wątroby często ma nieprzewidywalną prognozę. Zależy ona od szeregu czynników, takich jak etiologia, ciężkość uszkodzeń, obecność powikłań, choroby współistniejące, stan ciała i skuteczność leczenia.

Pacjenci, którzy nadal piją alkohol, nawet w małych ilościach, mają bardzo złe rokowanie. Klasyfikacja Child-Turcotte-Pugh jest stosowana do oceny ciężkości choroby, ryzyka chirurgicznego i ogólnego rokowania na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych.

Powszechnie uważa się, że marskość wątroby jest nieodwracalna, ale obserwacje u pacjentów z hemochromatozą i chorobą Wilsona pokazują, że włóknienie można odwrócić dzięki leczeniu, tak więc koncepcja nieodwracalności marskości wątroby nie została udowodniona.

Marskość wątroby nie zawsze postępuje, leczenie może powstrzymać jej dalszy rozwój.

Rozwój metod przeszczepiania wątroby zwiększył wymagania dotyczące przewidywania przebiegu marskości wątroby: aby w odpowiednim czasie skierować pacjenta na zabieg operacyjny, konieczne jest poznanie możliwie najdokładniejszej prognozy.

System kryteriów prognostycznych Childa (grupy A, B i C) bierze pod uwagę obecność żółtaczki, wodobrzusza, encefalopatii, poziom albumin w surowicy i jakość odżywienia. Pozwala na dość dokładną prognozę krótkoterminową. W zmodyfikowanym systemie prognostycznym Childa-Pugha zamiast jakości odżywienia bierze się pod uwagę poziom protrombiny i nasilenie wymienionych objawów w punktach. Na podstawie łącznej liczby punktów pacjenci są przypisywani do jednej z grup: A, B lub C, jednak dane z literatury są niejednoznaczne, ponieważ ocena objawów w punktach jest arbitralna.

Wskaźnik prognostyczny oblicza się na podstawie modelu regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa. Na niekorzystną prognozę wskazuje wydłużenie czasu protrombinowego, znaczne wodobrzusze, krwawienie z przewodu pokarmowego, starszy wiek, codzienne wysokie spożycie alkoholu, wysokie stężenie bilirubiny i wysoka aktywność fosfatazy alkalicznej, niskie stężenie albumin i złe odżywianie.

W dużym badaniu przeprowadzonym w południowych Włoszech, częstość występowania dekompensacji u pacjentów z marskością wątroby wynosiła 10% rocznie. Pierwszym objawem dekompensacji było zwykle wodobrzusze. W przypadku zdekompensowanej marskości wątroby 6-letni wskaźnik przeżycia wynosił 21%. Istotnymi objawami zwiększonego ryzyka zgonu były starszy wiek, płeć męska, encefalopatia, krwawienie, żylaki przełyku, wydłużony czas protrombinowy, nosicielstwo HBsAg i oczywiście rak wątrobowokomórkowy.

Po pierwszym epizodzie samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej roczny wskaźnik przeżycia u pacjentów z marskością wątroby wynosi 30–45%. Badania czynności wątroby zazwyczaj nie dostarczają dodatkowych informacji prognostycznych w porównaniu z kryteriami Childa, chociaż wykazano, że test oddechowy z aminopiryną jest przydatny u pacjentów z alkoholową marskością wątroby należących do grup prognostycznych Childa A i B.

Wartość prognostyczna poszczególnych czynników:

1. Etiologia marskości wątroby. W marskości alkoholowej całkowita abstynencja od alkoholu daje lepsze rokowanie niż w marskości kryptogennej.
2. Jeśli przyczyną dekompensacji jest krwawienie, infekcja lub spożycie alkoholu, rokowanie jest lepsze niż w przypadku dekompensacji samoistnej, ponieważ można wyeliminować działanie czynnika prowokującego.
3. Skuteczność leczenia. Jeśli w ciągu 1 miesiąca od leczenia szpitalnego nie nastąpi poprawa, rokowanie jest niekorzystne.
4. Żółtaczka, zwłaszcza uporczywa, jest niekorzystnym objawem prognostycznym.
5. Powikłania neurologiczne. Znaczenie tych powikłań zależy od charakteru ich występowania. Tak więc zaburzenia neurologiczne, które rozwijają się na tle postępującej niewydolności hepatocytarnej, wskazują na złe rokowanie, podczas gdy zaburzenia rozwijające się powoli i związane z przetoką wrotno-systemową można łatwo skorygować, ograniczając białko w diecie.
6. Wodobrzusze pogarsza rokowanie, zwłaszcza jeżeli jego leczenie wymaga dużych dawek leków moczopędnych.
7. Wielkość wątroby: Im większa wątroba, tym lepsze rokowanie, ponieważ zostaje zachowanych więcej funkcjonujących komórek.
8. Krwawienie z żylaków przełyku. Oprócz oceny funkcji hepatocytów konieczne jest określenie stopnia zaawansowania nadciśnienia wrotnego. Jeśli funkcja hepatocytów jest zachowana, pacjent będzie w stanie tolerować krwawienie w sposób zadowalający; jeśli funkcja jest upośledzona, może rozwinąć się śpiączka wątrobowa ze skutkiem śmiertelnym.
9. Parametry biochemiczne. Jeśli poziom albumin w surowicy jest poniżej 2,5 g%, rokowanie jest niekorzystne. Hiponatremia poniżej 120 mmol/l, jeśli nie jest związana z podawaniem leków moczopędnych, również wskazuje na złe rokowanie. Aktywność transaminazy i poziom globulin w surowicy nie mają wartości prognostycznej.
10. Utrzymująca się hipoprotrombinemia, której towarzyszy samoistne tworzenie się krwiaków i siniaków, jest złym objawem prognostycznym.
11. Utrzymujące się niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi poniżej 100 mmHg) jest złym objawem prognostycznym.
12. Zmiany histologiczne w wątrobie. Biopsja pozwala ocenić nasilenie martwicy i nacieku zapalnego. W przypadku nacieku stłuszczeniowego wątroby leczenie jest zazwyczaj skuteczne.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]