Hemochromatoza

Hemochromatoza (barwnikowa marskość wątroby, cukrzyca brązowa) jest chorobą dziedziczną charakteryzującą się zwiększonym wchłanianiem żelaza w jelitach i odkładaniem się pigmentów zawierających żelazo w narządach i tkankach (głównie w postaci hemosyderyny) z rozwojem włóknienia. Oprócz dziedzicznej (idiopatycznej, pierwotnej) hemochromatozy występuje również hemochromatoza wtórna, która rozwija się na tle niektórych chorób.

Choroba ta została po raz pierwszy opisana w 1886 roku jako cukrzyca brązowa. Hemochromatoza dziedziczna jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, w którym występuje zwiększone wchłanianie żelaza w jelitach przez wiele lat. Nadmierne ilości żelaza kumulują się w tkankach, które mogą osiągnąć 20-60 g. Jeśli 5 mg żelaza spożywanego z pożywieniem jest zatrzymywane w tkankach dziennie, to potrzeba około 28 lat, aby zgromadzić 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny hemochromatoza

Obecnie udowodniono rolę czynników genetycznych w rozwoju idiopatycznej hemochromatozy. Częstość występowania genu dziedzicznej hemochromatozy (jest on zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu VI i ściśle związany z regionem antygenów układu zgodności tkankowej HLA) wynosi 0,03-0,07% przy częstości heterozygotyczności w populacji europejskiej wynoszącej około 10%. Hemochromatoza rozwija się w 3-5 przypadkach na 1000 nosicieli genu dziedzicznej hemochromatozy i jest przekazywana w sposób autosomalny recesywny. Stwierdzono związek między dziedziczną hemochromatozą - wrodzonym defektem enzymatycznym prowadzącym do gromadzenia się żelaza w narządach wewnętrznych, a antygenami układu zgodności tkankowej HLA - A3, B7, B14, A11.

Molekularne mechanizmy genetyczne hemochromatozy

Sheldon w swojej klasycznej monografii opisał idiopatyczną hemochromatozę jako wrodzony błąd metabolizmu. Odkrycie genetycznego powiązania między hemochromatozą a antygenami HLA pozwoliło ustalić, że dziedziczenie zachodzi w sposób autosomalny recesywny i że gen znajduje się na chromosomie 6. Wśród białej populacji częstość homozygotyczności (choroby) wynosi 0,3%, częstość nosicielstwa heterozygotycznego wynosi 8-10%.

Powiązanie genetyczne z HLA-A jest stabilne, częstość rekombinacji wynosi 0,01 (1%). Dlatego też początkowo poszukiwano wadliwego genu regulującego wchłanianie żelaza w rejonie genu HLA-A, jednak go tam nie znaleziono. Metody genetyki molekularnej pozwoliły na uzyskanie regionów DNA położonych bliżej telomeru i zidentyfikowanie nowych markerów polimorficznych. Badanie nierównowagi sprzężeń z wykorzystaniem tych markerów wykazało związek hemochromatozy z D ₆ S ₁₀₅ i D ₆ S _1260. Dalsze badania w tym kierunku i analiza haplotypów pozwalają nam przypuszczać, że gen ten jest położony pomiędzy D ₆ S ₂₂₃₈ i D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabazy od HLA-A w kierunku telomeru. Dokładne przeszukanie regionu o długości 250 kilobaz położonego pomiędzy tymi markerami ujawniło nowy gen, nazwany HLA-H. Mutację tego genu (Cis282Tyr) stwierdza się w chromosomach pacjentów z hemochromatozą u 85% chorych, podczas gdy w chromosomach kontrolnych jej częstość wynosiła 3%. Homozygotami tej mutacji było 83% chorych na hemochromatozę.

Domniemany gen hemochromatozy jest homologiczny do HLA, a mutacja wydaje się wpływać na funkcjonalnie ważny region. Jednak białko kodowane przez ten gen, jego rola w metabolizmie żelaza, a tym samym potwierdzenie, że ten gen jest genem hemochromatozy, pozostają do wyjaśnienia. Wcześniej związek między antygenami HLA a metabolizmem żelaza wykazano tylko u myszy z niedoborem beta ₂ -mikroglobuliny, u których żelazo gromadziło się w narządach miąższowych za pomocą nieznanego mechanizmu.

Badania wykazały, że w około 50% przypadków chromosomy z wadliwym genem powodującym hemochromatozę zawierają między HLA-A i D6S1260 ten _{sam zestawalleli} markerowych, co rzadko występuje u osób bez hemochromatozy. Zostało to nazwane haplotypem przodków. Uważa się, że jest to haplotyp pierwszej osoby, u której rozwinęła się hemochromatoza i zawiera ostatnio opisany zmutowany gen. Korelacja haplotypu ze stopniem akumulacji żelaza wykazała, że haplotyp przodków jest związany z poważniejszym nadmiarem odkładania się żelaza. Ponadto wyniki określania poziomu żelaza sugerują, że heterozygoty mogą być chronione przed niedoborem żelaza. Może to zapewnić większą przeżywalność i pomóc wyjaśnić, dlaczego hemochromatoza jest jedną z najczęstszych chorób związanych z pojedynczą mutacją genu.

Ponieważ hemochromatoza jest ściśle związana z antygenami HLA, ich serotypowanie jest ważne dla wczesnego (przed akumulacją żelaza) wykrywania hemochromatozy u rodzeństwa pacjenta. Jednak w przyszłości analiza mutacji genu hemochromatozy zastąpi ten test.

• Heterozygoty

U jednej czwartej heterozygot występuje nieznacznie podwyższony poziom żelaza w surowicy, ale nie występuje nadmierna akumulacja żelaza ani uszkodzenie tkanek. Może się to jednak zdarzyć, jeśli heterozygoty mają również inne zaburzenia związane z metabolizmem żelaza, takie jak niedokrwistość hemolityczna.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Do tej pory nie zidentyfikowano żadnych nieprawidłowości w strukturze ferrytyny lub transferyny w dziedzicznej hemochromatozie. Stwierdzono jednak zaburzenie w procesie blokowania receptorów transferyny w dwunastnicy (ale nie w wątrobie). Wadliwy gen znajduje się na chromosomie 6, co pozwala wykluczyć pierwotny defekt w podjednostkach ferrytyny wyrażanych przez geny zlokalizowane na chromosomie 11 (podjednostka H) i 19 (podjednostka L), transferynie i jej receptorze wyrażanym przez geny na chromosomie 3 oraz białku regulacyjnym, którego gen jest zlokalizowany na chromosomie 9. Jeśli zostanie udowodnione, że gen zlokalizowany na chromosomie 6 jest odpowiedzialny za rozwój hemochromatozy, opis białka, które koduje, pozwoli nam na nowe spojrzenie na regulację metabolizmu żelaza.

W idiopatycznej hemochromatozie pierwotnym defektem czynnościowym jest naruszenie regulacji wychwytu żelaza przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego, co prowadzi do nieograniczonego wchłaniania żelaza z późniejszym nadmiernym odkładaniem się pigmentu zawierającego żelazo – hemosyderyny – w wątrobie, trzustce, sercu, jądrach i innych narządach (brak „ograniczenia wchłaniania”). Powoduje to obumieranie elementów funkcjonalnie czynnych i rozwój procesu sklerotycznego. Występują objawy kliniczne marskości wątroby, cukrzycy i kardiomiopatii metabolicznej.

Organizm zdrowej osoby zawiera 3-4 g żelaza, podczas gdy w hemochromatozie jest to 20-60 g. Wynika to z faktu, że w hemochromatozie wchłania się około 10 mg żelaza dziennie, podczas gdy u zdrowego dorosłego człowieka jest to około 1,5 mg (maksymalnie 2 mg). Tak więc w ciągu roku w organizmie pacjenta z hemochromatozą gromadzi się około 3 g nadmiaru żelaza. Dlatego główne objawy kliniczne hemochromatozy pojawiają się około 7-10 lat po wystąpieniu choroby.

Wtórna hemochromatoza rozwija się najczęściej przy marskości wątroby, nadużywaniu alkoholu i niewystarczającej podaży białka w diecie.

W marskości wątroby dochodzi do zmniejszenia syntezy transferyny, która wiąże żelazo we krwi i dostarcza je do szpiku kostnego (w celu erytropoezy), do tkanek (w celu aktywności enzymów oddychania tkankowego) oraz do depozytu żelaza. Przy braku transferyny gromadzi się żelazo, które nie jest wykorzystywane do metabolizmu. Ponadto w marskości wątroby dochodzi do zaburzenia syntezy ferrytyny, która jest formą depozytu żelaza.

Nadużywanie alkoholu prowadzi do zwiększonego wchłaniania żelaza w jelitach, co przyczynia się do szybszego wystąpienia objawów dziedzicznej hemochromatozy lub uszkodzenia wątroby i rozwoju wtórnej postaci choroby.

Obecność zespoleń w układzie wrotnym zwiększa odkładanie się żelaza w wątrobie.

W niedokrwistości opornej na żelazo (syderoachroza) i talasemii major wchłonięte żelazo nie jest wykorzystywane, okazuje się, że jest go za dużo i odkłada się w wątrobie, mięśniu sercowym i innych narządach i tkankach.

Patomorfologia hemochromatozy

W każdym miejscu, w którym odkłada się żelazo, dochodzi do reakcji tkankowej w postaci zwłóknienia.

We wczesnych stadiach wątroby można zaobserwować jedynie włóknienie stref wrotnych, z odkładaniem się żelaza w hepatocytach okołowrotnych i, w mniejszym stopniu, w komórkach Kupffera. Następnie włókniste przegrody otaczają grupy zrazików i nieregularnie ukształtowanych węzłów (obraz przypominający liść ostrokrzewu). Architektura wątroby jest częściowo zachowana, chociaż ostatecznie rozwija się marskość wielkoguzkowa. Zmiany tłuszczowe są rzadkie, a zawartość glikogenu w hepatocytach jest prawidłowa.

U pacjentów z marskością wątroby, w której fragmenty wątroby nie zawierają żelaza, występuje zwiększone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

W trzustce stwierdza się włóknienie i zwyrodnienie miąższu, a także złogi żelaza w komórkach zrazikowych, makrofagach, wyspach Langerhansa i tkance włóknistej.

W mięśniu sercowym zachodzą wyraźne zmiany, w których włóknach obserwuje się nagromadzenie pigmentu zawierającego żelazo. Degeneracja włókien jest nietypowa, często obserwuje się miażdżycę tętnic wieńcowych.

Złogów żelaza nie można wykryć w śledzionie, szpiku kostnym i nabłonku dwunastnicy. Zazwyczaj nie występuje w mózgu i tkance nerwowej.

Zanik naskórka może powodować znaczne ścieńczenie skóry. Mieszki włosowe i gruczoły łojowe nie są wyrażone. Charakterystyczna jest zwiększona zawartość melaniny w warstwie podstawnej. Żelazo jest zwykle nieobecne w naskórku, ale występuje w jego głębokich warstwach, szczególnie w warstwie podstawnej.

Odkładanie się żelaza i włóknienie obserwuje się w gruczołach dokrewnych, m.in. w korze nadnerczy, przednim płacie przysadki mózgowej i tarczycy.

Jądra są małe i miękkie. Wykazują zanik nabłonka zarodkowego bez odkładania się żelaza, włóknienie śródmiąższowe, a żelazo znajduje się w ścianach naczyń włosowatych.

• Powiązanie z alkoholizmem

Alkoholizm jest powszechny u pacjentów z klinicznymi objawami hemochromatozy, ale rzadki u krewnych z chorobą bezobjawową. Nadużywanie alkoholu może przyspieszyć gromadzenie się żelaza u osób genetycznie predysponowanych do hemochromatozy. U pacjentów z hemochromatozą spożycie alkoholu pogarsza uszkodzenie wątroby. W eksperymencie z alkoholowym uszkodzeniem wątroby dodanie żelaza do jedzenia doprowadziło do marskości wątroby.

Objawy hemochromatoza

Hemochromatoza dotyka głównie mężczyzn (stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 20:1), a pełne objawy pojawiają się w wieku 40-60 lat. Niższa częstość występowania choroby u kobiet wynika z faktu, że kobiety tracą żelazo z krwią menstruacyjną w ciągu 25-35 lat. Nadmiar żelaza u kobiet jest usuwany podczas menstruacji i ciąży. Kobiety z hemochromatozą zwykle (ale nie zawsze) nie mają miesiączki lub mają skąpe miesiączki, lub mają historię histerektomii lub przedłużoną (przez wiele lat) menopauzę. Opisano przypadki rodzinnej hemochromatozy, w których miesiączka była utrzymywana u dwóch kobiet z różnych pokoleń. Opisano również rodzinną młodzieńczą hemochromatozę. U mężczyzn objawy hemochromatozy pojawiają się w młodszym wieku niż u kobiet.

Hemochromatozę rzadko diagnozuje się u pacjentów poniżej 20 roku życia, najczęściej wykrywa się ją w wieku 40-60 lat. U dzieci hemochromatoza jest ostrzejsza i objawia się pigmentacją skóry, zaburzeniami endokrynologicznymi i uszkodzeniem serca.

Klasyczne objawy hemochromatozy: letarg, apatia, pigmentacja skóry, powiększenie wątroby, zmniejszona aktywność seksualna, utrata włosów w miejscach wtórnego wzrostu włosów, a często także cukrzyca.

Możliwość hemochromatozy należy brać pod uwagę we wszystkich przypadkach bezobjawowej hepatomegalii u mężczyzny z praktycznie prawidłowymi wskaźnikami biochemicznymi funkcji wątroby. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania heterozygot w populacji, uważamy, że choroba rozwija się częściej niż jest diagnozowana. Średnio od momentu pojawienia się pierwszych objawów do momentu ustalenia diagnozy mija 5-8 lat.

Główne objawy hemochromatozy:

1. Pigmentacja skóry (melasma) występuje u 52-94% pacjentów. Jest spowodowana odkładaniem się pigmentów nieżelaznych (melaniny, lipofuscyny) i hemosyderyny w naskórku. Nasilenie pigmentacji zależy od czasu trwania choroby. Skóra ma kolor dymny, brązowy, szarawy, najbardziej widoczny na odsłoniętych częściach ciała (twarz, dłonie), w miejscach wcześniej pigmentowanych, w pachach, w okolicy narządów płciowych.
2. U 97% chorych w zaawansowanym stadium choroby obserwuje się powiększenie wątroby, która jest gęsta i często bolesna.

W 37% przypadków obserwuje się ból brzucha, zwykle tępy, któremu towarzyszy tkliwość wątroby. Ból jest jednak czasami tak intensywny, że symuluje ostry brzuch i może mu towarzyszyć zapaść i prowadzić do nagłej śmierci. Mechanizm takich objawów klinicznych jest niejasny. Pewną rolę przypisuje się uwalnianiu ferrytyny z wątroby, która ma właściwości wazoaktywne.

Objawy niewydolności hepatocytarnej są zwykle nieobecne, wodobrzusze jest rzadkie. Śledziona jest palpacyjna, ale rzadko osiąga znaczące rozmiary. Krwawienie z żylaków przełyku jest rzadkie.

Pierwotny rak wątroby rozwija się u 15-30% pacjentów z marskością wątroby. Można go zdiagnozować przy pierwszych objawach klinicznych choroby, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Należy podejrzewać go, gdy stan pacjenta się pogarsza, czemu towarzyszy szybkie powiększenie wątroby, ból brzucha i wodobrzusze. Możliwy jest wzrost stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy.

4. Zaburzenia endokrynologiczne.

U około dwóch trzecich pacjentów rozwijają się kliniczne objawy cukrzycy, które mogą być powikłane przez nefropatię, neuropatię, chorobę naczyń obwodowych i proliferacyjną retinopatię. U niektórych pacjentów cukrzycę można łatwo wyleczyć, podczas gdy u innych nawet duże dawki insuliny są nieskuteczne. Rozwój cukrzycy może być ułatwiony przez predyspozycje dziedziczne, marskość wątroby, która prowadzi do upośledzonej tolerancji glukozy, i bezpośrednie uszkodzenie trzustki przez złogi żelaza.

Około dwie trzecie pacjentów ma różny stopień dysfunkcji przysadki. Może to być spowodowane odkładaniem się żelaza w przednim płacie przysadki i jest niezależne od ciężkości uszkodzenia wątroby lub stopnia zaburzeń metabolizmu żelaza. Komórki produkujące hormony gonadotropowe są selektywnie dotknięte, co objawia się spadkiem podstawowego poziomu prolaktyny i hormonu luteinizującego w surowicy oraz zmniejszoną reakcją na wprowadzenie hormonu tyreo- i gonadoliberyny oraz przyjmowanie klomifenu. Niedobór funkcji gonadotropowej przysadki prowadzi do zaniku jąder, impotencji, utraty libido, zaniku skóry i utraty włosów w obszarach wtórnego wzrostu włosów. Poziom testosteronu wzrasta wraz z wprowadzeniem gonadotropin, co wskazuje, że jądra pozostają wrażliwe na te hormony.

Rzadziej występuje panhipopituitaryzm z niedoczynnością tarczycy i niewydolnością kory nadnerczy.

5. Niewydolność serca.

Kardiomiopatii towarzyszy powiększenie serca, zaburzenia rytmu i stopniowy rozwój niewydolności serca opornej na leczenie glikozydami nasercowymi. Zastoinowa niewydolność serca jest przyczyną śmierci u 35% pacjentów z hemochromatozą.

Zmiany w EKG w momencie rozpoznania obserwuje się u 88% pacjentów z dziedziczną hemochromatozą. Czasami, zwłaszcza u młodych pacjentów, choroba może najpierw objawiać się objawami niewydolności serca. Choroba serca charakteryzuje się postępującą niewydolnością prawych odcinków, zaburzeniami rytmu, a czasami prowadzi do nagłej śmierci. Może przypominać zaciskające zapalenie osierdzia lub kardiomiopatię. Serce jest często kuliste. „Żelazne serce” to serce słabe.

Zaburzenie funkcji serca związane jest głównie z odkładaniem się żelaza w mięśniu sercowym i układzie przewodzącym.

6. Zespół złego wchłaniania metabolicznego jest spowodowany dysfunkcją jelita cienkiego i trzustki na skutek odkładania się w tych narządach pigmentu zawierającego żelazo.
7. Artropatia

U około dwóch trzecich pacjentów rozwija się charakterystyczna artropatia obejmująca stawy śródręczno-paliczkowe. Mogą być nią również dotknięte stawy biodrowe i nadgarstkowe. Artropatia może być pierwszym objawem hemochromatozy i jest spowodowana ostrym zapaleniem błony maziowej wywołanym przez odkładanie się kryształów pirofosforanu wapnia. Badanie rentgenowskie ujawnia obraz przerostowej choroby zwyrodnieniowej stawów, chondrokalcynozy łąkotek i chrząstki stawowej.

Objawy hemochromatozy mogą ujawniać się przez długi czas (15 lat lub więcej), wraz z rozwojem marskości wątroby, oczekiwana długość życia nie przekracza 10 lat. Przy wtórnej hemochromatozie oczekiwana długość życia jest krótsza.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formularze

1. Hemochromatoza dziedziczna (idiopatyczna, pierwotna).
2. Hemochromatoza wtórna, postacie:
   1. Potransfuzyjna (w przewlekłej niedokrwistości, w leczeniu której przez długi czas stosuje się transfuzje krwi).
   2. Pokarmowe (hemochromatoza u afrykańskich plemion Bantu spowodowana nadmiernym spożyciem żelaza w pożywieniu i wodzie; alkoholowa marskość wątroby; prawdopodobnie choroba Kashina-Becka itp.).
   3. Metaboliczne (zaburzenia metabolizmu żelaza w talasemii pośredniej B, u chorych z marskością wątroby w trakcie rozwoju lub zakładania zespolenia wrotno-żylnego, w trakcie niedrożności przewodu trzustkowego, porfirii skórnej itp.).
   4. Mieszane pochodzenie (talasemia major, niektóre typy niedokrwistości dyserytropoetycznej - oporna na żelazo, syderoachrestyczna, syderoblastyczna).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostyka hemochromatoza

• Dane laboratoryjne w hemochromatozie

1. Morfologia krwi: objawy niedokrwistości (nie u wszystkich pacjentów), podwyższone OB.
2. Badanie ogólne moczu: możliwa jest umiarkowana białkomocz, urobilinuria, glukozuria; wydalanie żelaza z moczem wzrasta do 10-20 mg na dobę (norma – do 2 mg/dobę).
3. Badania biochemiczne krwi: poziom żelaza w surowicy powyżej 37 μmol/l, stężenie ferrytyny w surowicy powyżej 200 μmol/l, wysycenie transferyny powyżej 50%, podwyższony poziom ALT, gamma globulin, odczyn tymolowy, upośledzona tolerancja glukozy lub hiperglikemia.
4. Obniżone stężenie 11-OCS, 17-OCS, sodu, chlorków, hydrokortyzonu we krwi, zmniejszone dobowe wydalanie 17-OCS, 17-KS z moczem, obniżone stężenie hormonów płciowych we krwi i moczu.
5. Punkcja mostka: płyn punkcyjny zawiera dużą zawartość żelaza.
6. W biopsjach skóry - nadmierne odkładanie melaniny, w biopsjach wątroby - odkładanie hemosyderyny, lipofuscyny, obraz mikroguzkowej marskości wątroby. Według danych badawczych zawartość żelaza w wątrobie w pierwotnej hemochromatozie wzrasta w stosunku do normy prawie 40-krotnie, we wtórnej - 3-5-krotnie.
7. Test Desferalu - opiera się na zdolności desferalu do wiązania żelaza ferrytyny i hemosyderyny oraz usuwania ich z organizmu. Test uznaje się za pozytywny, jeśli po domięśniowym podaniu 0,5-1 g desferalu, wydalane jest z moczem ponad 2 mg żelaza na dobę.
8. Ferrytyna w surowicy

Ferrytyna jest głównym białkiem komórkowym, które gromadzi żelazo. Zazwyczaj ferrytyna, wykrywana w surowicy krwi, zawiera niewielką ilość żelaza, a funkcja, jaką pełni, jest nieznana. Jej stężenie jest proporcjonalne do rezerw żelaza w organizmie. Ma jednak wartość diagnostyczną tylko w niepowikłanym nadmiarze żelaza i nie pozwala na wiarygodną diagnozę przedmarskościowego stadium hemochromatozy. Wartości prawidłowe nie wykluczają nadmiernego gromadzenia żelaza. Wskaźnik ten można wykorzystać do monitorowania skuteczności leczenia.

W przypadku ciężkiej martwicy hepatocytów, poziom ferrytyny w surowicy wzrasta z powodu jej uwalniania z komórek wątroby. Ponadto, wysokie poziomy ferrytyny w surowicy obserwuje się w niektórych nowotworach złośliwych.

9. Biopsja wątroby

Biopsja wątroby jest najlepszą metodą potwierdzenia diagnozy i może również określić zakres włóknienia lub marskości wątroby oraz stopień akumulacji żelaza. Ilość żelaza w biopsji koreluje z całkowitymi zapasami żelaza w organizmie. W przypadku gęstych zwłóknionych wątrób biopsja wątroby może być trudna do wykonania, ale jeśli zostanie pobrana, może ujawnić charakterystyczną pigmentowaną marskość wątroby.

Skrawki wątroby są barwione odczynnikiem Perlsa. Stopień akumulacji żelaza ocenia się wizualnie (od 0 do 4+) w zależności od procentowej zawartości wybarwionych komórek miąższowych (0-100%). Ilość żelaza określa się również chemicznie. Jeśli nie ma świeżego preparatu, można zbadać tkankę zatopioną w bloku parafinowym. Znając zawartość żelaza (w mikrogramach lub mikromolach na 1 g suchej masy), oblicza się wskaźnik żelaza wątrobowego (zawartość żelaza w mikromolach na 1 g suchej masy podzielona przez wiek w latach). U pacjentów z hemochromatozą zawartość żelaza w wątrobie zależy od wieku. Wykazano, że wskaźnik żelaza wątrobowego pozwala odróżnić homozygoty (wskaźnik powyżej 1,9) od heterozygot (wskaźnik poniżej 1,5) i pacjentów z alkoholową chorobą wątroby. Zarówno heterozygoty, jak i pacjenci z alkoholową chorobą wątroby mogą mieć podwyższony poziom ferrytyny i/lub procent wysycenia.

W przypadku braku innych patologii (np. przeciążenia żelazem spowodowanego transfuzją krwi, alkoholizmem, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, chorobami krwi), umiarkowana i ciężka syderoza (3+ do 4+) wskazuje na dziedziczną hemochromatozę. Aby potwierdzić diagnozę, ilość żelaza określa się metodami chemicznymi i wskaźnikiem żelaza wątrobowego. W przypadku łagodnej syderozy (1+ do 2+) lub obecności jakiejkolwiek choroby współistniejącej (alkoholizm, wirusowe zapalenie wątroby typu C), należy określić wskaźnik żelaza wątrobowego, aby wykluczyć dziedziczną hemochromatozę.

Jednakże u pacjentów z nadmiarem żelaza spowodowanym transfuzją krwi wskaźnik ten nie ma wartości diagnostycznej.

Aby monitorować spadek zawartości żelaza w trakcie leczenia, biopsja wątroby nie jest konieczna. Wystarczające jest określenie wskaźników metabolizmu żelaza w surowicy.

• Dane instrumentalne

1. Badanie USG i radioizotopowe: powiększenie wątroby, trzustki, rozsiane zmiany w nich, splenomegalia.
2. FEGDS: wraz z rozwojem marskości wątroby wykrywane są żylaki przełyku i żołądka.
3. Echokardiografia: powiększenie serca, zmniejszona kurczliwość mięśnia sercowego.
4. EKG: rozsiane zmiany w mięśniu sercowym (zmniejszenie załamka T, odstępu ST), wydłużenie odstępu QT, arytmia serca.
5. W tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu (TK) stopień osłabienia wątroby koreluje ze stężeniem ferrytyny w surowicy, jednak ta metoda badania nie pozwala na wykrycie nadmiaru żelaza w wątrobie w przypadkach, gdy jego zawartość jest mniejsza niż 5-krotność normy (40% pacjentów).

Dokładność wykrywania jest znacznie zwiększona w przypadku tomografii komputerowej wykorzystującej dwa poziomy energii.

Żelazo, które jest naturalnym paramagnetycznym środkiem kontrastowym, można wykryć za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Nadmiar żelaza znacznie skraca czas relaksacji w obrazowaniu T2.

Choć tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mogą wykryć znaczne przeciążenie żelazem, nie pozwalają one na dokładne określenie stężenia żelaza w wątrobie.

Diagnostyka różnicowa

W marskości wątroby niezwiązanej z dziedziczną hemochromatozą (np. alkoholowa choroba wątroby i wirusowe zapalenie wątroby typu C) poziom żelaza i ferrytyny w surowicy, a także wysycenie transferyny żelazem, mogą być czasami podwyższone. Obraz kliniczny również nie zawsze pozwala na postawienie diagnozy, ponieważ połączenie cukrzycy i marskości wątroby nie jest rzadkością, a pacjenci z marskością wątroby mogą doświadczać impotencji, zmniejszonego owłosienia i pigmentacji skóry. Jednak w hemochromatozie objawy niewydolności wątrobowokomórkowej są zwykle minimalne. Wszelkie wątpliwości rozwiewa biopsja wątroby. Chociaż syderoza wątroby jest powszechna (57%) u pacjentów z alkoholizmem, rzadko jest znacząca (7%). Oznaczenie wskaźnika żelaza wątrobowego pozwala na różnicowanie między dziedziczną hemochromatozą (w której wskaźnik jest powyżej 1,9) a innymi przyczynami nadmiernego gromadzenia się żelaza w wątrobie.

Leczenie hemochromatoza

Żelazo można usunąć przez upuszczanie krwi; do 130 mg dziennie usuwa się z rezerw tkankowych. Regeneracja krwi zachodzi niezwykle szybko, synteza hemoglobiny przyspiesza 6-7 razy w porównaniu z normą. Należy usunąć duże objętości krwi, ponieważ z 500 ml krwi wydalane jest tylko 250 mg żelaza, podczas gdy tkanki zawierają 200 razy więcej. W zależności od początkowych rezerw należy usunąć od 7 do 45 g żelaza. Upuszczanie krwi 500 ml wykonuje się raz w tygodniu, a za zgodą pacjenta - dwa razy w tygodniu, aż do momentu, gdy poziom żelaza i ferrytyny w surowicy, a także stopień wysycenia transferyny żelazem, zmniejszą się do dolnej granicy normy. Średnia długość życia pacjentów leczonych upuszczaniem krwi była znacznie wyższa niż pacjentów, którzy nie przeszli upuszczania krwi i wynosiła odpowiednio 8,2 i 4,9 roku, a śmiertelność w ciągu 5 lat wynosiła odpowiednio 11 i 67%. Upuszczanie krwi poprawia samopoczucie i zwiększa masę ciała. Pigmentacja i hepatosplenomegalia maleją. Poprawiają się wskaźniki biochemiczne funkcji wątroby. U niektórych pacjentów leczenie cukrzycy jest łatwiejsze. Przebieg artropatii nie ulega zmianie. Może zmniejszyć się ciężkość niewydolności serca. Jeśli choroba zostanie zdiagnozowana u mężczyzn poniżej 40 roku życia, upuszczanie krwi może prowadzić do osłabienia objawów hipogonadyzmu. Opisano dwie obserwacje, gdy u pacjentów z hemochromatozą powtarzane biopsje w trakcie leczenia ujawniły odwrotny rozwój marskości wątroby. Jest to najwyraźniej wyjaśnione rodzajem włóknienia w hemochromatozie, w którym zachowana jest architektonika wątroby.

Tempo akumulacji żelaza waha się od 1,4 do 4,8 mg/dobę, więc po unormowaniu poziomu żelaza konieczne jest upuszczanie krwi z pobraniem 500 ml krwi co 3 miesiące, aby zapobiec jego akumulacji. Nie można wybrać diety o niskiej zawartości żelaza.

Zanik gonad można leczyć domięśniową substytucją długo działających preparatów testosteronu. Wstrzyknięcia gonadotropiny kosmówkowej mogą zwiększyć objętość jąder i liczbę plemników.

Oprócz diety, insulina jest przepisywana, jeśli jest to konieczne do leczenia cukrzycy. U niektórych pacjentów cukrzycy nie można wyleczyć.

Powikłania kardiologiczne trudno leczyć konwencjonalnymi metodami, można je jednak odwrócić poprzez upuszczenie krwi.

• Transplantacja wątroby

Przeżywalność po przeszczepie wątroby w dziedzicznej hemochromatozie jest niższa niż w innych chorobach (53% vs. 81% po 25 miesiącach). Niższa przeżywalność wiąże się z powikłaniami kardiologicznymi i posocznicą, co podkreśla znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia.

W badaniach pacjentów z hemochromatozą, którym przeszczepiono zdrową wątrobę, oraz pacjentów z innymi patologiami, którym przeszczepiono wątrobę od dawców z niezdiagnozowaną hemochromatozą, nie udało się ustalić, czy wątroba jest miejscem występowania defektu metabolicznego.

• Badania przesiewowe krewnych w celu wczesnego wykrycia hemochromatozy

W przypadku wczesnego leczenia (zanim rozwinie się uszkodzenie tkanek) ważne jest przebadanie najbliższej rodziny pacjenta, zwłaszcza rodzeństwa. Prawidłowe stężenie żelaza i ferrytyny w surowicy, a także stopień wysycenia transferyny odpowiadają prawidłowym zapasom żelaza. Badanie przesiewowe w kierunku hemochromatozy oparte na połączeniu podwyższonego stężenia transferyny (ponad 50%) i stężenia ferrytyny w surowicy (ponad 200 μg/l u mężczyzn i 150 μg/l u kobiet) u młodych homozygot ma czułość 94% i swoistość 86%. Jeśli podwyższone wartości co najmniej jednego z tych parametrów utrzymują się przez długi czas, wskazana jest biopsja wątroby z określeniem zawartości żelaza i wskaźnika wątrobowego. Jeśli u krewnego zostanie potwierdzone rozpoznanie hemochromatozy (homozygotyczności), należy go leczyć upuszczaniem krwi nawet przy braku objawów.

Chorobę można również wykryć, porównując serotyp HLA-A krewnych i pacjenta. Rodzeństwo pacjenta, które ma ten sam serotyp, ma zwiększone ryzyko wystąpienia hemochromatozy. W niedalekiej przyszłości analiza mutacji może być stosowana zamiast typowania HLA. Heterozygoty nie rozwijają postępującego przeciążenia żelazem.

Ryzyko wystąpienia hemochromatozy u potomstwa chorego osobnika jest niskie, ponieważ prawdopodobieństwo, że drugi rodzic jest heterozygotyczny (nosicielem) wynosi około 1 do 10. Jednak u wszystkich nastolatków należy mierzyć poziom żelaza i ferrytyny w surowicy, a także wysycenie transferyny, aby wcześnie wykryć nadmiar żelaza. Po dokładnym zidentyfikowaniu wadliwego genu odpowiedzialnego za hemochromatozę, chorobę można zdiagnozować za pomocą analizy mutacji.

• Badania masowe

Masowe oznaczanie stopnia wysycenia transferyny żelazem u przedstawicieli rasy kaukaskiej w celu identyfikacji pacjentów z dziedziczną hemochromatozą okazało się opłacalne. Uzasadnione jest również selektywne badanie populacji. Wśród pacjentów przyjętych do kliniki reumatologicznej dziedziczną hemochromatozę wykryto u 1,5%. Kolejnym pozytywnym aspektem badania było wykrycie niedoboru żelaza u 15% pacjentów.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoza

Rokowanie w hemochromatozie w dużej mierze zależy od stopnia i czasu trwania przeciążenia żelazem. Dlatego ważne jest wczesne rozpoznanie i leczenie.

Choroba nie wpływa na oczekiwaną długość życia, jeśli leczenie zostanie rozpoczęte w stadium przedmarskości, zanim rozwinie się cukrzyca, a normalny poziom żelaza zostanie utrzymany dzięki upuszczaniu krwi. Jest to ważne, aby wziąć to pod uwagę przy ubezpieczaniu życia takich pacjentów.

Niewydolność serca pogarsza rokowanie, a pacjenci z tym powikłaniem, którzy nie są leczeni, rzadko przeżywają dłużej niż rok. U takich pacjentów objawem końcowym rzadko jest niewydolność wątroby lub krwawienie z żylaków przełyku.

Rokowanie u pacjentów z hemochromatozą jest lepsze niż u pacjentów z marskością wątroby spowodowaną alkoholem, którzy przestali pić alkohol. Jednak ciężkość choroby u pacjentów z hemochromatozą jest znacznie zaostrzona, jeśli nadużywają alkoholu.

Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z hemochromatozą przy obecności marskości wątroby wzrasta około 200-krotnie i nie zmniejsza się wraz z usuwaniem żelaza z organizmu. U niewielkiej części pacjentów z hemochromatozą (około 15%) rak wątrobowokomórkowy rozwija się przy braku marskości wątroby, tj. z częstością podobną do częstości występowania raka wątrobowokomórkowego z innych przyczyn.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]