Niedobór alfa1-antytrypsyny

Niedobór alfa-1-antytrypsyny to wrodzony niedobór głównie płucnej antyproteazy alfa-1-antytrypsyny, prowadzący do zwiększonego niszczenia tkanek przez proteazę i rozedmy płuc u dorosłych. Gromadzenie się nieprawidłowej alfa-1-antytrypsyny w wątrobie może powodować choroby wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Stężenie antytrypsyny w surowicy poniżej 11 mmol/l (80 mg/dl) potwierdza rozpoznanie. Leczenie niedoboru alfa-1-antytrypsyny obejmuje rzucenie palenia, leki rozszerzające oskrzela, wczesne leczenie infekcji, a w niektórych przypadkach terapię zastępczą alfa-1-antytrypsyną. Ciężka choroba wątroby może wymagać przeszczepu.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia niedoboru alfa1-antytrypsyny

Ponad 95% osób z ciężkim niedoborem alfa-1 antytrypsyny i rozedmą płuc jest homozygotycznych pod względem allelu Z (PI*ZZ) i mają poziom alfa-1 antytrypsyny wynoszący około 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Częstość występowania w populacji ogólnej wynosi 1 na 1500–5000. Najbardziej dotknięci są północnoeuropejscy przedstawiciele rasy białej; allel Z jest rzadki u Azjatów i osób czarnoskórych. Chociaż rozedma płuc jest powszechna u pacjentów z PI*ZZ, wielu homozygotycznych niepalących nie zapada na rozedmę płuc; ci, u których się rozwija, zwykle mają rodzinną historię POChP. Palacze z PI*ZZ mają krótszą oczekiwaną długość życia niż niepalący z PI*ZZ, a obie grupy mają krótszą oczekiwaną długość życia niż niepalący i palacze z PI*MM. U niepalących heterozygotów PI*MM ryzyko szybszego spadku FEV w czasie może być większe niż u osób zdrowych.

Inne rzadkie fenotypy obejmują PI*SZ i 2 typy z niewyrażonymi allelami, PI*Z-null i Pl*null-null. Fenotyp null skutkuje niewykrywalnym poziomem alfa1-antytrypsyny w surowicy. Normalne poziomy alfa1-antytrypsyny o niskiej funkcji w surowicy można wykryć przy rzadkich mutacjach.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Co jest przyczyną niedoboru alfa1-antytrypsyny?

Alfa1-antytrypsyna jest inhibitorem elastazy neutrofilowej (antyproteazą), którego główną funkcją jest ochrona płuc przed zniszczeniem tkanek przez proteazę. Większość alfa1-antytrypsyny jest syntetyzowana przez komórki wątroby i monocyty i biernie rozprowadzana przez krwiobieg do płuc; część jest wtórnie produkowana przez makrofagi pęcherzykowe i komórki nabłonkowe. Struktura białka (a zatem funkcjonalność) i ilość krążącej alfa1-antytrypsyny są określane przez dominującą ekspresję alleli rodzicielskich; zidentyfikowano ponad 90 różnych alleli i scharakteryzowano je na podstawie fenotypu inhibitora proteazy (PI*).

Dziedziczenie pewnych wariantów alleli powoduje zmiany w strukturze cząsteczki alfa1-antytrypsyny, co prowadzi do jej polimeryzacji i zatrzymania w hepatocytach. Akumulacja aberracyjnych cząsteczek alfa1-antytrypsyny w wątrobie powoduje żółtaczkę cholestatyczną noworodków u 10–20% pacjentów; u pozostałych nieprawidłowe białko jest prawdopodobnie niszczone, chociaż dokładny mechanizm ochronny nie jest w pełni poznany. Około 20% zmian w wątrobie u noworodków rozwija się w marskość wątroby w dzieciństwie. Około 10% pacjentów bez choroby wątroby w dzieciństwie rozwija marskość wątroby w wieku dorosłym. Zajęcie wątroby zwiększa ryzyko raka wątroby.

W płucach niedobór alfa1-antytrypsyny zwiększa aktywność elastazy neutrofilowej, co przyczynia się do niszczenia tkanki płucnej, co prowadzi do rozedmy płuc (szczególnie u palaczy, ponieważ dym papierosowy również zwiększa aktywność proteazy). Uważa się, że niedobór alfa1-antytrypsyny jest odpowiedzialny za 1-2% wszystkich przypadków POChP.

Inne zaburzenia potencjalnie związane z wariantami alfa1-antytrypsyny obejmują zapalenie tkanki podskórnej, krwawienie zagrażające życiu (z powodu mutacji, która przekierowuje hamujące działanie alfa1-antytrypsyny z elastazy neutrofilowej na czynnik krzepnięcia), tętniaki, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i kłębuszkowe zapalenie nerek.

Objawy niedoboru alfa-1-antytrypsyny

U niemowląt z chorobą wątroby występuje żółtaczka cholestatyczna i hepatomegalia w pierwszym tygodniu życia; żółtaczka zwykle ustępuje w wieku dwóch do czterech miesięcy. Marskość wątroby może rozwinąć się w dzieciństwie lub w wieku dorosłym.

Niedobór alfa-1-antytrypsyny zwykle powoduje wczesną rozedmę płuc; objawy niedoboru alfa-1-antytrypsyny są takie same jak w przypadku POChP. Zajęcie płuc występuje wcześniej u palaczy niż u osób niepalących, ale w obu przypadkach rzadko rozwija się przed ukończeniem 25 roku życia. Nasilenie zajęcia płuc jest bardzo zmienne; funkcja płuc jest dobrze zachowana u niektórych palaczy PI*ZZ i może być poważnie upośledzona u niektórych niepalących PI*ZZ. Osoby z PI*ZZ zidentyfikowane w badaniach populacyjnych (tj. osoby bez objawów lub choroby płuc) mają lepszą funkcję płuc, niezależnie od tego, czy palą, czy nie, niż zidentyfikowani pacjenci (którzy zostali zidentyfikowani, ponieważ mają chorobę płuc). Osoby z niezidentyfikowanej grupy z ciężkim niedoborem antytrypsyny, które nigdy nie paliły, mają normalną oczekiwaną długość życia i tylko niewielki spadek funkcji płuc. Niedrożność przepływu powietrza jest częstsza u mężczyzn i osób z astmą, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, narażeniem zawodowym na kurz i historią rodzinną chorób płuc. Najczęstszą przyczyną zgonu w przypadku niedoboru alfa-1-antytrypsyny jest rozedma płuc, a następnie marskość wątroby, często połączona z rakiem wątroby.

Zapalenie tkanki podskórnej, czyli choroba zapalna miękkich tkanek pod skórą, objawia się stwardniałymi, tkliwymi, przebarwionymi plamami lub guzkami, zwykle na dolnej ścianie brzucha, pośladkach i udach.

[ 7 ]

Diagnostyka niedoboru alfa1-antytrypsyny

Niedobór alfa-1-antytrypsyny podejrzewa się u palaczy, u których rozedma płuc rozwija się przed ukończeniem 45. roku życia; u osób niepalących, u których rozedma płuc rozwija się w każdym wieku; u pacjentów z rozedmą głównie dolnego płata (na podstawie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej); u pacjentów z historią rodzinną rozedmy płuc lub niewyjaśnionej marskości wątroby; u pacjentów z zapaleniem tkanki tłuszczowej; u noworodków z żółtaczką lub podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych; i u każdego pacjenta z niewyjaśnioną chorobą wątroby. Diagnozę potwierdza się poprzez pomiar stężenia alfa-1-antytrypsyny w surowicy (< 80 mg/dl lub < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny

Leczenie płucnej postaci choroby polega na podaniu oczyszczonej ludzkiej alfa1-antytrypsyny (60 mg/kg dożylnie przez 45-60 min. raz w tygodniu lub 250 mg/kg przez 4-6 godz. raz w miesiącu), która może utrzymać poziom alfa1-antytrypsyny w surowicy powyżej ochronnego poziomu docelowego 80 mg/dl (35% normy). Ponieważ rozedma płuc powoduje trwałe zmiany strukturalne, terapia nie może poprawić uszkodzonej struktury ani funkcji płuc, ale jest stosowana w celu zatrzymania postępu choroby. Leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny jest niezwykle kosztowne i dlatego jest zarezerwowane dla pacjentów niepalących, z łagodnymi do umiarkowanych nieprawidłowościami czynności płuc i poziomem alfa1-antytrypsyny w surowicy < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny nie jest wskazane u pacjentów z ciężką postacią choroby lub z normalnym lub heterozygotycznym fenotypem.

Zaprzestanie palenia, stosowanie leków rozszerzających oskrzela i wczesne leczenie infekcji dróg oddechowych są szczególnie ważne dla pacjentów z niedoborem alfa1-antytrypsyny i rozedmą płuc. Leki eksperymentalne, takie jak kwas fenylomasłowy, który może odwrócić metabolizm nieprawidłowych białek antytrypsyny w hepatocytach, stymulując w ten sposób uwalnianie białek, są przedmiotem badań. U osób z ciężkim niedoborem poniżej 60. roku życia należy rozważyć przeszczep płuc. Zmniejszenie objętości płuc w leczeniu rozedmy płuc w niedoborze antytrypsyny jest kontrowersyjne. Terapia genowa jest przedmiotem badań.

Leczenie choroby wątroby jest skuteczne. Terapia enzymatyczna jest nieskuteczna, ponieważ niedobór alfa1-antytrypsyny jest spowodowany nieprawidłowym metabolizmem, a nie niedoborem enzymu. Przeszczep wątroby może być przeprowadzony u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Leczenie zapalenia tkanki podskórnej nie jest dobrze rozwinięte. Stosuje się glikokortykoidy, leki przeciwmalaryczne i tetracykliny.

Jakie są rokowania w przypadku niedoboru alfa1-antytrypsyny?

Niedobór alfa-1-antytrypsyny ma różne rokowanie, które zależy głównie od stopnia uszkodzenia płuc.