Niedobór alfa1-antytrypsyny

Niedobór alfa 1-antytrypsyny jest wrodzonym niedoborem głównie antytrypsyny alfa-1 antyproteinazy płucnej, co prowadzi do zwiększenia proteazy niszczenia tkanek i rozedmy płuc u dorosłych. Nagromadzenie w wątrobie patologicznej alfa-1 antytrypsyny może powodować choroby wątroby u dzieci i dorosłych. Poziom antytrypsyny w surowicy krwi poniżej 11 mmol / l (80 mg / dl) potwierdza rozpoznanie. Leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny obejmuje rzucenie palenia, leki rozszerzające oskrzela, wczesne leczenie infekcji i, w niektórych przypadkach, leczenie substytucyjne alfa1-antytrypsyną. Ciężka choroba wątroby może wymagać transplantacji.

[1], [2],

Epidemiologia niedoboru alfa1-antytrypsyny

Ponad 95% chorych z ciężkim niedoborem niedoborem alfa1-antytrypsyny i rozedmy płuc jest homozygotą dla allelu PI * Z (ZZ), a alfa1-antytrypsyny mieć poziomy w przybliżeniu 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Częstość występowania w populacji ogólnej wynosi 1 dla 1500-5000. Najbardziej dotknięci są rasy kaukaskie w Europie Północnej; allele Z jest rzadkością wśród mieszkańców Azji i przedstawicieli rasy Negroid. Mimo, że rozedma często występuje u pacjentów z PI * ZZ, wiele homozygot niepalących nie rozwija rozedmy płuc; u osób, u których rozwinęła się rozedma płuc, najczęściej występuje POChP w wywiadzie rodzinnym. Palacze PI * ZZ mają niższą oczekiwaną długość życia niż niepalący PI * ZZ, a dla obu oczekiwana długość życia jest mniejsza niż dla osób niepalących i palących PI * MM. Hipezygoty PI * MM, które nie są palenie tytoniu, mogą mieć zwiększone ryzyko szybszego spadku FEV z biegiem czasu niż u osób zdrowych.

Inne rzadkie fenotypy obejmują PI * SZ i 2 typy z nie wyrażonymi allelami, PI * Z-null i Pl * null-null. Fenotyp zerowy prowadzi do niewykrywalnego poziomu alfa1-antytrypsyny w surowicy. Normalne poziomy serologiczne niskofunkcyjnych alfa1-antytrypsyny można wykryć w przypadku rzadkich mutacji.

[3], [4], [5], [6]

Co powoduje niedobór alfa1-antytrypsyny?

Antytrypsyna alfa-1 jest inhibitorem elastazy neutrofilowej (antyproteazy), której główną funkcją jest ochrona płuc przed niszczeniem tkanki za pośrednictwem proteaz. Większość antytrypsyny alfa1 jest syntetyzowana przez komórki wątroby i monocyty i przechodzi biernie przez krwioobieg do płuc; część jest wtórnie wytwarzana przez makrofagi pęcherzykowe i nabłonek. Strukturę białka (i tym samym funkcjonalność) i ilość krążącej alfa1-antytrypsyny określa się za pomocą kodominującej ekspresji macierzystych alleli; Zidentyfikowano ponad 90 różnych alleli i opisano je fenotypem inhibitora proteazy (PI *).

Dziedziczenie niektórych wariantów alleli powoduje zmiany w strukturze cząsteczki alfa1-antytrypsyny, które prowadzą do jej polimeryzacji i zatrzymania w hepatocytach. Wątrobowa akumulacja nieprawidłowych cząsteczek alfa 1-antytrypsyny powoduje żółtaczkę cholestatyczną noworodków u 10-20% pacjentów; w innych przypadkach patologiczne białko prawdopodobnie ulegnie zniszczeniu, chociaż dokładny mechanizm obronny nie jest całkowicie jasny. Około 20% przypadków uszkodzenia wątroby u noworodków prowadzi do rozwoju marskości w dzieciństwie. Około 10% pacjentów, którzy nie mieli choroby wątroby jako dziecko, rozwija się z marskością wątroby w wieku dorosłym. Zaangażowanie wątroby zwiększa ryzyko raka wątroby.

W niedoborem płuc alfa1-antytrypsyny zwiększa aktywność elastazy neutrofilowej, przyczynia się do zniszczenia tkanki płuc, prowadzących do rozedmą (zwłaszcza u palaczy, ponieważ dym papierosowy zwiększa aktywność proteazy). Uważa się, że niedobór alfa1-antytrypsyny odpowiada za 1-2% wszystkich przypadków POChP.

Inne zaburzenia związane z możliwych wariantów alfa1-antytrypsyny obejmować tkanki, zagrażających życiu krwawienia (ze względu na mutacje, które przekierowuje działanie hamujące alfa1 antytrypsyny do elastazą neutrofilową w czynnika krzepnięcia), tętniaka, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie kłębuszków nerkowych.

Objawy niedoboru alfa-antytrypsyny

Niemowlęta z uszkodzeniem wątroby mają żółtaczkę cholestatyczną i powiększenie wątroby w pierwszym tygodniu życia; żółtaczka jest zwykle rozwiązywana do dwóch lub czterech miesięcy życia. Marskość wątroby może rozwijać się w dzieciństwie lub w wieku dorosłym.

Niedobór alfa1-antytrypsyny zwykle powoduje wczesną rozedmę płuc; objawy niedoboru alfa 1 -antytrypsyny są takie same jak w POChP. Zaangażowanie w płucach występuje wcześniej u palaczy niż u osób niepalących, ale w obu przypadkach rzadko rozwija się aż do wieku 25 lat. Ciężkość uszkodzenia płuc jest bardzo różna; Funkcja płucna jest dobrze zachowana u niektórych palaczy PI * ZZ i może być poważnie zaburzona w niektórych niepalących PI * ZZ. Ludzie PI * ZZ, zidentyfikowani w badaniach populacyjnych (tj. Bez objawów lub chorób płuc), mają lepszą funkcję płuc, niezależnie od tego, czy palą, czy nie, w porównaniu ze zidentyfikowanymi pacjentami (które zostały wykryte z powodu chorób płuc). Osoby z grupy niezidentyfikowane, z ciężkim niedoborem antytrypsyny, które nigdy nie paliły, mają normalną długość życia i tylko nieznaczne pogorszenie czynności płuc. Niedrożność dróg oddechowych występuje częściej u mężczyzn i osób z astmą oskrzelową, powtarzającymi się infekcjami dróg oddechowych, narażeniem zawodowym na pył i rodzinnym schorzeniem płuc. Najczęstszą przyczyną śmierci w deficycie alfa1-antytrypsyny jest rozedma płuc, a następnie marskość, często z rakiem wątroby.

Zapalenie błony śluzowej nosa - zapalna choroba podskórnej tkanki miękkiej - objawia się jako stwardniałe, tkliwe, przebarwione plamki lub guzki, zwykle w dolnej części brzucha, pośladkach i udach.

[7]

Rozpoznanie niedoboru alfa1-antytrypsyny

Uważa się, że u osób palących, u których rozwinęła się rozedma płuc, podejrzewa się niedobór alfa1-antytrypsyny do 45 lat; u osób niepalących bez ryzyka zawodowego, u których rozwinęła się rozedma płuc w każdym wieku; u pacjentów z rozedmą płuc głównie w dolnych płatach (według radiografii klatki piersiowej); u pacjentów z wywiadem rodzinnym z rozedmą płuc lub niewyjaśnioną marskością wątroby; u pacjentów z zapaleniem paniculitis; u noworodków z żółtaczką lub zwiększonymi enzymami wątrobowymi iu każdego pacjenta z niewyjaśnioną chorobą wątroby. Rozpoznanie potwierdza poziom alfa1-antytrypsyny w surowicy (<80 mg / dL lub <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny

Leczenie choroby płuc formie odbywa oczyszczonej ludzkiej alfa 1-antytrypsynę (60 mg / kg dożylnie w ciągu 45-60 minut podaje się raz na tydzień lub 250 mg / kg przez ponad 4-6 godzin, podaje się 1 raz na miesiąc) który może utrzymać poziomy alfa 1-antytrypsyny powyżej docelowego poziomu ochronnego 80 mg / dl (35% normy). Ponieważ rozedma płuc prowadzi do trwałych zmian strukturalnych, terapia nie może poprawić uszkodzonej struktury lub funkcji płuc, ale jest wykonywana w celu zatrzymania postępu. Alfa1-antytrypsyny leczenia niedoboru jest bardzo kosztowne, a tym samym jest przeznaczony do pacjentów bez palenia, z niewielkimi lub umiarkowanych zmian patologicznych w funkcjonowaniu płuc i poziomu syvorotachnym alfa 1-antytrypsyny <80 mg / dl (<11 pmol / l). Leczenie niedoboru α1-antytrypsyny nie jest zalecane u pacjentów z ciężką chorobą lub z prawidłowym lub heterozygotycznym fenotypem.

Zaprzestanie palenia tytoniu, stosowanie leków rozszerzających oskrzela i wczesne leczenie infekcji dróg oddechowych są szczególnie ważne u pacjentów z niedoborem alfa 1 -antytrypsyny z rozedmą płuc. Eksperymentalne preparaty, takie jak kwas fenylomasłowy, które mogą całkowicie zmienić metabolizm patologicznych białek antytrypsyny w hepatocytach, stymulując w ten sposób uwalnianie białek, znajdują się na etapie badań. W przypadku osób z ciężkim niedoborem poniżej 60 lat konieczne jest rozważenie wariantu przeszczepu płuc. Zmniejszenie objętości płuc w leczeniu rozedmy z niedoborem antytrypsyny jest kontrowersyjne. Terapia genowa jest na etapie badań.

Leczenie chorób wątroby jest skuteczne. Terapia enzymami zastępczymi jest nieskuteczna, ponieważ deficyt alfa1-antytrypsyny jest spowodowany patologicznym metabolizmem, a nie niedoborem enzymu. Pacjenci z niewydolnością wątroby mogą być poddani przeszczepowi wątroby.

Leczenie zapalenia panniculitis nie jest wystarczająco rozwinięte. Stosuje się glukokortykoidy, leki przeciwmalaryczne i tetracykliny.

Jakie są prognozy dotyczące niedoboru alfa1-antytrypsyny?

Niedobór alfa1-antytrypsyny ma inne rokowanie. Jest to związane głównie ze stopniem uszkodzenia płuc.