Przeszczep wątroby: procedura, rokowanie

Przeszczep wątroby jest drugim najczęściej występującym przeszczepem narządu litego. Wskazania obejmują marskość wątroby (70% przeszczepów w Stanach Zjednoczonych, z czego 60-70% jest związanych z zapaleniem wątroby typu C); piorunującą martwicę wątroby (około 8%); raka wątrobowokomórkowego (około 7%); atrezję dróg żółciowych lub zaburzenia metaboliczne, głównie u dzieci (około 3%) oraz inne zaburzenia cholestatyczne (np. pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych) i niecholestatyczne (autoimmunologiczne zapalenie wątroby) (około 8%). U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym przeszczep jest wskazany w przypadku jednego guza mniejszego niż 5 cm lub do 3 guzów mniejszych niż 3 cm (kryterium mediolańskie) oraz w przypadku niektórych typów guzów włóknisto-blaszkowych. U pacjentów z przerzutami do wątroby przeszczep jest wskazany tylko w przypadku guzów neuroendokrynnych w przypadku braku wzrostu pozawątrobowego po usunięciu guza pierwotnego.

Do przeciwwskazań bezwzględnych należą: podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (>40 mmHg) lub niskie ciśnienie perfuzji mózgowej (<60 mmHg), sepsa, zaawansowany lub przerzutowy rak wątrobowokomórkowy; wszystkie te stany wiążą się ze słabymi wynikami w trakcie lub po przeszczepie.

Prawie wszystkie narządy do przeszczepu są pobierane od dawców zmarłych, którzy mają bijące serce, zgodne pod względem wielkości ABO i wątroby. Około 500 przeszczepów rocznie pochodzi od dawców żywych, którzy mogą przeżyć bez prawego płata (w przypadku przeszczepów od dorosłego do dorosłego) lub bez bocznego segmentu lewego płata (w przypadku przeszczepów od dorosłego do dziecka). Zalety dawcy żywego dla biorcy obejmują krótszy czas oczekiwania, krótsze okresy niedokrwienia na zimno w przypadku eksplantowanych narządów i możliwość zaplanowania przeszczepu w sposób najlepiej odpowiadający stanowi pacjenta. Wady dla dawcy obejmują ryzyko śmiertelności wynoszące 1:300–1:400 (w porównaniu do 1:3300 w przypadku żywych donacji nerek) i powikłania (zwłaszcza wyciek żółci) w jednej czwartej przypadków, gdy wykonuje się resekcję płatową, a nie resekcję segmentową. Żywi dawcy są narażeni na szkody psychologiczne. Niewielką liczbę narządów pobiera się od dawców, którzy nie zmarli z powodu choroby serca.

Czynniki ryzyka biorcy związane z przeszczepem (od dawców żywych lub zmarłych) obejmują wiek dawcy powyżej 50 lat; stłuszczenie wątroby; podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby, bilirubiny lub obu; przedłużony pobyt na oddziale intensywnej terapii; niedociśnienie wymagające stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne; i hipernatremię. Przeszczep od dawczyni płci żeńskiej do biorcy płci męskiej również zwiększa ryzyko. Jednak ponieważ nierównowaga między zapotrzebowaniem a zasobami w transplantacji wątroby jest duża (i rośnie z powodu rozpowszechnienia marskości wątroby związanej z zapaleniem wątroby), coraz częściej stosuje się narządy od dawców powyżej 50. roku życia, narządy o krótkim czasie niedokrwienia na zimno, narządy z naciekiem tłuszczowym i narządy z wirusowym zapaleniem wątroby (do przeszczepu u biorców z marskością wątroby wywołaną wirusowym zapaleniem wątroby). Dodatkowe technologie zwiększające zasoby narządów obejmują przeszczep wątroby rozdzielonej, w którym wątroba zmarłego dawcy jest dzielona na prawy i lewy płat lub prawy płat i lewy segment boczny (wykonywany in situ lub ex situ) i dzielona między dwóch biorców; oraz przeszczep domina, rzadka technika, w której wątrobę od zmarłego dawcy przeszczepia się biorcy z chorobą naciekową (np. amyloidozą), a usuniętą chorą wątrobę przeszczepia się starszemu pacjentowi, który może żyć z chorą wątrobą, ale nie przewiduje się, że przeżyje na tyle długo, by doświadczyć negatywnych skutków dysfunkcji przeszczepu.

Pomimo tych innowacji wielu pacjentów umiera w oczekiwaniu na przeszczep. W niektórych ośrodkach stosuje się techniki oszczędzające wątrobę (perfuzja pozaustrojowa z użyciem hodowanych zawiesin hepatocytów lub długoterminowych linii komórek wątrobiaka), aby utrzymać pacjentów przy życiu do czasu znalezienia odpowiedniej wątroby lub ustąpienia ostrej dysfunkcji. Aby zoptymalizować przydział dostępnych narządów pacjentom z listy krajowej, oblicza się indeks prognostyczny na podstawie kreatyniny, bilirubiny i INR (dla dorosłych) oraz wieku, albuminy w surowicy, bilirubiny, INR i zahamowania wzrostu (dla dzieci). W przypadku pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym indeks ten obejmuje rozmiar guza i czas oczekiwania (wzrasta z każdym składnikiem). Pacjenci z wyższymi indeksami są bardziej narażeni na śmierć i mają przewagę w otrzymywaniu narządów od dawców zgodnych pod względem masy ciała i układu ABO.

[ 1 ], [ 2 ]

Zabieg przeszczepu wątroby

Wątroba dawców zmarłych jest usuwana po laparotomii jamy brzusznej, która potwierdza brak chorób jamy brzusznej, które mogą utrudniać przeszczep. U dawców żywych wykonuje się resekcję płatową lub segmentową. Wyeksplantowaną wątrobę perfunduje się i przechowuje w zimnym roztworze konserwującym nie dłużej niż 24 godziny przed przeszczepem; wraz ze wzrostem czasu przechowywania wzrasta częstość występowania dysfunkcji przeszczepu i niedokrwiennego uszkodzenia dróg żółciowych.

Hepatektomia biorcy jest najbardziej traumatyczną częścią zabiegu, ponieważ często wykonuje się ją u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniami krzepnięcia. Utrata krwi podczas zabiegu może przekroczyć 100 jednostek, ale użycie sprzętu do konserwacji komórek i technik autotransfuzji może zmniejszyć wymagania dotyczące transfuzji allogenicznej do 10-15 jednostek. Po hepatektomii, między żyłą główną nadwątrobową przeszczepu dawcy a żyłą główną dolną biorcy tworzy się zespolenie koniec do boku (technika piggy-back). Następnie tworzy się zespolenie między żyłami wrotnymi dawcy i biorcy, tętnicami wątrobowymi i przewodami żółciowymi. Dzięki tej technologii nie ma potrzeby stosowania płucoserca w celu kierowania krwi żylnej wrotnej do krążenia żylnego systemowego. Heterotopowe umiejscowienie wątroby pozwala uzyskać „dodatkową” wątrobę i uniknąć pewnych trudności technicznych, ale uzyskane wyniki są niezadowalające, dlatego technologia ta znajduje się na etapie eksperymentalnego rozwoju.

Kursy terapii immunosupresyjnej mogą się różnić. Zazwyczaj przeciwciała monoklonalne receptora IL-2 z inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyną lub takrolimusem), mykofenolanem mofetylu i glikokortykoidami rozpoczyna się w dniu przeszczepu. Z wyjątkiem biorców z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, u większości pacjentów glikokortykoidy są stopniowo zmniejszane przez kilka tygodni i często są odstawiane w ciągu 3 do 4 miesięcy. W porównaniu z innymi przeszczepami narządów miąższowych, przeszczep wątroby wymaga najniższych dawek leków immunosupresyjnych.

Z nieznanych przyczyn przeszczepy wątroby są odrzucane mniej agresywnie niż przeszczepy innych narządów; hiperostre odrzucenie jest rzadsze niż oczekiwano u pacjentów wcześniej uczulonych na antygeny HLA i ABO, a leki immunosupresyjne można często zmniejszać stosunkowo szybko i skutecznie odstawić. Większość przypadków ostrego odrzucenia jest łagodna i samoistnie ograniczona, występuje w ciągu pierwszych 3–6 miesięcy i nie zagraża przeżyciu przeszczepu. Czynniki ryzyka odrzucenia obejmują młody wiek biorcy, starszy wiek dawcy, znaczne różnice w HLA, przedłużony czas niedokrwienia na zimno i choroby autoimmunologiczne; gorszy stan odżywienia (np. z powodu alkoholizmu) wydaje się mieć działanie ochronne.

Objawy i obiektywne oznaki odrzucenia zależą od jego rodzaju. Objawy ostrego odrzucenia obserwuje się u prawie 50% pacjentów; objawy przewlekłego odrzucenia – u 2%.

Diagnostyka różnicowa ostrego odrzucenia obejmuje wirusowe zapalenie wątroby (np. cytomegalowirus, wirus Epsteina-Barr; nawracające zapalenie wątroby typu B, C lub oba), zatrucie inhibitorem kalcyneuryny i cholestazę. Jeśli diagnoza jest trudna do ustalenia klinicznie, odrzucenie można zdiagnozować za pomocą przezskórnej biopsji igłowej. Podejrzenie odrzucenia leczy się dożylnymi glikokortykosteroidami; globulina antytymocytarna i OKTZ są lekami z wyboru, gdy glikokortykosteroidy są nieskuteczne (w 10-20%). Retransplantację wykonuje się, gdy odrzucenie jest oporne na leki immunosupresyjne.

Leki immunosupresyjne sprzyjają nawrotom wirusowego zapalenia wątroby u pacjentów z marskością wątroby związaną z zapaleniem wątroby przed przeszczepem. Wirusowe zapalenie wątroby typu C nawraca u prawie wszystkich pacjentów; wiremia i zakażenie są zwykle subkliniczne, ale mogą powodować ostre zapalenie wątroby i marskość wątroby. Czynniki ryzyka ponownego zakażenia obejmują pewne cechy biorcy (starszy wiek, typ HLA, rak wątrobowokomórkowy), dawcę (starszy wiek, stłuszczenie wątroby, przedłużony czas niedokrwienia, żywy dawca), wirusa (wysokie obciążenie wirusem, genotyp 1B, upośledzona odpowiedź interferonu) i czynniki pooperacyjne (dawki leków immunosupresyjnych, leczenie ostrego odrzucenia glikokortykoidami i OKTZ, zakażenie cytomegalowirusem). Standardowe leczenie (patrz str. 204) jest mało skuteczne. Wirusowe zapalenie wątroby typu B nawraca u wszystkich, ale jest skutecznie leczone immunoglobuliną i lamiwudyną; współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D wydaje się zapewniać ochronę przed nawrotem. ' V

Wczesne powikłania (w ciągu 2 miesięcy) przeszczepu wątroby obejmują pierwotną dysfunkcję w 5-15% przypadków, dysfunkcję dróg żółciowych (np. niedokrwienne zwężenia zespoleń, wycieki żółci, niedrożności przewodów, wycieki wokół rurki T) w 15-20%, zakrzepicę żyły wrotnej w 8-10%, zakrzepicę żył wątrobowych w 3-5% (szczególnie u pacjentów otrzymujących syrolimus), tętnicę wątrobową grzybiczą lub tętniaka rzekomego i pęknięcie tętnicy wątrobowej. Typowe objawy obejmują gorączkę, niedociśnienie i podwyższone enzymy wątrobowe.

Najczęstszymi późnymi powikłaniami są zwężenia wewnątrzwątrobowych lub zespoleniowych dróg żółciowych, które objawiają się cholestazą i zapaleniem dróg żółciowych. Zwężenia są czasami leczone endoskopowo lub przez przezskórne przezwątrobowe rozszerzenie cholangiograficzne, stentowanie lub obie te metody, ale często te powikłania wymagają retransplantacji.

Rokowanie po przeszczepie wątroby

Po roku wskaźniki przeżycia wątroby od żywych dawców wynoszą 85% dla pacjentów i 76% dla przeszczepów; w przypadku wątroby od zmarłych dawców wskaźniki te wynoszą odpowiednio 86% i 80%. Całkowite wskaźniki przeżycia pacjentów i przeszczepów wynoszą 78% i 71% po 3 latach oraz 72% i 64% po 5 latach. Przeżywalność jest częstsza w przypadku przewlekłej niewydolności wątroby niż w przypadku ostrej niewydolności wątroby. Śmierć pacjenta po 1 roku zdarza się rzadko i jest bardziej prawdopodobne, że jest spowodowana nawrotem choroby (np. nowotworem, zapaleniem wątroby) niż powikłaniami po przeszczepie.

Nawracające zapalenie wątroby typu C prowadzi do marskości wątroby u 15-30% pacjentów w ciągu 5 lat. Zmiany wątroby związane z chorobami autoimmunologicznymi (np. pierwotna marskość żółciowa wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby) nawracają u 20-30% pacjentów w ciągu 5 lat.