Alkoholowa choroba wątroby

Uszkodzenie wątroby spowodowane alkoholem (alkoholowa choroba wątroby) – różnego rodzaju zaburzenia budowy i wydolności czynnościowej wątroby wywołane długotrwałym, systematycznym spożywaniem napojów alkoholowych.

Alkohol powoduje szereg uszkodzeń wątroby, które mogą rozwijać się od stłuszczenia wątroby do alkoholowego zapalenia wątroby (często uważanego za stadium pośrednie) i marskości.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia

W większości krajów zachodnich spożycie alkoholu jest wysokie. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że roczne spożycie alkoholu na osobę wynosi 10 litrów czystego etanolu; 15 milionów ludzi nadużywa lub jest uzależnionych od alkoholu. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 11:4.

Udział uszkodzeń alkoholowych w ogólnej strukturze chorób wątroby w niektórych krajach sięga 30-40%.

Nie u wszystkich osób nadużywających alkoholu dochodzi do uszkodzenia wątroby; dane z sekcji zwłok wskazują, że częstość występowania marskości wątroby wśród alkoholików wynosi około 10–15%. Nie wiadomo, co powoduje widoczną predyspozycję do marskości wątroby poalkoholowej, występującą u niektórych osób.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Przyczyny alkoholowa choroba wątroby

Głównymi czynnikami etiologicznymi w rozwoju alkoholowej choroby wątroby są ilość spożywanego alkoholu, czas trwania nadużywania alkoholu (zwykle ponad 8 lat), dieta oraz cechy genetyczne i metaboliczne. Wśród podatnych osób istnieje liniowa korelacja między ilością i czasem trwania spożycia alkoholu a rozwojem choroby. Na przykład niewielka ilość alkoholu (20 g dla kobiet i 60 g dla mężczyzn) spożywana codziennie przez kilka lat może spowodować poważne uszkodzenie wątroby.

Spożywanie ponad 60 g dziennie przez 2-4 tygodnie prowadzi do stłuszczenia wątroby nawet u zdrowych mężczyzn; picie 80 g dziennie może prowadzić do alkoholowego zapalenia wątroby, a 160 g dziennie przez 10 lat może prowadzić do marskości wątroby. Zawartość alkoholu szacuje się, mnożąc objętość napoju (w ml) przez procentową zawartość alkoholu. Na przykład 40 ml napoju 80-proof zawiera około 16 ml czystego alkoholu (napój alkoholowy 40%). Każdy mililitr alkoholu zawiera około 0,79 g. Chociaż poziomy mogą się różnić, procentowa zawartość alkoholu wynosi około 2-7% dla większości piw i 10-15% dla większości win.

Tylko 10-20% pacjentów uzależnionych od alkoholu rozwija marskość wątroby. Kobiety są bardziej podatne niż mężczyźni (nawet biorąc pod uwagę ich mniejsze rozmiary ciała), prawdopodobnie dlatego, że kobiety mają niższy poziom dehydrogenazy alkoholowej w błonie śluzowej żołądka, co zmniejsza ilość utleniania alkoholu podczas pierwszego przejścia.

Alkoholowa choroba wątroby często występuje w rodzinach z czynnikami predysponującymi genetycznie (np. niedobór enzymów cytoplazmatycznych, które eliminują alkohol). Niedożywienie, zwłaszcza brak białka produkującego energię, zwiększa podatność na chorobę. Inne czynniki ryzyka obejmują dietę bogatą w tłuszcze nienasycone, odkładanie się żelaza w wątrobie i współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

Nasilenie objawów i częstość uszkodzeń wątroby spowodowanych alkoholem zależą od ilości i czasu trwania spożywanego alkoholu. Istnieją różne punkty widzenia na temat ilościowych granic bezpiecznych i ryzykownych stref spożycia alkoholu.

W 1793 r. Matthew Bailey opisał związek między marskością wątroby a spożyciem alkoholu. Przez ostatnie 20 lat spożycie alkoholu było skorelowane ze wskaźnikiem zgonów z powodu marskości wątroby. W Stanach Zjednoczonych marskość wątroby jest czwartą najczęstszą przyczyną zgonów u dorosłych mężczyzn. Częstość występowania alkoholowej choroby wątroby w dużej mierze zależy od tradycji religijnych i innych, a także od stosunku kosztów alkoholu do zarobków: im niższy koszt alkoholu, tym bardziej dotknięte są niższe grupy społeczno-ekonomiczne.

Spożycie alkoholu wzrosło w prawie wszystkich krajach. Jednak we Francji spadło w ciągu ostatnich 20 lat, co prawdopodobnie jest spowodowane antyalkoholową propagandą rządu. W Stanach Zjednoczonych spożycie alkoholu, zwłaszcza mocnych trunków, również spadło, prawdopodobnie z powodu zmian w stylu życia.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Czynniki ryzyka

Średnie dzienne spożycie alkoholu w dużej grupie mężczyzn z alkoholową marskością wątroby wynosiło 160 g/dzień przez 8 lat. Alkoholowe zapalenie wątroby, stan przedmarszczy, stwierdzono u 40% osób, które piły mniej niż 160 g/dzień. Dla większości osób niebezpieczna dawka alkoholu to ponad 80 g/dzień. Czas trwania spożycia alkoholu odgrywa ważną rolę. Pacjenci, którzy spożywali średnio 160 g/dzień przez okres krótszy niż 5 lat, nie rozwinęła się marskość wątroby ani alkoholowe zapalenie wątroby, podczas gdy 50% z 50 pacjentów, którzy spożywali duże ilości alkoholu przez około 21 lat, rozwinęło marskość wątroby.

Uszkodzenie wątroby nie zależy od rodzaju spożywanego napoju alkoholowego i jest związane tylko z zawartością alkoholu. Bezalkoholowe składniki napoju są na ogół niehepatotoksyczne.

Długotrwałe codzienne spożywanie alkoholu jest bardziej niebezpieczne niż okazjonalne, co pozwala wątrobie się zregenerować. Należy unikać przynajmniej 2 dni w tygodniu.

Alkoholowa choroba wątroby rozwija się u osób z niewielkim stopniem uzależnienia od alkoholu. Takie osoby zazwyczaj nie mają wyraźnych objawów odstawienia; są w stanie spożywać duże dawki alkoholu przez wiele lat i dlatego są narażone na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby.

Granice bezpiecznego spożycia alkoholu

Granice bezpieczeństwa Spożycie alkoholu		Grupa ekspertów
Mężczyźni	Kobiety
38-60g/dzień	16-38g/dzień	Narodowa Akademia Medycyny Francji (1995)
do 24 g/dzień	do 16 g/dzień	Departament Zdrowia i Edukacji (1991) Amerykańska Rada Nauki i Zdrowia (1995)
20-40 g/dzień (140-280 r/tydzień)	do 20 g/dzień (do 140 g/tydzień)	WHO (Kopenhaga, 1995)

10 g alkoholu odpowiada 25 ml wódki, 100 ml wina, 200 ml piwa.

Toksyczne i mało toksyczne dawki alkoholu dla wątroby

Dawki	Ilość alkoholu/wódki	Okres czasu
Dawki stosunkowo bezpieczne	210 ml alkoholu (530 ml wódki) lub 30 ml alkoholu (76 ml wódki)	Tydzień Dzień
Niebezpieczne dawki	80-160 ml alkoholu (200-400 ml wódki)	Dzień
Bardzo niebezpieczne dawki	Ponad 160 ml alkoholu (ponad 400 ml wódki)	Dzień

Uwaga: Dawki podane są dla mężczyzn, dawki dla kobiet stanowią 2/3 podanych dawek.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Podłoga

Obecnie obserwuje się wzrost alkoholizmu wśród kobiet. Wynika to z bardziej tolerancyjnego stosunku społeczeństwa do spożywania napojów alkoholowych i ich większej dostępności. Kobiety rzadziej są podejrzewane o alkoholizm, zgłaszają się do lekarza w późniejszym stadium choroby, są bardziej podatne na uszkodzenia wątroby i częściej dochodzi u nich do nawrotu po leczeniu. Wyższe stężenie alkoholu we krwi po spożyciu standardowej dawki u kobiet może wynikać z mniejszej objętości dystrybucji alkoholu. Na tle alkoholowego zapalenia wątroby częściej rozwija się u nich marskość wątroby, nawet jeśli przestaną pić alkohol.

Ponadto u kobiet w błonie śluzowej żołądka obserwuje się obniżony poziom dehydrogenazy alkoholowej (AlkDG), która bierze udział w metabolizmie alkoholu.

[ 17 ], [ 18 ]

Genetyka

Wzory spożycia alkoholu są dziedziczne, ale nie znaleziono żadnego markera genetycznego, który byłby powiązany z podatnością na chorobę wątroby wywołaną alkoholem. Szybkość eliminacji alkoholu różni się co najmniej trzykrotnie między osobami. Częstość występowania alkoholizmu jest wyższa u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych, co sugeruje defekt dziedziczny.

Współczesne badania nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków na temat związku pomiędzy genami głównego układu zgodności tkankowej a alkoholową chorobą wątroby.

Różnice w stopniu eliminacji alkoholu mogą wynikać z genetycznego polimorfizmu układów enzymatycznych. AlkDH jest determinowany przez pięć różnych genów zlokalizowanych na chromosomie 4. Osoby z różnymi izoenzymami AlkDH różnią się stopniem eliminacji alkoholu. Polimorfizm najbardziej aktywnych form tego enzymu - AlkDH2 i AlkDH3 - może mieć działanie ochronne, ponieważ szybkie gromadzenie się aldehydu octowego prowadzi do niższej tolerancji na alkohol. Jednak jeśli taka osoba pije alkohol, to powstaje więcej aldehydu octowego, co prowadzi do zwiększonego ryzyka chorób wątroby.

Ponadto alkohol jest metabolizowany przez mikrosomalny cytochrom P450-II-E1. Gen go kodujący został sklonowany i zsekwencjonowany, ale rola różnych wariantów tego genu w rozwoju alkoholowej choroby wątroby nie została zbadana.

Acetaldehyd jest przekształcany w octan przez dehydrogenazę aldehydową (AldDH). Enzym ten znajduje się w czterech różnych miejscach na czterech różnych chromosomach. Główny enzym mitochondrialny, AldDH2, odpowiada za większość utleniania aldehydu. Nieaktywna forma AldDH2 występuje u 50% Chińczyków i Japończyków, co wyjaśnia, dlaczego doświadczają oni często niepokojącej reakcji „błysku” aldehydu octowego po wypiciu alkoholu. Zjawisko to zniechęca Orientalczyków do picia alkoholu i zmniejsza ryzyko rozwoju alkoholowej choroby wątroby. Jednak heterozygoty genu kodującego AldDH2 mają upośledzony metabolizm aldehydu octowego i uważa się, że są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju alkoholowej choroby wątroby.

Polimorfizmy w genach kodujących enzymy biorące udział w powstawaniu zwłóknienia mogą mieć istotne znaczenie w określaniu indywidualnej podatności na stymulujący wpływ alkoholu na fibrogenezę.

Prawdopodobne jest, że podatność na alkoholową chorobę wątroby nie jest spowodowana pojedynczym defektem genetycznym, ale łączną interakcją wielu genów. Alkoholizm i alkoholowa choroba wątroby są chorobami poligenowymi.

Odżywianie

U stabilnych pacjentów z alkoholową marskością wątroby występuje spadek zawartości białka związany z ciężkością choroby wątroby. Ciężkość niedożywienia u osób nadużywających alkoholu zależy od warunków życia: w trudnej sytuacji społeczno-ekonomicznej spadek spożycia białka i spadek wartości energetycznej często poprzedzają uszkodzenie wątroby, podczas gdy w korzystnej sytuacji społecznej i odpowiednim odżywianiu uszkodzenie wątroby najwyraźniej nie jest związane z odżywianiem. Jednocześnie u zwierząt ujawniają się różnice gatunkowe. U szczurów otrzymujących alkohol uszkodzenie wątroby rozwija się tylko przy zmniejszonym odżywianiu, podczas gdy u pawianów marskość rozwija się nawet przy normalnym odżywianiu. U makaków rezusów rozwojowi alkoholowej choroby wątroby można zapobiec, zwiększając zawartość choliny i białek w diecie. Wykazano, że u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby, którzy otrzymują kompletną dietę zawierającą alkohol w ilości pokrywającej jedną trzecią dziennego zapotrzebowania kalorycznego, stan stopniowo się poprawia. Jednocześnie powstrzymywanie się od alkoholu, ale przy niskiej zawartości białka w diecie, nie poprawia funkcji wątroby. Niedożywienie i hepatotoksyczność mogą działać synergistycznie.

Alkohol może zwiększyć minimalne dzienne zapotrzebowanie na cholinę, kwas foliowy i inne składniki odżywcze. Niedobory żywieniowe, zwłaszcza białka, prowadzą do obniżenia poziomu aminokwasów i enzymów wątrobowych, a tym samym mogą przyczyniać się do toksyczności alkoholu.

Uważa się, że zarówno alkohol, jak i złe odżywianie odgrywają rolę w rozwoju hepatotoksycznych efektów, przy czym alkohol jest ważniejszy. Jest prawdopodobne, że przy optymalnym odżywianiu możliwe jest spożycie określonej ilości alkoholu bez powodowania uszkodzeń wątroby. Jednak możliwe jest również, że istnieje próg toksycznego stężenia alkoholu, powyżej którego zmiany w diecie mogą nie mieć efektu ochronnego.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Patogeneza

Alkohol jest łatwo wchłaniany z żołądka i jelita cienkiego. Alkohol nie jest odkładany; ponad 90% jest metabolizowane przez utlenianie. Pierwszy produkt rozpadu, aldehyd octowy, powstaje w wyniku trzech reakcji enzymatycznych: dehydrogenazy alkoholowej (odpowiedzialnej za około 80% metabolizmu), cytochromu P-450 2E1 (CYP2E1) i katalazy.

Utlenianie alkoholu w wątrobie przebiega w 2 etapach:

• utlenianie do aldehydu octowego z uwolnieniem wodoru;
• utlenianie aldehydu octowego do kwasu octowego, który następnie przekształca się w acetylo-koenzym A.

Metabolizm etanolu w hepatocytach odbywa się przy udziale trzech układów enzymatycznych.

1. Układ dehydrogenazy alkoholowej (ADH). ADH jest zlokalizowany w cytozolu, płynnej części cytoplazmy hepatocytów. Za pomocą tego enzymu etanol jest utleniany do aldehydu octowego. Reakcja ta wymaga obecności dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+). Gdy etanol jest utleniany do aldehydu octowego, wodór etanolu jest przenoszony do NAD+, który jest redukowany do NADH, zmieniając w ten sposób potencjał utleniająco-redukcyjny hepatocytu.
2. Układ mikrosomalny zależny od cytochromu P-450 (CDMSS). Enzymy tego układu znajdują się w mikrosomach gładkiego retikulum cytoplazmatycznego hepatocytów. CDMSS metabolizuje etanol do aldehydu octowego i odtruwa leki. W przypadku nadużywania alkoholu gładki retikulum cytoplazmatyczne ulega proliferacji.
3. Układ katalazy metabolizmu etanolu znajduje się w cytoplazmatycznych peroksysomach i mitochondriach. Za pomocą enzymu oksydazy NADFH w obecności NADF-H i tlenu powstaje nadtlenek wodoru, a następnie za pomocą kompleksu nadtlenek wodoru-H ₂ O ₂ -katalaza etanol jest utleniany do aldehydu octowego. W przypadku nadużywania alkoholu obserwuje się wzrost liczby peroksysomów w hepatocytach.

Wszystkie powyższe systemy początkowo utleniają etanol do aldehydu octowego, który jest przekształcany w acetylo-koenzym A przez mitochondrialny enzym dehydrogenazę aldehydu octowego. Następnie acetylo-koenzym A wchodzi w cykl Krebsa i jest utleniany do CO2 _i H2O. Przy niskich stężeniach alkoholu we krwi jego metabolizm jest przeprowadzany głównie przez układ dehydrogenazy alkoholowej, a przy wysokich stężeniach, głównie przez układ MES i katalazy.

Acetaldehyd jest przekształcany w octan przez mitochondrialną dehydrogenazę aldehydową. Przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa powstawanie octanu. Procesy te prowadzą do powstawania wodoru, który przekształca dinukleotyd adeninowo-nikotynamidowy (NAD) w jego zredukowaną formę (NADP), zwiększając potencjał utleniania-redukcji w wątrobie. Zastępuje kwasy tłuszczowe jako źródło energii, zmniejsza utlenianie kwasów tłuszczowych i sprzyja gromadzeniu się trójglicerydów, powodując stłuszczenie wątroby i hiperlipidemię. Przy nadmiarze wodoru pirogronian jest również przekształcany w mleczan, który zmniejsza powstawanie glukozy (w wyniku hipoglikemii), powodując kwasicę nerkową, zmniejszone wydalanie soli kwasu moczowego, hiperurykemię i, odpowiednio, rozwój dny moczanowej.

Metabolizm alkoholu może również prowadzić do hipermetabolizmu w wątrobie, powodując niedotlenienie i uszkodzenia spowodowane uwalnianiem wolnych rodników podczas peroksydacji lipidów. Alkohol i złe odżywianie powodują niedobory przeciwutleniaczy, takich jak glutation i witaminy A i E, co predysponuje do takich uszkodzeń.

Zapalenie i zwłóknienie w alkoholowym zapaleniu wątroby są w dużej mierze spowodowane przez aldehyd octowy. Promuje on przekształcanie komórek gwiaździstych (Ito) wyściełających kanały krwi wątroby (sinusoidy) w fibroblasty, które wytwarzają elementy miokontrakcyjne i aktywnie syntetyzują kolagen. Zatoki zwężają się i stają się puste, ograniczając transport i przepływ krwi. Endotoksyny jelitowe, powodujące uszkodzenia, nie są już detoksykowane przez wątrobę, stymulując powstawanie cytokin prozapalnych. Poprzez stymulację leukocytów, aldehyd octowy i produkty peroksydacji powodują jeszcze większą produkcję cytokin prozapalnych. Powstaje błędne koło zapalenia, które kończy się zwłóknieniem i śmiercią hepatocytów.

Tłuszcz odkłada się w hepatocytach na skutek zaburzonego odkładania się w tkance tłuszczowej obwodowej, zwiększonej syntezy trójglicerydów, zmniejszonego utleniania lipidów i zmniejszonej produkcji lipoprotein, co zakłóca eksport tłuszczu z wątroby.

Patogeneza alkoholowej choroby wątroby

1. Nadmierna aktywność układu dehydrogenazy alkoholowej powoduje:

• zwiększona produkcja mleczanu w wątrobie i hiperlaktatemia;
• zwiększona synteza kwasów tłuszczowych przez wątrobę i zmniejszone beta-oksydowanie w mitochondriach hepatocytów; stłuszczenie wątroby;
• zwiększona produkcja ciał ketonowych, ketonemia i ketonuria;
• niedotlenienie wątroby i wzrost jej zapotrzebowania na tlen; najbardziej wrażliwa na niedotlenienie jest centralna strefa okołożylna zrazika wątroby;
• hamowanie syntezy białek w wątrobie.

2. Nadczynności MES pod wpływem dużych ilości alkoholu towarzyszy proliferacja gładkiego retikulum endoplazmatycznego, zwiększenie wielkości wątroby, wzrost wydzielania lipoprotein, hiperlipidemia i stłuszczenie wątroby.
3. Przewlekłe spożywanie etanolu prowadzi do zmniejszenia zdolności mitochondriów do utleniania aldehydu octowego, a nierównowaga między jego powstawaniem a degradacją wzrasta. Aldehyd octowy jest 30 razy bardziej toksyczny niż sam etanol. Toksyczny wpływ aldehydu octowego na wątrobę jest następujący:

• stymulacja peroksydacji lipidów i powstawania wolnych rodników, które uszkadzają hepatocyty i ich struktury;
• wiązanie aldehydu octowego z cysteiną i glutationem powoduje zaburzenie powstawania zredukowanego glutationu, co z kolei przyczynia się do gromadzenia wolnych rodników; zredukowany glutation w mitochondriach odgrywa ważną rolę w utrzymaniu integralności organelli;
• zaburzenia czynnościowe enzymów związanych z błonami hepatocytów i bezpośrednie uszkodzenie struktury błon;
• zahamowanie wydzielania wątrobowego i zwiększenie cholestazy wewnątrzwątrobowej w wyniku wiązania się aldehydu octowego z tubuliną wątrobową;
• aktywacja mechanizmów odpornościowych (aldehyd octowy wchodzi w skład kompleksów immunologicznych biorących udział w powstawaniu alkoholowej choroby wątroby).

4. Przy znacznym spożyciu etanolu występuje nadmiar acetylo-CoA, który wchodzi w reakcje metaboliczne z tworzeniem nadmiaru lipidów. Ponadto etanol bezpośrednio zwiększa estryfikację wolnych kwasów tłuszczowych do trójglicerydów (tłuszcz obojętny), co przyczynia się do stłuszczenia wątroby i blokuje usuwanie lipidów z wątroby w postaci lipoprotein.

Alkohol etylowy zmniejsza syntezę DNA w hepatocytach i powoduje zmniejszenie syntezy albuminy i białek strukturalnych w wątrobie.

Pod wpływem etanolu w wątrobie tworzy się alkoholowy hialin, który jest postrzegany przez układ odpornościowy jako obcy. W odpowiedzi na to rozwijają się reakcje autoimmunologiczne, które są nasilane przez aldehyd octowy. Ustalono, że główną rolę patogenetyczną w rozwoju reakcji autoimmunologicznych odgrywają cytokiny prozapalne (hiperprodukcja czynnika martwicy nowotworu przez komórki Kupffera, a także IL1, IL6, IL8). Cytokiny te zwiększają uwalnianie enzymów proteolitycznych z lizosomów i promują postęp reakcji immunologicznych. Etanol stymuluje procesy włóknienia w wątrobie, dodatkowo promując rozwój marskości wątroby. Etanol ma działanie nekrobiotyczne na wątrobę poprzez nadmierne tworzenie aldehydu octowego i wyraźne reakcje autoimmunologiczne indukowane przez tworzenie alkoholowego hialinowego.

Mechanizmy uszkodzenia wątroby

Związek z alkoholem i jego metabolitami

Gryzonie, którym podano alkohol, rozwijają jedynie stłuszczenie wątroby. Jednak nie są one porównywalne pod względem ilości spożywanego alkoholu do ludzi, którzy mogą pokryć 50% swojego dziennego zapotrzebowania kalorycznego alkoholem. Poziom ten mogą osiągnąć pawiany, u których marskość wątroby rozwija się po 2-5 latach alkoholizacji. Dane wskazujące na bezpośredni hepatotoksyczny wpływ alkoholu, niezależny od zmian w diecie, uzyskano u ochotników (zdrowych ludzi i alkoholików), u których po wypiciu 10-20 uncji (300-600 ml) 86% alkoholu dziennie przez 8-10 dni rozwinęły się zmiany tłuszczowe i nieprawidłowości strukturalne wątroby, ujawnione przez mikroskopię elektronową biopsji wątroby.

Aldehyd octowy

Acetaldehyd powstaje przy udziale zarówno AlkDG, jak i MEOS. U pacjentów z alkoholizmem poziom aldehydu octowego we krwi wzrasta, ale tylko bardzo mała jego część opuszcza wątrobę.

Aldehyd octowy jest toksyczną substancją, która powoduje wiele objawów ostrego alkoholowego zapalenia wątroby. Aldehyd octowy jest niezwykle toksyczny i reaktywny; wiąże się z fosfolipidami, resztami aminokwasów i grupami sulfhydrylowymi, uszkadzając błony plazmatyczne poprzez depolimeryzację białek, powodując zmiany w antygenach powierzchniowych. Powoduje to zwiększoną peroksydację lipidów. Aldehyd octowy wiąże się z tubuliną i w ten sposób uszkadza mikrotubule cytoszkieletu.

Aldehyd octowy wchodzi w interakcję z serotoniną, dopaminą i noradrenaliną, tworząc związki farmakologicznie czynne, a także stymuluje syntezę prokolagenu typu I i fibronektyny przez komórki Ito.

Przypuszczalne hepatotoksyczne działanie aldehydu octowego

• Wzmocnienie POL
• Wiązanie się z błonami komórkowymi
• Zaburzenia łańcucha transportu elektronów w mitochondriach
• Hamowanie naprawy jądrowej
• Dysfunkcja mikrotubul
• Tworzenie kompleksów z białkami
• Aktywacja dopełniacza
• Stymulacja powstawania ponadtlenków przez neutrofile
• Zwiększona synteza kolagenu

Zmiany w wewnątrzkomórkowym potencjale utleniania-redukcji

W hepatocytach, które aktywnie utleniają produkty rozpadu alkoholu, następuje znacząca zmiana w stosunku NADH/NAD, co prowadzi do poważnych zaburzeń metabolicznych. Na przykład stosunek utleniania-redukcji między mleczanem a pirogronianem znacznie wzrasta, co prowadzi do kwasicy mleczanowej. Taka kwasica, w połączeniu z ketozą, zakłóca wydalanie moczanów i prowadzi do rozwoju dny moczanowej. Zmiany w potencjale utleniania-redukcji odgrywają również rolę w patogenezie stłuszczenia wątroby, tworzeniu kolagenu, zaburzeniu metabolizmu steroidów i spowolnieniu glukoneogenezy.

Mitochondria

Obrzęk mitochondriów i zmiany w ich grzebieniach są wykrywane w hepatocytach, co prawdopodobnie jest spowodowane działaniem aldehydu octowego. Funkcje mitochondriów są zaburzone: utlenianie kwasów tłuszczowych i aldehydu octowego jest tłumione, aktywność cytochromu oksydazy, łańcuch enzymów oddechowych jest zmniejszony, a fosforylacja oksydacyjna jest zahamowana.

Retencja wody i białka w hepatocytach

U szczurów alkohol zahamował wydzielanie nowo syntetyzowanych glikoprotein i albumin przez hepatocyty. Może to wynikać z faktu, że aldehyd octowy wiąże się z tubuliną, uszkadzając w ten sposób mikrotubule, od których zależy wydalanie białka z komórki. U szczurów, którym podano alkohol, zawartość białka wiążącego kwasy tłuszczowe w hepatocytach wzrosła, co częściowo wyjaśnia ogólny wzrost białka cytozolowego.

W rezultacie nagromadzenie białka powoduje zatrzymanie wody, co z kolei prowadzi do obrzęku hepatocytów, co jest główną przyczyną powiększenia wątroby u pacjentów z chorobą alkoholową.

Stan hipermetaboliczny

Przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa zużycie tlenu, głównie z powodu zwiększonego utleniania NADH. Zwiększone zapotrzebowanie wątroby na tlen powoduje nadmiernie wysoki gradient tlenu wzdłuż zatok, co powoduje martwicę hepatocytów w strefie 3 (centrilobularnej). Martwica w tym obszarze może być spowodowana niedotlenieniem. Strefa 3 zawiera najwyższe stężenie P450-II-E1, a obszar ten wykazuje również najistotniejsze zmiany w potencjale utleniania-redukcji.

Zwiększona zawartość tłuszczu w wątrobie

Wzrost ilości tłuszczu w wątrobie może być spowodowany jego spożyciem z pożywieniem, przenikaniem wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej do wątroby lub syntezą tłuszczów w samej wątrobie. W każdym przypadku przyczyna zależy od dawki spożytego alkoholu i zawartości tłuszczu w pożywieniu. Po jednorazowym, szybkim spożyciu dużej dawki alkoholu w wątrobie znajdują się kwasy tłuszczowe pochodzące z tkanki tłuszczowej. Natomiast przy przewlekłym spożywaniu alkoholu obserwuje się wzrost syntezy i spadek rozpadu kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Choroba wątroby o podłożu immunologicznym

Mechanizmy immunologiczne mogą wyjaśniać rzadkie przypadki postępu choroby wątroby pomimo zaprzestania spożywania alkoholu. Jednak nadmierne spożycie alkoholu rzadko prowadzi do powstania obrazu histologicznego przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby z zaburzeniami odporności. Markery wirusowe zapalenia wątroby typu B i C powinny być nieobecne.

W alkoholowej chorobie wątroby stwierdza się zaburzenie odporności humoralnej, objawiające się wzrostem poziomu immunoglobulin w surowicy i odkładaniem się IgA wzdłuż ścian zatok wątrobowych.

Uszkodzenie wątroby spowodowane upośledzoną odpornością komórkową zostało wykazane przy użyciu odpowiedzi przeciwciał na antygeny błonowe w uszkodzonych alkoholem hepatocytach królików. U pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby krążące limfocyty wywierają bezpośredni efekt cytotoksyczny na różne komórki docelowe. W aktywnej fazie alkoholowego zapalenia wątroby naciek zawiera głównie neutrofile, które są szybko zastępowane przez limfocyty. Dystrybucja i trwałość limfocytów wyrażających antygeny CD4 i CD8 w aktywnie postępującym alkoholowym zapaleniu wątroby ze zwiększoną ekspresją głównego kompleksu zgodności tkankowej na hepatocytach, jak również ich związek z alkoholową hialiną i martwicą, potwierdzają założenie, że cytotoksyczne interakcje między limfocytami T i hepatocytami odgrywają rolę w powstawaniu i konsolidacji alkoholowego uszkodzenia wątroby.

Nieznana jest natura stymulatora antygenu. Taką rolę przypisano alkoholowej hialinie Mallory'ego, ale dane te nie zostały potwierdzone. Jest mało prawdopodobne, aby takim antygenem był alkohol lub jego metabolity ze względu na niewielki rozmiar ich cząsteczek, ale mogą one działać jako hapteny. Kompleksy aldehydu octowego i kolagenu znaleziono w próbkach biopsji wątroby pacjentów z alkoholową chorobą wątroby. Ich ilość korelowała z parametrami aktywności choroby. Możliwe, że upośledzenie odporności komórkowej ma charakter wtórny, tj. jest reakcją organizmu na chorobę układową.

Zwłóknienie

U pacjentów z alkoholizmem marskość wątroby może rozwinąć się na tle zwłóknienia bez stadium pośredniego w postaci alkoholowego zapalenia wątroby. Mechanizm powstawania zwłóknienia nie został ustalony. Kwas mlekowy, który wzmaga fibrogenezę, najwyraźniej uczestniczy w patogenezie każdego poważnego uszkodzenia wątroby.

Włóknienie jest wynikiem przekształcenia komórek Ito magazynujących tłuszcz w fibroblasty i miofibroblasty. Prokolagen typu III znajduje się w presinusoidalnych złogach kolagenu (ryc. 2 0-5). AlkDG można wykryć w komórkach Ito wątroby szczura.

Głównym bodźcem do tworzenia kolagenu jest martwica komórek, ale możliwe są również inne przyczyny. Niedotlenienie strefy 3 może być takim bodźcem. Ponadto wzrost ciśnienia wewnątrzkomórkowego spowodowany wzrostem hepatocytów może również stymulować tworzenie kolagenu.

Produkty rozpadu powstające w procesie peroksydacji lipidów aktywują komórki Ito i stymulują syntezę kolagenu.

Cytokiny

Endotoksyny często występują we krwi obwodowej i płynie otrzewnowym u ciężko chorych pacjentów z marskością wątroby. Pojawienie się tych substancji, powstających w jelicie, jest związane z upośledzoną detoksykacją endotoksyn w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i zwiększoną przepuszczalnością ściany jelita. Endotoksyny uwalniają cytochromy, interleukiny (IL) IL-1, IL-2 i czynnik martwicy nowotworu (TNF) z komórek niemiąższowych. U pacjentów, którzy stale nadużywają alkoholu, stężenie TNF, IL-1 i IL-6 we krwi jest zwiększone. W alkoholowym zapaleniu wątroby wzrasta wytwarzanie TNF przez monocyty, wzrasta poziom IL-8, czynnika chemotaktycznego neutrofili, w osoczu, co może być związane z neutrofilią i naciekaniem wątroby przez neutrofile. Możliwe jest również, że wytwarzanie cytokin jest stymulowane przez hepatocyty aktywowane lub uszkodzone przez alkohol.

Istnieje wyraźny paralelizm między działaniem biologicznym niektórych cytokin a objawami klinicznymi ostrej alkoholowej choroby wątroby. Obejmuje to anoreksję, osłabienie mięśni, gorączkę, neutrofilię i zmniejszoną syntezę albumin. Cytokiny stymulują proliferację fibroblastów. Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) stymuluje tworzenie kolagenu przez lipocyty. TNF-a może hamować metabolizm leków przez cytochrom P450, indukować ekspresję złożonych antygenów HLA na powierzchni komórki i powodować hepatotoksyczność. Stężenia tych substancji w osoczu korelują z ciężkością uszkodzenia wątroby.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Patomorfologia alkoholowej choroby wątroby

Stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby i marskość wątroby są często uważane za oddzielne formy alkoholowej choroby wątroby. Jednak ich charakterystyczne cechy często się łączą.

Stłuszczenie wątroby (steatosis) jest początkowym i najczęstszym objawem nadmiernego spożycia alkoholu. Jest to stan potencjalnie odwracalny. Stłuszczenie wątroby opiera się na gromadzeniu się tłuszczu makrocząsteczkowego w postaci dużych kropelek trójglicerydów, które przemieszczają jądro hepatocytu. Rzadziej tłuszcz pojawia się w postaci mikrocząsteczkowej w postaci małych kropelek, które nie przemieszczają jądra komórkowego. Tłuszcz mikrocząsteczkowy przyczynia się do uszkodzenia mitochondriów. Wątroba powiększa się, a jej powierzchnia staje się żółta.

Alkoholowe zapalenie wątroby (stłuszczeniowe zapalenie wątroby) to połączenie stłuszczenia wątroby, rozlanego zapalenia wątroby i martwicy wątroby (często ogniskowej) o różnym nasileniu. Może również występować marskość wątroby. Uszkodzony hepatocyt wydaje się spuchnięty z ziarnistą cytoplazmą (balonowanie) lub zawiera włókniste białko w cytoplazmie (alkoholowe lub szkliste ciałka Mallory'ego). Poważnie uszkodzone hepatocyty ulegają martwicy. Gromadzenie się kolagenu i włóknienie końcowych żyłek wątrobowych stanowią zagrożenie dla perfuzji wątroby i przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia wrotnego. Charakterystyczne cechy histologiczne sugerujące postęp i rozwój marskości wątroby obejmują włóknienie okołożylne, gromadzenie się tłuszczu mikropęcherzykowego i olbrzymie mitochondria.

Marskość wątroby to postępująca choroba wątroby charakteryzująca się rozległym włóknieniem, które zaburza normalną architekturę wątroby. Ilość złogów tłuszczu może się różnić. Równolegle może rozwijać się alkoholowe zapalenie wątroby. Kompensacyjna regeneracja wątroby polega na pojawieniu się małych węzłów (marskość wątroby mikroguzkowa). Z czasem, nawet przy całkowitej abstynencji od alkoholu, choroba może przejść w marskość wątroby makroguzkową.

Akumulacja żelaza w wątrobie występuje u 10% osób nadużywających alkoholu, z prawidłową wątrobą, ze stłuszczeniem wątroby lub marskością wątroby. Akumulacja żelaza nie jest związana z przyjmowaniem żelaza lub jego magazynowaniem w organizmie.

Objawy alkoholowa choroba wątroby

Objawy odpowiadają stadium i ciężkości choroby. Objawy zwykle stają się widoczne u pacjentów po 30 latach od wystąpienia choroby.

Stłuszczenie wątroby jest zazwyczaj bezobjawowe. U jednej trzeciej pacjentów wątroba jest powiększona, gładka i czasami bolesna.

Alkoholowe zapalenie wątroby może występować w wielu postaciach, od łagodnej, odwracalnej choroby do zagrażającej życiu patologii. W umiarkowanym nasileniu pacjenci zwykle mają złe odżywianie, skarżą się na zmęczenie i mogą mieć gorączkę, żółtaczkę, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, hepatomegalię i tkliwość, a czasami szmer wątrobowy. Ich stan często pogarsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni po hospitalizacji. Ciężkim przypadkom może towarzyszyć żółtaczka, wodobrzusze, hipoglikemia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność wątroby z koagulopatią lub encefalopatia wrotno-systemowa lub inne objawy marskości wątroby. Jeśli obserwuje się ciężką hiperbilirubinemię >20 mg/dl (>360 μmol/l), zwiększone PT lub INR (brak efektu po podskórnym podaniu witaminy K) i encefalopatię, ryzyko zgonu wynosi 20-50%, a ryzyko wystąpienia marskości wątroby wynosi 50%.

Marskość wątroby może objawiać się minimalnymi objawami alkoholowego zapalenia wątroby lub objawami powikłań końcowego stadium choroby. Często obserwuje się nadciśnienie wrotne (często z żylakami przełyku i krwawieniem z przewodu pokarmowego, wodobrzuszem, encefalopatią wrotno-układową), zespół wątrobowo-nerkowy lub nawet rozwój raka wątrobowokomórkowego.

Przewlekła alkoholowa choroba wątroby może objawiać się przykurczem Dupuytrena, naczyniakami pajączka, neuropatią obwodową, encefalopatią Wernickego, psychozą Korsakowa oraz cechami hipogonadyzmu i feminizacji u mężczyzn (np. gładka skóra, brak łysienia androgenowego, ginekomastia, zanik jąder). Cechy te są bardziej prawdopodobne, aby odzwierciedlać skutki alkoholizmu niż choroby wątroby. Niedożywienie może powodować powiększenie ślinianek przyusznych. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C występuje u około 25% alkoholików, co jest połączeniem, które znacznie pogarsza postęp choroby wątroby.

Alkoholowa choroba wątroby występuje w następujących postaciach:

• Hepatopatia adaptacyjna alkoholowa
• Alkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby
• Włóknienie wątroby alkoholowe
• Ostre alkoholowe zapalenie wątroby
• Przewlekłe alkoholowe zapalenie wątroby
• Marskość wątroby alkoholowa
• Rak wątrobowokomórkowy

AF Bluger i IN Novitsky (1984) uważają, że te formy uszkodzenia wątroby spowodowanego alkoholem stanowią kolejne stadia jednego procesu patologicznego.

Chorobę wątroby spowodowaną alkoholem można rozpoznać podczas rutynowych badań, np. na potrzeby ubezpieczenia na życie lub innych badań medycznych, gdy wykryje się hepatomegalię, podwyższony poziom aminotransferaz w surowicy, GGT lub makrocytozę.

[ 30 ], [ 31 ]

Diagnostyka alkoholowa choroba wątroby

Alkohol jest uważany za przyczynę choroby wątroby u każdego pacjenta, który spożywa więcej niż 80 g alkoholu dziennie. Jeśli podejrzewa się taką diagnozę, wykonuje się testy czynności wątroby, morfologię krwi i testy serologiczne na zapalenie wątroby. Nie ma konkretnych testów potwierdzających alkoholową chorobę wątroby.

Umiarkowane podwyższenie poziomu aminotransferaz (<300 IU/l) nie odzwierciedla stopnia uszkodzenia wątroby. Później poziomy AST przekraczają ALT, a ich stosunek jest większy niż 2. Przyczyną spadku ALT jest niedobór fosforanu pirydoksyny (witaminy B6 ₎, który jest niezbędny do funkcjonowania enzymu. Jego wpływ na AST jest mniej wyraźny. Poziomy gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT) w surowicy wzrastają w wyniku stymulacji enzymu przez etanol. Makrocytoza (średnia objętość krwinki większa niż 100) odzwierciedla bezpośredni wpływ alkoholu na szpik kostny, a także rozwój niedokrwistości makrocytarnej z powodu niedoboru kwasu foliowego, charakterystycznego dla niedożywienia w alkoholizmie. Wskaźnik ciężkości choroby wątroby jest określany przez zawartość bilirubiny w surowicy (funkcja wydzielnicza), PT lub INR (zdolność syntetyzacyjna wątroby). Małopłytkowość może być wynikiem bezpośredniego toksycznego działania alkoholu na szpik kostny lub hipersplenizmu, który obserwuje się przy nadciśnieniu wrotnym.

Badanie instrumentalne zazwyczaj nie jest wymagane do postawienia diagnozy. Jeśli jest wykonywane z innych powodów, USG jamy brzusznej lub TK może potwierdzić stłuszczenie wątroby lub wykazać splenomegalię, nadciśnienie wrotne lub wodobrzusze.

Pacjenci z nieprawidłowościami sugerującymi alkoholową chorobę wątroby powinni zostać przebadani pod kątem innych chorób wątroby wymagających leczenia, zwłaszcza wirusowego zapalenia wątroby. Ponieważ cechy stłuszczenia wątroby, alkoholowego zapalenia wątroby i marskości wątroby często współistnieją, dokładna charakterystyka wyników jest ważniejsza niż zlecenie biopsji wątroby. Biopsję wątroby wykonuje się w celu określenia ciężkości choroby wątroby. Jeśli wykryto odkładanie się żelaza, ilościowe oznaczenie żelaza i badania genetyczne mogą pomóc wykluczyć dziedziczną hemochromatozę jako przyczynę.

Ogólne zasady dowodzenia etiologii alkoholowej uszkodzenia wątroby

1. Analiza danych anamnetycznych dotyczących ilości, rodzaju i czasu trwania spożycia alkoholu. Należy wziąć pod uwagę, że pacjenci często ukrywają te dane.
2. Identyfikacja markerów (stygmatów) przewlekłego alkoholizmu w trakcie badania:

• charakterystyczny wygląd: „pognieciony wygląd” („wygląd banknotu”); opuchnięta, fioletowoniebieska twarz z siecią rozszerzonych naczyń włosowatych skóry w okolicy skrzydełek nosa („czerwony nos alkoholika”), policzków, małżowin usznych; obrzęk powiek; przekrwienie żylne gałek ocznych; nasilone pocenie się; ślady wcześniejszych urazów i złamań kości, oparzenia, odmrożenia;
• drżenie palców, powiek, języka;
• niedowaga; otyłość jest powszechna;
• zmiany w zachowaniu i stanie emocjonalnym (euforia, rozwiązłość, zażyłość, często depresja psychiczna, niestabilność emocjonalna, bezsenność);
• Przykurcz Dupuytrena, przerost ślinianek przyusznych;
• zanik mięśni;
• wyraźne objawy hipogonadyzmu u mężczyzn (zanik jąder, owłosienie typu żeńskiego, niska ekspresja drugorzędnych cech płciowych, ginekomastia).

3. Identyfikacja współistniejących chorób narządów wewnętrznych i układu nerwowego - towarzyszących przewlekłemu alkoholizmowi: ostre nadżerkowe, przewlekłe nadżerkowe i przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba wrzodowa żołądka; przewlekłe zapalenie trzustki (często wapniejące); zespół złego wchłaniania; kardiopatia; polineuropatia; encefalopatia.
4. Charakterystyczne dane laboratoryjne:

• Morfologia krwi - niedokrwistość normo-, niedobarwliwa lub hiperchromiczna, leukopenia, trombocytopenia;
• Badania biochemiczne krwi: zwiększona aktywność aminotransferaz (alkoholowe uszkodzenie wątroby charakteryzuje się bardziej znaczącym wzrostem aminotransferazy asparaginowej), gamma-glutamylotranspeptydazy (nawet przy braku wzrostu poziomu aminotransferaz), fosfatazy alkalicznej; hiperurykemia; hiperlipidemia;
• Badanie immunologiczne krwi: podwyższony poziom immunoglobuliny A.

Charakterystyczne dane histologiczne w badaniu biopsji wątroby:

• wykrywanie alkoholowych ciałek hialinowych (ciałek Mallory’ego) w hepatocytach;
• zwyrodnienie tłuszczowe;
• uszkodzenie hepatocytów okołożylnych;
• włóknienie okołokomórkowe.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Wczesna diagnoza

Wczesna diagnoza w dużej mierze zależy od czujności lekarza. Jeśli lekarz podejrzewa, że pacjent nadużywa alkoholu, należy zastosować kwestionariusz CAGE. Każda pozytywna odpowiedź jest warta 1 punkt. Wynik 2 punktów lub więcej sugeruje, że pacjent ma problemy związane z alkoholem. Pierwszymi objawami choroby mogą być niespecyficzne objawy dyspeptyczne: anoreksja, poranne mdłości i odbijanie.

[ 39 ], [ 40 ]

Kwestionariusz CAGE

• Czy kiedykolwiek czułeś potrzebę upicia się do tego stopnia, że zemdlałeś?
• Czy kiedykolwiek denerwowałeś się, gdy ktoś składał ci sugestie dotyczące spożycia alkoholu?
• G Czy czujesz się winny z powodu wypicia zbyt dużej ilości alkoholu?
• E Czy pijesz alkohol rano, żeby wyleczyć kaca?
• biegunka, nieokreślony ból i tkliwość w prawym górnym kwadrancie brzucha lub gorączka.

Pacjent może szukać pomocy lekarskiej z powodu takich skutków alkoholizmu, jak: niedostosowanie społeczne, trudności w wykonywaniu pracy, wypadki, niewłaściwe zachowanie, napady padaczkowe, drżenie lub depresja.

Chorobę wątroby spowodowaną alkoholem można rozpoznać podczas rutynowych badań, np. na potrzeby ubezpieczenia na życie lub innych badań medycznych, gdy wykryje się hepatomegalię, podwyższony poziom aminotransferaz w surowicy, GGT lub makrocytozę.

Objawy fizyczne mogą nie wskazywać na patologię, chociaż powiększona i bolesna wątroba, widoczne pajączki naczyniowe i charakterystyczne objawy alkoholizmu przyczyniają się do prawidłowej diagnozy. Dane kliniczne nie odzwierciedlają zmian histologicznych w wątrobie, a parametry biochemiczne funkcji wątroby mogą być prawidłowe.

[ 41 ], [ 42 ]

Wskaźniki biochemiczne

Aktywność aminotransferaz w surowicy rzadko przekracza 300 IU/l. Aktywność AST, która jest uwalniana z uszkodzonych alkoholem mitochondriów i tkanki mięśni gładkich, jest zwiększona w większym stopniu niż aktywność ALT, która jest zlokalizowana w wątrobie. W alkoholowej chorobie wątroby stosunek AST/ALT zwykle przekracza 2, co jest częściowo spowodowane tym, że u pacjentów rozwija się niedobór fosforanu pirydoksalu, biologicznie aktywnej formy witaminy B6, która jest niezbędna do funkcjonowania obu enzymów.

Oznaczanie aktywności GGT w surowicy jest powszechnie stosowane jako test przesiewowy na alkoholizm. Zwiększona aktywność GGT jest przede wszystkim spowodowana indukcją enzymu, ale uszkodzenie hepatocytów i cholestaza mogą odgrywać rolę. Test ten daje wiele fałszywie dodatnich wyników z powodu innych czynników, takich jak leki i choroby współistniejące. Fałszywie dodatnie wyniki obserwuje się u pacjentów, których aktywność GGT jest na górnej granicy normy.

Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy może być znacznie podwyższona (ponad 4 razy powyżej normy), zwłaszcza u pacjentów z ciężką cholestazą i alkoholowym zapaleniem wątroby. Stężenie IgA w surowicy może być ekstremalnie wysokie.

Oznaczanie zawartości alkoholu we krwi i moczu może być stosowane klinicznie u pacjentów nadużywających alkoholu, ale zaprzeczających jego spożyciu.

W przypadku nadmiaru alkoholu i przewlekłego alkoholizmu obserwuje się niespecyficzne zmiany w surowicy krwi, w tym zwiększone poziomy kwasu moczowego, mleczanu i trójglicerydów oraz zmniejszone poziomy glukozy i magnezu. Hipofosfatemia jest związana z upośledzoną funkcją kanalików nerkowych niezależnie od upośledzonej funkcji wątroby. Niskie poziomy trójjodotyroniny (T3) w surowicy najwyraźniej odzwierciedlają zmniejszoną konwersję T4 do T3 w wątrobie. Poziomy T3 są odwrotnie proporcjonalne do ciężkości alkoholowej choroby wątroby.

Kolagen typu III można ocenić na podstawie poziomu peptydu prokolagenu typu III w surowicy. Poziom kolagenu typu IV i lamininy w surowicy pozwala na ocenę składników błony podstawnej. Wyniki tych trzech testów korelują z ciężkością choroby, stopniem alkoholowego zapalenia wątroby i spożyciem alkoholu.

Inne parametry biochemiczne surowicy są bardziej wskaźnikiem nadużywania alkoholu niż alkoholowej choroby wątroby. Obejmują one oznaczenie aktywności dehydrogenazy glutaminianowej w surowicy, mitochondrialnego izoenzymu AST. Niewęglowodanowa transferyna w surowicy może być przydatnym wskaźnikiem nadmiaru alkoholu niezależnie od choroby wątroby, ale jej pomiar nie jest dostępny we wszystkich laboratoriach.

Nawet czułe metody biochemiczne mogą nie wykryć alkoholowej choroby wątroby, dlatego w wątpliwych przypadkach należy wykonać biopsję wątroby.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Zmiany hematologiczne

Makrocytoza ze średnią objętością krwinki większej niż 95 fL (95 μm3 ⁾ jest prawdopodobnie spowodowana bezpośrednim wpływem alkoholu na szpik kostny. Niedobór kwasu foliowego i witaminy B12 jest spowodowany niedożywieniem. U 90% pacjentów z alkoholizmem stwierdza się połączenie zwiększonej średniej objętości krwinki i zwiększonej aktywności GGT.

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby potwierdza, że najbardziej prawdopodobną przyczyną jest choroba wątroby i nadużywanie alkoholu. W rozmowie z pacjentem można bardziej przekonująco podkreślić niebezpieczeństwo uszkodzenia wątroby.

Biopsja wątroby ma istotną wartość prognostyczną. Same zmiany tłuszczowe nie mają tak poważnego znaczenia jak stwardnienie okołożylne, które jest prekursorem marskości. Na podstawie biopsji można również potwierdzić rozpoznanie już rozwiniętej marskości.

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) może być spowodowane różnymi przyczynami. W przeciwieństwie do uszkodzeń alkoholowych, w NASH zmiany są bardziej zlokalizowane w strefie okołowrotnej.

Leczenie alkoholowa choroba wątroby

Unikanie alkoholu jest podstawą leczenia; może zapobiec dalszym uszkodzeniom wątroby, a tym samym przedłużyć życie. Doskonałe wyniki można uzyskać dzięki wysiłkom grup wsparcia, takich jak Anonimowi Alkoholicy, pod warunkiem, że pacjent jest pozytywnie zmotywowany.

Pacjenci z ciężkim uszkodzeniem somatycznym częściej odmawiają spożywania alkoholu niż pacjenci z zaburzeniami psychicznymi. Według danych uzyskanych podczas długotrwałej obserwacji mężczyzn przyjmowanych do kliniki hepatologicznej, ciężka choroba odegrała decydującą rolę w decyzji o odmowie spożywania alkoholu.

Ważna jest również stała opieka medyczna. Badanie danych uzupełniających dotyczących pacjentów z alkoholową chorobą wątroby leczonych w Royal Free Hospital w latach 1975–1990 wykazało, że 50% z nich pozostało abstynentami, 25% piło alkohol, ale nie w nadmiarze, a 25% nadal nadużywało alkoholu pomimo leczenia. W mniej poważnych przypadkach lekarz lub pielęgniarka mogą ograniczyć leczenie do „krótkiej porady”. Jest to skuteczne w 38% przypadków, chociaż wyniki są często tymczasowe. W cięższych przypadkach pacjent powinien zostać skierowany do psychiatry.

Rozwojowi zespołu odstawiennego (delirium tremens) można zapobiec, przepisując chlormetiazol lub chlordiazepoksyd.

Poprawa stanu pacjenta na tle abstynencji od alkoholu i leżenia w łóżku jest niekiedy tak imponująca, że pozwala na postawienie diagnozy wcześniejszego alkoholizmu.

W okresie odstawienia alkoholu lub rekonwalescencji po dekompensacji wątroby pacjentom przepisuje się dodatkowe składniki odżywcze w postaci białek i witamin. Początkowo zawartość białka powinna wynosić 0,5 g/kg, a następnie jak najszybciej zwiększa się ją do 1 g na 1 kg masy ciała. Encefalopatia może być powodem ograniczenia spożycia białka. Tacy pacjenci mają zwykle niewystarczające rezerwy potasu, dlatego z reguły do diety dodaje się chlorek potasu z magnezem i cynkiem. Przepisywane są duże dawki witamin, szczególnie z grupy B, C i K (w razie potrzeby dożylnie).

Pacjentom z klasy średniej należy oczywiście zalecić całkowitą abstynencję od alkoholu, zwłaszcza jeśli biopsja wątroby wykazała włóknienie strefy 3. Jeśli nie mogą przestrzegać reżimu bezalkoholowego, zaleca się im przestrzeganie dobrze zbilansowanej diety o zawartości białka 1 g na 1 kg masy ciała i wartości energetycznej co najmniej 2000 kcal. Pożądane są umiarkowane suplementy witaminowe.

Leczenie objawowe obejmuje opiekę wspomagającą. Dieta i witaminy z grupy B są niezbędne, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku dni abstynencji od alkoholu. Jednak środki te nie wpływają na wynik nawet u pacjentów hospitalizowanych z alkoholowym zapaleniem wątroby. Odstawienie alkoholu wymaga stosowania benzodiazepin (np. diazepamu). Nadmierne uspokojenie u pacjentów z ustaloną alkoholową chorobą wątroby może przyspieszyć rozwój encefalopatii wątrobowej.

Istnieje niewiele konkretnych metod leczenia alkoholowej choroby wątroby. Skuteczność glikokortykosteroidów w alkoholowym zapaleniu wątroby jest kontrowersyjna, ale są one zarezerwowane dla pacjentów z najcięższą chorobą. Leki, które mają zmniejszać zwłóknienie (np. kolchicyna, penicylamina) lub stan zapalny (np. pentoksyfilina) okazały się nieskuteczne. Propylotiouracyl może mieć pewne korzyści w leczeniu domniemanego stanu hipermetabolicznego alkoholowej wątroby, ale jego skuteczność nie została potwierdzona. Antyoksydanty (np. S-adenozylo-b-metionina, wielonienasycona fosfatydylocholina) wykazały obiecującą poprawę w uszkodzeniu wątroby, ale wymagają dalszych badań. Antyoksydanty, takie jak sylimaryna (oset mleczny) i witaminy A i E, nie okazały się skuteczne.

Przeszczep wątroby może zwiększyć pięcioletnie przeżycie pacjentów do ponad 80%. Ponieważ nawet 50% pacjentów nadal pije alkohol po przeszczepie, większość programów wymaga sześciomiesięcznej abstynencji od alkoholu przed wykonaniem przeszczepu.

Prognoza

Rokowanie w przypadku alkoholowej choroby wątroby zależy od nasilenia włóknienia i stanu zapalnego wątroby. Po wyeliminowaniu alkoholu stłuszczeniowa wątroba i alkoholowe zapalenie wątroby bez włóknienia są odwracalne; przy abstynencji alkoholowej całkowite ustąpienie stłuszczeniowej wątroby następuje w ciągu 6 tygodni. Wraz z rozwojem marskości wątroby i jej powikłań (wodobrzusze, krwawienie) pięcioletni wskaźnik przeżycia wynosi około 50%: liczba ta może być wyższa przy abstynencji alkoholowej i niższa przy ciągłym spożywaniu alkoholu. Alkoholowa choroba wątroby, zwłaszcza w połączeniu z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, predysponuje do rozwoju raka wątrobowokomórkowego.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ]