Zespół Gilberta

Zespół Gilberta jest chorobą dziedziczną i jest przekazywany w sposób autosomalny dominujący. Zespół ten został nazwany na cześć paryskiego lekarza Augustina Gilberta.

W zespole Gilberta wiązanie bilirubiny do kwasu glukuronowego w wątrobie zmniejsza się do 30% normy. Żółć zawiera głównie monoglukuronid bilirubiny i, w mniejszym stopniu, diglukuronid. Boliwijskie małpy wiewiórki służą jako model eksperymentalny dla tej choroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny zespołu Gilberta

Zespół Gilberta opiera się na wadzie genetycznej - obecności dodatkowego dinukleotydu TA w regionie promotorowym (A(TA)^TAA) genu kodującego UDFGT 1*1, co prowadzi do powstania regionu (A(TA)^TAA). Wada ta dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, dlatego do rozwoju choroby pacjent musi być homozygotą dla tego allelu. Uważa się, że wydłużenie sekwencji promotorowej zaburza wiązanie czynnika transkrypcyjnego IID, co prowadzi do zmniejszenia powstawania enzymu UDFGT 1. Jednak samo zmniejszenie syntezy enzymu nie wystarczy do rozwoju zespołu Gilberta; konieczne są również inne czynniki, takie jak utajona hemoliza i upośledzony transport bilirubiny w wątrobie. Dlatego w zespole Gilberta obserwuje się również niewielkie upośledzenie wydalania bromsulfaleiny (BS) i tolbutamidu (leku, który nie podlega koniugacji).

Patogeneza choroby opiera się na niedoborze enzymu glukuronylotransferazy w hepatocytach, który sprzęga bilirubinę z kwasem glukuronowym. Prowadzi to do zmniejszenia wychwytu i sprzęgania bilirubiny z krwi i rozwoju niesprzężonej hiperbilirubinemii oraz pojawienia się żółtaczki.

Makroskopowo wątroba nie ulega zmianom w zespole Gilberta. Badanie histologiczne i histochemiczne próbek biopsji ujawnia odkładanie się złocistobrązowego pigmentu (podobnego do lipofuscyny) w hepatocytach, otyłość, glikogenezę jąder, aktywację komórek Kupffera, dystrofię białkową hepatocytów i zwłóknienie pól wrotnych. We wczesnych stadiach te objawy choroby mogą nie ujawniać się same, ale naturalnie pojawiają się w późniejszych stadiach choroby.

Zespół Gilberta występuje u 1-5% populacji, 10 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Choroba jest zwykle wykrywana w okresie dojrzewania i w młodym wieku (najczęściej w wieku 11-30 lat). Długość życia w zespole Gilberta nie jest niższa niż u osób zdrowych, więc nie jest wymagane leczenie, a pacjenta należy jedynie uspokoić. Hiperbilirubinemia utrzymuje się przez całe życie, ale nie ma wzrostu śmiertelności.

U wielu pacjentów zespół Gilberta diagnozuje się po raz pierwszy po przebyciu ostrego wirusowego zapalenia wątroby (postać choroby przebiegająca z zapaleniem wątroby).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Objawy zespołu Gilberta

Ogólny stan pacjentów jest zazwyczaj zadowalający. Głównymi skargami są pojawienie się żółtaczki, łagodny ból i uczucie ciężkości w prawym podżebrzu, objawy dyspeptyczne (nudności, gorycz w ustach, utrata apetytu, odbijanie), wzdęcia, często zaburzenia jelitowe (zaparcia lub biegunka), objawy astenowegetatywne (obniżony nastrój, zmęczenie, zły sen, zawroty głowy). Powyższe skargi, jak również pojawienie się żółtaczki, są wywoływane przez sytuacje stresowe (stres emocjonalny, duży wysiłek fizyczny), epizody infekcji w nosogardzieli lub drogach żółciowych.

Żółtaczka jest głównym objawem zespołu Gilberta i charakteryzuje się następującymi cechami charakterystycznymi:

• może mieć charakter przerywany (występuje okresowo po narażeniu na czynniki prowokujące - urazy psychiczne, wysiłek fizyczny, błędy dietetyczne, spożycie alkoholu, leki itp.) lub przewlekły;
• stopień nasilenia żółtaczki jest różny: u wielu chorych objawia się ona jedynie żółtaczką twardówki, natomiast u części chorych może występować dość wyraźne rozproszone matowożółtawe zabarwienie skóry i widoczne błony śluzowe lub tylko częściowe zabarwienie dłoni, stóp i pach;
• w niektórych przypadkach obserwuje się ksantelazę powiek, przebarwienia twarzy i rozproszone plamy pigmentacyjne na skórze;
• W niektórych przypadkach żółtaczka może nie występować, chociaż poziom bilirubiny we krwi jest podwyższony.

U 25% chorych obserwuje się powiększenie wątroby, wystaje ona spod łuku żebrowego na odległość 1-4 cm, jej konsystencja jest prawidłowa, a badanie palpacyjne niebolesne.

U 10% pacjentów może wystąpić powiększenie śledziony.

Diagnoza zespołu Gilberta

1. Morfologia krwi: zwykle bez istotnych zmian. U 1/3 pacjentów hemoglobina może wzrosnąć do ponad 160 g/l, a liczba erytrocytów może wzrosnąć, podczas gdy obserwuje się również spadek OB.
2. Ogólna analiza moczu: brak patologii, kolor moczu bez zmian, testy bilirubiny i urobiliny są ujemne. U niektórych pacjentów może wystąpić umiarkowana urobilinuria i lekkie ciemnienie moczu podczas zaostrzenia choroby.
3. Badania czynności wątroby: zawartość bilirubiny we krwi jest zwiększona z powodu frakcji nieskoniugowanej (pośredniej). Poziom bilirubiny we krwi zwykle nie przekracza 85-100 μmol/l nawet w okresach zaostrzenia. W niektórych przypadkach wraz ze wzrostem zawartości bilirubiny nieskoniugowanej obserwuje się niewielki wzrost poziomu bilirubiny sprzężonej (bezpośredniej). Ta postać zespołu Gilberta nazywana jest naprzemienną i jest spowodowana nie tylko spadkiem aktywności glukuronylotransferazy, ale także zaburzeniem wydalania bilirubiny.

Zawartość białka całkowitego i frakcji białkowych, aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu, mocznika, tymolu i wartości testów sublimacyjnych są zazwyczaj prawidłowe. U niektórych pacjentów w okresie zaostrzenia możliwe jest niewielkie przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz i niewielka hipoalbuminemia. Należy jednak zauważyć, że zmiany w testach czynnościowych wątroby są zwykle obserwowane w trakcie długiego przebiegu choroby i rozwoju przewlekłego, uporczywego (wrotnego) zapalenia wątroby.

4. Czas życia czerwonych krwinek jest prawidłowy.
5. Radioizotopowa hepatografia z użyciem różu bengalskiego znakowanego izotopem ¹³¹ I ujawnia zaburzenia funkcji absorpcyjnych i wydalniczych wątroby.

Do specjalistycznych testów diagnostycznych w przypadku zespołu Gilberta zalicza się próbę głodową (wzrost stężenia bilirubiny w surowicy podczas głodówki), test fenobarbitalowy (podanie fenobarbitalu, który indukuje enzymy wątrobowe, powoduje spadek stężenia bilirubiny) oraz test kwasu nikotynowego (dożylne podanie kwasu nikotynowego, który zmniejsza oporność osmotyczną czerwonych krwinek, powoduje wzrost stężenia bilirubiny).

Chromatografia cienkowarstwowa ujawnia znacznie wyższy odsetek (w porównaniu z normą) nieskoniugowanej bilirubiny w przewlekłej hemolizie lub przewlekłym zapaleniu wątroby, co ma wartość diagnostyczną. Biopsja wątroby ujawnia spadek zawartości enzymów koniugujących. Zespół Gilberta można jednak zazwyczaj zdiagnozować bez uciekania się do tych specjalnych metod badawczych.

Przebieg zespołu Gilberta jest zazwyczaj falisty z okresami zaostrzeń i remisji. Podczas zaostrzenia pojawiają się lub nasilają żółtaczka, subiektywne objawy choroby i nieskoniugowana hiperbilirubinemia. Zespół Gilberta trwa wiele lat; około 5 lat po wystąpieniu choroby może rozwinąć się przewlekłe uporczywe (wrotne) zapalenie wątroby. U niektórych pacjentów może wystąpić proces zapalny w drogach żółciowych.

[ 8 ]

Kryteria diagnostyczne zespołu Gilberta

1. Przewlekła lub okresowa, łagodna żółtaczka, która pojawia się lub nasila się po sytuacjach stresu psycho-emocjonalnego, wysiłku fizycznym, spożyciu alkoholu lub błędach dietetycznych.
2. Izolowany lub dominujący wzrost zawartości bilirubiny niesprzężonej (pośredniej) we krwi.
3. Podwyższony poziom bilirubiny niesprzężonej we krwi krewnych pacjenta.
4. Prawidłowa długość życia erytrocytów, brak objawów niedokrwistości hemolitycznej (w rozmazie krwi obwodowej nie stwierdza się mikrocytów i mikrosferocytów; odczyn Coombsa ujemny - brak przeciwciał przeciwko erytrocytom).
5. Pozytywne wyniki testu postnego - ograniczenie całkowitego dziennego spożycia kalorii do 400 kcal prowadzi do wzrostu stężenia niesprzężonej bilirubiny w surowicy krwi w ciągu dnia 2-krotnie lub więcej. W niedokrwistości hemolitycznej i innych chorobach wątroby krótkotrwały częściowy post nie prowadzi do wzrostu hiperbilirubinemii.
6. Normalizacja poziomu bilirubiny we krwi następuje pod wpływem leczenia fenobarbitalem (120-180 mg na dobę przez 2-4 tygodnie), który zwiększa aktywność glukuronylotransferazy w hepatocytach.
7. W biopsjach wątroby aktywność glukuronylotransferazy jest zmniejszona.

Poziom bilirubiny w surowicy można obniżyć za pomocą fenobarbitalu, ale ponieważ żółtaczka jest zwykle łagodna, korzyści kosmetyczne z tego leczenia są ograniczone do kilku pacjentów. Pacjentów należy ostrzec, że żółtaczka może wystąpić po współistniejących infekcjach, powtarzających się wymiotach i pominiętych posiłkach. Dla celów ubezpieczenia na życie ważne jest, aby wiedzieć, że pacjenci ci znajdują się w grupie normalnego ryzyka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Leczenie zespołu Gilberta

Nie ma leczenia etiotropowego zespołu Gilberta. W przypadku zaostrzenia choroby zaleca się leżenie w łóżku lub półleżenie, picie dużej ilości płynów, wysokokaloryczną dietę i ograniczenie produktów zawierających konserwanty.