Przewlekłe zapalenie wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby to polietiologiczny rozproszony proces zapalny w wątrobie, trwający ponad 6 miesięcy (Rekomendacje Europejskiego (Rzym, 1988) i Światowego (Los Angeles, 1994) Kongresu Gastroenterologów). W przeciwieństwie do marskości wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby nie zaburza architektury wątroby.

Głównymi przyczynami są wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, procesy autoimmunologiczne (autoimmunologiczne zapalenie wątroby) i leki. Wielu pacjentów nie ma historii ostrego zapalenia wątroby, a pierwszym objawem przewlekłego zapalenia wątroby jest bezobjawowy wzrost poziomu aminotransferaz. U niektórych pacjentów pierwszym objawem choroby jest marskość wątroby lub jej powikłania (np. nadciśnienie wrotne). Biopsja wątroby jest konieczna w celu potwierdzenia diagnozy, klasyfikacji i określenia ciężkości procesu.

Terapia ma na celu leczenie powikłań i przyczyny leżącej u ich podłoża (np. glikokortykoidy w przypadku autoimmunologicznego zapalenia wątroby, terapia przeciwwirusowa w przypadku wirusowego zapalenia wątroby). Przeszczep wątroby jest zwykle wskazany w końcowym stadium choroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby jest powszechną chorobą. Według AF Blugera i N. Novitsky'ego (1984) częstość występowania przewlekłego zapalenia wątroby wynosi 50-60 pacjentów na 100 000 populacji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Co jest przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby?

Przewlekłe zapalenie wątroby jest ogólnie definiowane jako choroba trwająca ponad 6 miesięcy, chociaż ten przedział czasowy jest arbitralny. Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) są najczęstszymi przyczynami przewlekłego zapalenia wątroby; 5-10% zakażeń HBV (z lub bez współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu D) i około 75% zakażeń HCV staje się przewlekłe. Wirusy zapalenia wątroby typu A i E nie powodują przewlekłego zapalenia wątroby. Chociaż mechanizm rozwoju przewlekłości nie jest w pełni poznany, uszkodzenie wątroby jest determinowane przede wszystkim przez odpowiedź immunologiczną organizmu na zakażenie.

Wiele przypadków jest idiopatycznych. Wysoki odsetek przypadków idiopatycznego przewlekłego zapalenia wątroby ma wyraźne cechy immunologicznego uszkodzenia hepatocytów (autoimmunologiczne zapalenie wątroby), w tym obecność serologicznych markerów immunologicznych; związek z haplotypami antygenów zgodności tkankowej charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych (np. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); przewagę limfocytów T i komórek plazmatycznych w preparatach histologicznych zmian chorobowych wątroby; upośledzoną odporność komórkową i funkcje immunoregulacyjne w badaniach in vitro; związek z innymi chorobami autoimmunologicznymi (np. reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek) i pozytywną odpowiedź na leczenie glikokortykoidami lub lekami immunosupresyjnymi. Czasami przewlekłe zapalenie wątroby ma objawy zarówno autoimmunologicznego zapalenia wątroby, jak i innej przewlekłej choroby wątroby (np. pierwotna marskość żółciowa wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby). Stany te nazywane są zespołami nakładania się.

Wiele leków, w tym izoniazyd, metyldopa, nitrofurany, a czasami paracetamol, może powodować przewlekłe zapalenie wątroby. Mechanizm zapalenia wątroby zależy od leku i może obejmować zmienioną odpowiedź immunologiczną, powstawanie cytotoksycznych produktów pośrednich lub genetycznie uwarunkowane zaburzenia metaboliczne.

Inne przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby obejmują alkoholowe zapalenie wątroby i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby. Rzadziej przewlekłe zapalenie wątroby jest spowodowane niedoborem alfa _1- antytrypsyny lub chorobą Wilsona.

Wcześniej przewlekłe zapalenie wątroby klasyfikowano na podstawie cech histologicznych i obejmowało przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby, przewlekłe zrazikowe zapalenie wątroby i przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Ta ostatnia klasyfikacja uwzględnia etiologię, intensywność stanu zapalnego i martwicy (ciężkość) oraz stopień zwłóknienia (stadium), określone na podstawie badania histologicznego. Zapalenie i martwica są potencjalnie odwracalne; zwłóknienie jest zwykle nieodwracalne.

Przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby

Objawy przewlekłego zapalenia wątroby

Objawy kliniczne są zmienne. W około jednej trzeciej przypadków rozwijają się po ostrym zapaleniu wątroby, ale najczęściej stopniowo. Wielu pacjentów jest bezobjawowych, szczególnie w przypadku przewlekłego zakażenia HCV. Często pojawiają się takie objawy, jak złe samopoczucie, anoreksja i zmęczenie, czasami z niewielką gorączką i nieokreślonym dyskomfortem w górnej części brzucha. Żółtaczka zwykle nie występuje. Często, szczególnie w przypadku zakażenia HCV, pierwszymi objawami klinicznymi są objawy przewlekłej choroby wątroby (np. splenomegalia, pajączki lub gwiazdy naczyniowe, rumień dłoniowy, ból po prawej stronie ). U niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby może rozwinąć się cholestaza. W procesie autoimmunologicznym, szczególnie u młodych kobiet, objawy choroby mogą obejmować praktycznie każdy układ organizmu i obejmować takie cechy, jak trądzik, brak miesiączki, bóle stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zwłóknienie płuc, zapalenie tarczycy, zapalenie nerek i niedokrwistość hemolityczna.

Przewlekłe zakażenie wirusem HCV jest czasami związane z liszajem płaskim (liszaj Wilsona), zapaleniem naczyń śluzówkowo-skórnych, kłębuszkowym zapaleniem nerek, porfirią skórną późną i prawdopodobnie chłoniakiem B-komórkowym nieziarniczym. U około 1% pacjentów rozwija się krioglobulinemia z uczuciem zmęczenia, bólami mięśni, bólami stawów, neuropatią, kłębuszkowym zapaleniem nerek i wysypkami (pokrzywka, plamica lub leukocytoklastyczne zapalenie naczyń); bezobjawowa krioglobulinemia jest częstsza.

Rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby

Rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z podobnymi objawami, przypadkowymi wynikami podwyższonej aktywności aminotransferaz i historią ostrego zapalenia wątroby. Badania czynności wątroby (jeśli nie zostały wykonane wcześniej) powinny obejmować ALT i AST w surowicy, fosfatazę alkaliczną i bilirubinę. Podwyższone aminotransferazy są najbardziej charakterystycznym wynikiem laboratoryjnym. Chociaż poziomy enzymów mogą się różnić, zwykle wynoszą 100–500 IU/l. ALT jest zwykle wyższe niż AST. Poziomy aminotransferaz mogą być prawidłowe w przewlekłym zapaleniu wątroby, jeśli choroba jest stabilna, szczególnie w przypadku zakażenia HCV.

Fosfataza alkaliczna jest zwykle prawidłowa lub nieznacznie podwyższona, ale czasami może być znacznie podwyższona. Bilirubina jest zwykle prawidłowa w łagodnych przypadkach i bez postępu choroby. Jednak zmiany w tych badaniach laboratoryjnych nie są specyficzne i mogą być spowodowane innymi chorobami, takimi jak alkoholowa choroba wątroby, nawracające ostre wirusowe zapalenie wątroby i pierwotna marskość żółciowa.

Jeśli wyniki badań laboratoryjnych potwierdzą kliniczne objawy zapalenia wątroby, wykonuje się testy serologiczne na obecność wirusów w celu wykluczenia HBV i HCV. Jeśli te testy nie potwierdzą etiologii wirusowej, konieczne są dalsze badania. Wstępne badania obejmują określenie autoprzeciwciał, immunoglobulin i poziomów alfa1-antytrypsyny. Dzieci i młodzież są badane pod kątem choroby Wilsona poprzez określenie poziomów ceruloplazminy. Podwyższone poziomy immunoglobulin w surowicy sugerują przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ale nie są ostateczne. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest zwykle diagnozowane na podstawie obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) w mianach większych niż 1:80 (u dorosłych) lub 1:20 (u dzieci), przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim lub przeciwciał typu 1 mikrosomów wątroby i nerek (anty-LKMI).

W przeciwieństwie do ostrego zapalenia wątroby, biopsja wątroby jest konieczna, gdy podejrzewa się przewlekłe zapalenie wątroby. Niektóre przypadki przewlekłego zapalenia wątroby mogą objawiać się jedynie łagodną martwicą komórek wątrobowych i naciekiem komórek zapalnych, zwykle w okolicy żyłek wrotnych, przy prawidłowej architekturze zrazikowej i niewielkim lub żadnym zwłóknieniem. Takie przypadki rzadko są klinicznie widoczne i zwykle nie przechodzą w marskość wątroby. W cięższych przypadkach biopsja zwykle ujawnia martwicę okołowrotną z naciekiem komórek jednojądrowych, której towarzyszy zwłóknienie okołowrotne i proliferacja dróg żółciowych o różnym nasileniu. Architektura zrazikowa może być zniekształcona przez obszary urazu i zwłóknienia, a czasami jawna marskość wątroby jest związana z cechami trwającego zapalenia wątroby. Biopsję wykonuje się również w celu oceny ciężkości i stadium choroby.

W większości przypadków nie można zidentyfikować konkretnej przyczyny przewlekłego zapalenia wątroby za pomocą biopsji, chociaż przypadki spowodowane zakażeniem HBV można odróżnić na podstawie obecności hepatocytów typu grinding glass i specyficznego barwienia składników HBV. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby zwykle ma bardziej widoczne nacieki limfocytów i komórek plazmatycznych. Pacjenci z histologicznymi, ale nie serologicznymi dowodami przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia wątroby powinni zostać poddani ocenie pod kątem jego różnych wariantów; wiele z nich może odpowiadać zespołom nakładania się.

Należy zmierzyć stężenie albuminy w surowicy i PT, aby ocenić ciężkość procesu; niskie stężenie albuminy i przedłużone PT są charakterystyczne dla niewydolności wątroby. Jeśli objawy lub oznaki krioglobulinemii rozwijają się w przewlekłym zapaleniu wątroby, zwłaszcza w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C, należy zmierzyć poziom krioglobuliny i czynnika reumatoidalnego; wysokie poziomy czynnika reumatoidalnego i niskie poziomy dopełniacza również sugerują krioglobulinemię.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B powinni co roku przechodzić badanie ultrasonograficzne i badanie alfa-fetoproteiny w surowicy, aby wykluczyć raka wątrobowokomórkowego, chociaż opłacalność tego podejścia jest kontrowersyjna. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C powinni być badani pod kątem HCC tylko w przypadku rozwoju marskości wątroby.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby

Celem leczenia jest leczenie powikłań (np. wodobrzusza, encefalopatii) i przyczyny leżącej u podłoża. Leki, które mogą powodować zapalenie wątroby, należy odstawić. Należy leczyć choroby leżące u podłoża, takie jak choroba Wilsona. W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B pomocna może być profilaktyka kontaktowa; należy unikać glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, ponieważ zwiększają one replikację wirusa. Profilaktyka kontaktowa nie jest wymagana w przypadku zakażenia HCV.

Leczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby

Glikokortykoidy, z azatiopryną lub bez niej, wydłużają przeżycie u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Prednizolon jest zwykle podawany w dawce 30–40 mg doustnie raz dziennie, a następnie zmniejszany do najniższej dawki, która utrzymuje aminotransferazy na poziomie normalnym lub zbliżonym do normalnego. Niektórzy badacze współpodają azatioprynę w dawce 1–1,5 mg/kg doustnie raz dziennie; inni dodają azatioprynę tylko wtedy, gdy prednizolon w małej dawce nie utrzymuje supresji. Większość pacjentów wymaga długoterminowej terapii małymi dawkami. Przeszczep wątroby jest wskazany tylko w końcowych stadiach choroby.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu B

Leczenie jest wskazane u pacjentów z dodatnim HBeAg i podwyższonym poziomem aminotransferaz. Terapia ma na celu wyeliminowanie DNA HBV i konwersję pacjenta z HBeAg do anty-HBe; utrata surowiczego HBsAg występuje u około 10% pacjentów. W leczeniu stosuje się interferon (IFN, zwykle IFN-a 2b) lub lamiwudynę.

Interferon podaje się podskórnie w dawce 5 milionów IU dziennie lub 10 milionów IU podskórnie trzy razy w tygodniu przez 4 miesiące. U około 40% pacjentów ten schemat leczenia eliminuje DNA HBV i indukuje serokonwersję do anty-HBe; pozytywny efekt jest zwykle zapowiadany przez przejściowy wzrost poziomu aminotransferaz. Interferon podaje się w postaci zastrzyku i często jest źle tolerowany. Pierwsze 1-2 dawki powodują zespół grypopodobny. Później interferon może powodować zmęczenie, złe samopoczucie, depresję, supresję szpiku kostnego i rzadko zakażenia bakteryjne lub choroby autoimmunologiczne. U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby interferon może przyspieszyć rozwój niewydolności wątroby, więc marskość wątroby jest przeciwwskazaniem do jego stosowania. Inne przeciwwskazania obejmują niewydolność nerek, immunosupresję, przeszczepianie narządów, cytopenie i nadużywanie substancji. Pacjenci z zakażeniem HBV i współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu D zwykle słabo reagują na terapię. W przeciwieństwie do przewlekłego zapalenia wątroby typu C, stosowanie pegylowanego interferonu w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B nie zostało dobrze przebadane, ale wstępne doniesienia wydają się zachęcające.

Alternatywnie, podaje się lamivudynę 100 mg doustnie raz dziennie. Chociaż lamivudyna, w przeciwieństwie do interferonu, ma niewiele skutków ubocznych, wymaga również długotrwałej terapii, często trwającej wiele lat. Lamivudyna obniża poziom DNA HBV i aminotransferazy u prawie wszystkich pacjentów, ale nawrót choroby następuje po zaprzestaniu podawania leku przed serokonwersją z HBeAg na anty-HBeg. Serokonwersja występuje u około 15-20% pacjentów po roku leczenia, zwiększając się do około 40% po 3 latach. Rozwój oporności na lek jest powszechny w przypadku długotrwałego leczenia. W przeciwieństwie do interferonu, lamivudynę można podawać pacjentom z zaawansowaną marskością wątroby spowodowaną zakażeniem HBV, ponieważ nie wywołuje ona rozwoju niewydolności wątroby. Połączenie interferonu i lamivudyny nie wydaje się być bardziej skuteczne niż terapia każdym z tych leków osobno.

Adefowir (przyjmowany doustnie) prawdopodobnie stanie się standardowym lekiem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B, ale potrzeba więcej badań. Jest on ogólnie bezpieczny, a oporność rzadko się rozwija.

Przeszczep wątroby należy rozważyć tylko w końcowych stadiach choroby wątroby wywołanej przez HBV, ale infekcja atakuje przeszczep agresywnie, a rokowanie jest mniej korzystne niż w przypadku przeszczepu wątroby wykonywanego z innych wskazań. Długotrwała terapia lamiwudyną po przeszczepie poprawia wyniki.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C

W przewlekłym zapaleniu wątroby typu C leczenie jest wskazane, jeśli poziom aminotransferaz jest podwyższony, a wyniki biopsji wykazują aktywny proces zapalny z rozwojem włóknienia. Terapia ma na celu wyeliminowanie HCV RNA (utrzymująca się odpowiedź), czemu towarzyszy stała normalizacja poziomu aminotransferaz i zatrzymanie histologicznego postępu procesu.

Terapia skojarzona pegylowanym interferonem i rybawiryną daje lepsze rezultaty. Pegylowany interferon-2b w dawce 1,5 mcg/kg podskórnie raz w tygodniu i pegylowany interferon-2a w dawce 180 mcg podskórnie raz w tygodniu dają porównywalne rezultaty. Rybawirynę zwykle podaje się w dawce 500-600 mg doustnie dwa razy dziennie, chociaż dawka 400 mg dwa razy dziennie może być wystarczająca dla genotypów 2 i 3 wirusa.

Genotyp HCV i ładunek wirusowy określa się przed leczeniem, ponieważ wpływają one na schemat leczenia. Genotyp 1 jest najczęstszy i stosunkowo oporny na terapię. Terapia skojarzona jest stosowana przez 1 rok; utrzymującą się odpowiedź obserwuje się u około 45-50% pacjentów. Wyniki są korzystniejsze u pacjentów z wczesną chorobą i mniej korzystne u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby. Ładunek wirusowy HCV należy określić po 3 miesiącach; jeśli poziom RNA nie zmniejszy się o co najmniej 2 logarytmy w porównaniu z wartością wyjściową, leczenie zostaje przerwane.

Mniej powszechne genotypy 2 i 3 są łatwiejsze w leczeniu. Terapia skojarzona jest wymagana tylko przez 6 miesięcy i daje całkowitą, trwałą odpowiedź u około 75% pacjentów. Dłuższe leczenie nie poprawia wyników.

W przypadku pegylowanego interferonu działania niepożądane są podobne do tych w przypadku standardowego interferonu, ale mogą być nieco mniej poważne. U niektórych pacjentów z poważnymi działaniami niepożądanymi należy przerwać leczenie. Lek należy stosować ostrożnie i nie należy go stosować u pacjentów uzależnionych od narkotyków lub z poważnymi zaburzeniami psychicznymi. Rybawiryna jest na ogół dobrze tolerowana, ale często powoduje niedokrwistość hemolityczną; dawkę należy zmniejszyć, jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 10 g/dl. Rybawiryna jest teratogenna zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet; pacjenci powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Pacjentom nietolerującym rybawiryny należy podawać pegylowany interferon, ale monoterapia interferonem nie jest tak skuteczna, jak terapia skojarzona. Monoterapia rybawiryną nie ma żadnego wpływu.

W większości ośrodków transplantacyjnych najczęstszym wskazaniem do przeszczepu wątroby u pacjentów dorosłych jest postępująca marskość wątroby spowodowana zakażeniem HCV. Chociaż zakażenie HCV nawraca w przeszczepie, przebieg zakażenia jest zwykle przewlekły, a długoterminowe przeżycie jest stosunkowo wysokie.

Rokowanie w przewlekłym zapaleniu wątroby

Rokowanie jest bardzo zmienne. Przewlekłe zapalenie wątroby wywołane lekami często ustępuje całkowicie po odstawieniu leku. Nieleczone przypadki spowodowane zakażeniem HBV mogą ustąpić (rzadko), postępować szybko lub postępować powoli przez dekadę do marskości wątroby. Ustąpienie często zaczyna się od przejściowego pogorszenia choroby i skutkuje serokonwersją HBeAg do anty-HBe. Jednoczesne zakażenie HDV powoduje najcięższą postać przewlekłego zapalenia wątroby typu B; bez leczenia marskość rozwija się u 70% pacjentów. Nieleczone przewlekłe zapalenie wątroby typu C przechodzi w marskość wątroby u 20–30% pacjentów, chociaż proces ten może trwać dekady. Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby jest zwykle uleczalne, ale czasami prowadzi do postępującego zwłóknienia, a często marskości wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B zwiększa ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego; ryzyko to wzrasta również w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu C, ale tylko wtedy, gdy rozwinie się marskość wątroby.