Przewlekłe zapalenie wątroby - przyczyny

Przebyte ostre wirusowe zapalenie wątroby

Najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby jest ostre wirusowe zapalenie wątroby. Obecnie ustalono możliwość przewlekłości czterech z siedmiu postaci ostrego wirusowego zapalenia wątroby - B, C, D, G.

Przebyte ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B

Przebyte ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B jest jedną z najczęstszych przyczyn przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.

Według WHO na świecie jest do 300 000 000 nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Według danych badawczych w Republice Białorusi żyje około 3 milionów osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B. Co roku około 64 tysiące osób zostaje zarażonych.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B rozwija się w przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby w około 5–10% przypadków.

Kryteria zagrożenia przekształceniem się ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B w przewlekłe:

• obecność współistniejącego zakażenia delta;
• wcześniejsze uszkodzenia wątroby spowodowane alkoholem, zahamowanie odpowiedzi immunologicznej w chorobach wątroby, chorobach krwi, rozsianych chorobach tkanki łącznej, leczenie glikokortykosteroidami;
• ciężki przebieg ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B;
• długotrwały przebieg ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B (powyżej 3 miesięcy);
• wczesna i przewlekła hipergammaglobulinemia;
• utrzymywanie się antygenu HBsAg we krwi przez okres dłuższy niż 60 dni, a antygenu HBeAg przez okres dłuższy niż 2 miesiące, obecność przeciwciał przeciwko antygenowi HBcAg klasy IgM przez okres dłuższy niż 45 dni;
• wysoki poziom DNA wirusa HBV we krwi (oznaczany metodą reakcji łańcuchowej polimerazy);
• obecność CIC we krwi powyżej 10 jednostek;
• monotonicznie niskie stężenia przeciwciał anty-HBe bez tendencji do wzrostu miana;
• utrzymujący się spadek liczby limfocytów T we krwi;
• obecność HLA B ₁₈, B ₃₅, B ₇ (predysponuje do przewlekłego zapalenia wątroby), B ₈ (predysponuje do przewlekłego zapalenia wątroby);
• wzrost zawartości antygenu pre-SI we krwi i wzrost współczynnika pre-SIAg/HBsAg (kryterium to jest szczególnie istotne u chorych zakażonych wirusem HBVe(-), czyli zakażonych szczepem mugan, który utracił zdolność syntezy HBeAg).

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu D, ostre zapalenie wątroby typu D

Wirus zapalenia wątroby typu D (wirus D, wirus delta) został odkryty przez Rizzetta w 1977 roku. Strukturalnie wirus D jest cząsteczką o wielkości 35-37 nm, składającą się z błony zewnętrznej (lipidy i HBsAg) oraz części wewnętrznej.

Wewnętrzna część wirusa zapalenia wątroby typu D (HDV) składa się z genomu i białka kodującego syntezę określonego antygenu - HDAg. Genom jest kolistym jednoniciowym RNA o bardzo małych rozmiarach. HDAg składa się z dwóch białek o łańcuchu aminokwasów o różnej długości, regulujących szybkość formowania genomu. Mniejsze białko stymuluje, a większe białko hamuje syntezę genomu (białka genomowe i antygenomowe).

Istnieją trzy genotypy wirusa HDV - I, II, III. Wśród genotypu I występują dwa podtypy - la i 1b. Wszystkie genotypy należą do jednego serotypu, więc przeciwciała wytwarzane przeciwko nim są uniwersalne.

Replikacja wirusa zapalenia wątroby typu D zachodzi w obecności wirusa zapalenia wątroby typu B. HDV jest osadzony w zewnętrznej powłoce HBV, która składa się z HBsAg. Jednak według Smedile (1994) zakażenie HDV może rozwinąć się przy braku HBsAg, ponieważ brak własnej polimerazy wirusa jest kompensowany przez polimerazę komórkową (wątrobowokomórkową).

Wirus zapalenia wątroby typu D lokalizuje się w jądrze hepatocytu.

Źródłem zakażenia są chorzy na wirusowe zapalenie wątroby typu B (ostre lub przewlekłe), jednocześnie zakażeni wirusem D.

Drogi transmisji zakażenia wirusem D są takie same jak w przypadku zapalenia wątroby typu B:

• pozajelitowe, przetaczanie krwi i jej składników;
• seksualny;
• od matki do płodu.

Dwie ostatnie drogi zakażenia mają nieco mniejsze znaczenie niż w przypadku zakażenia wirusem HBV.

Po wniknięciu do organizmu wirus D wnika do jądra hepatocytu, ulega kompletnej replikacji i replikuje się wyłącznie w środowisku HBsAg.

Wirus D, w przeciwieństwie do wirusa zapalenia wątroby typu B, wywiera bezpośredni efekt cytopatyczny na hepatocyty.

Ten fakt jest prawdopodobnie najważniejszy w patogenezie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D. Mechanizmy autoimmunologiczne wywołane bezpośrednio przez antygen D mają również duże znaczenie. Ponadto, ponieważ występuje on tylko razem z wirusem zapalenia wątroby typu B, mechanizmy chroniczności zapalenia wątroby typu B są również uwzględniane w patogenezie.

W przypadku dołączenia wirusa D do przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B obserwuje się jego zaostrzenie, częściej obserwuje się przejście do CAT i marskość wątroby. W przypadku dołączenia wirusa D do ostrego zapalenia wątroby typu B obserwuje się jego ciężki, piorunujący przebieg i szybkie przejście do marskości wątroby (marskość HDV).

Krajami endemicznymi dla zakażenia delta są Mołdawia, Turkmenistan, Uzbekistan, Kazachstan, Afryka Środkowa i Południowa, Ameryka Południowa, południowe Indie, Bliski Wschód i Morze Śródziemne.

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, przebyte wirusowe zapalenie wątroby typu C

Obecnie ustalono niezależność wirusa G; jego rola w etiologii ostrego zapalenia wątroby, a zwłaszcza przewlekłego zapalenia wątroby, jest obecnie szeroko dyskutowana. Wirus zapalenia wątroby typu G jest przenoszony pozajelitowo. Jest to wirus zawierający RNA. W Europie i USA zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu G występuje u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (w 10% przypadków), przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (w 20% przypadków), alkoholowym zapaleniem wątroby (w 10% przypadków) i u 20% pacjentów z hemofilią. Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu G może przekształcić się w przewlekłe zapalenie wątroby typu G, marskość wątroby i ewentualnie raka wątroby.

Nadużywanie alkoholu

Nadużywanie alkoholu jest jedną z najważniejszych przyczyn przewlekłego zapalenia wątroby. Patogeneza przewlekłego alkoholowego zapalenia wątroby jest następująca:

• bezpośrednie toksyczne i martwicze działanie alkoholu na wątrobę;
• bardzo wyraźne toksyczne działanie na wątrobę metabolitu alkoholu – aldehydu octowego (jest 30 razy bardziej toksyczny niż alkohol);
• gwałtowna aktywacja peroksydacji lipidów w wątrobie pod wpływem alkoholu, powstawanie wolnych rodników, które intensywnie uszkadzają hepatocyty i błony lizosomalne, w wyniku czego uwalniane są enzymy lizosomalne, nasilające uszkodzenia hepatocytów;
• powstawanie alkoholowej hialiny w hepatocytach i rozwój szkodliwej reakcji cytotoksycznej limfocytów T w odpowiedzi na nią;
• hamowanie regeneracji wątroby i stymulacja powstawania zwłóknienia;
• Częste połączenie nadużywania alkoholu i wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wzajemnie wzmacnia patogenetyczne działanie tych czynników.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Reakcje autoimmunologiczne

Reakcje autoimmunologiczne jako pierwotna przyczyna przewlekłego zapalenia wątroby są rozpoznawane w przypadkach, w których nie można ustalić żadnych innych przyczyn. Z reguły występuje wrodzony niedobór funkcji supresora T limfocytów. W patogenezie autoimmunologicznego zapalenia wątroby podstawowe znaczenie ma powstawanie autoprzeciwciał przeciwko składnikowi hepatocytów lipoproteinie wątrobowo-specyficznej, przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim. Obecność HLA-B ₈, DR ₃ predysponuje do rozwoju autoimmunologicznego zapalenia wątroby.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Wpływ leków hepatotropowych

Niektóre leki mogą powodować przewlekłe zapalenie wątroby.

Leki hepatotropowe dzielimy zazwyczaj na dwie grupy:

• prawdziwe hepatotoksyny;
• specyficzne hepatotoksyny.

Prawdziwe hepatotoksyny dzielimy z kolei na dwie podgrupy: o działaniu bezpośrednim i pośrednim na hepatotoksyczność.

Hepatotoksyny o bezpośrednim działaniu hepatotoksycznym obejmują:

• paracetamol;
• salicylany (przy stosowaniu 2 g salicylanów na dobę u 2/3 chorych może rozwinąć się ogniskowa martwica komórek wątroby;
• antymetabolity (metotreksat, 6-merkaptopuryna);
• duże dawki tetracykliny (aby zapobiec uszkodzeniu wątroby, dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g przy podaniu doustnym i 1 g przy podaniu dożylnym);
• amiodaron (kordaron).

Pośrednie leki hepatotoksynowe uszkadzają wątrobę, zakłócając niektóre procesy metaboliczne. Do tej podgrupy należą leki cytotoksyczne (puromycyna, tetracyklina); cholestatyczne (sterydy anaboliczne, chloropromazyna, aminazyna, chloropropamid, propylotiouracyl, nowobiocyna itp.) oraz rakotwórcze.

W grupie hepatotoksyn idiosynkratycznych wyróżnia się dwie podgrupy. Do pierwszej podgrupy zalicza się substancje lecznicze, które powodują uszkodzenie wątroby na skutek reakcji alergicznych typu nadwrażliwości typu opóźnionego – są to fluorotany; leki uspokajające z grupy fenotiazyny; leki przeciwdrgawkowe (difenina, fenacemid); leki przeciwcukrzycowe (bukarban, chlorpropamid); antybiotyki (oksacylina).

Do drugiej podgrupy zaliczają się leki powodujące uszkodzenie wątroby na skutek powstawania toksycznych metabolitów podczas biotransformacji leków w wątrobie (acetamifen, izoniazyd).

Leki powodują różnorodne uszkodzenia wątroby. Są one klasyfikowane następująco:

• Ostre polekowe uszkodzenie wątroby:
  • ostre zapalenie wątroby o charakterze wirusowym (cytolitycznym);
  • cholestaza prosta (kanalikowa);
  • zapalenie wątroby cholangiolityczne (wątrobowo-kanalikowe);
  • fosfolipidoza.
• Przewlekłe uszkodzenie wątroby wywołane lekami:
  • przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  • przewlekłe, przewlekłe zapalenie wątroby;
  • przewlekła cholestaza;
  • włóknienie wątroby;
  • marskość.
• Zmiany naczyniowe wątroby:
  • choroba zarostowa żył (zespół Budda-Chiariego);
  • peliosis (torbiele wypełnione krwią i łączące się z zatokami wątrobowymi);
  • zakrzepica żył wątrobowych.
• Guzy:
  • ogniskowa hiperplazja modularna;
  • gruczolak;
  • rak wątrobowokomórkowy;
  • mięsak naczyń.

Przewlekłe polekowe zapalenie wątroby występuje w 9% przypadków hepatopatii polekowych i może mieć charakter przewlekły i aktywny.

Przewlekłe, przewlekłe zapalenie wątroby może rozwinąć się w wyniku stosowania oksyfenisatyny, metyldopy (dopegyt, aldomet), izoniazydu, kwasu acetylosalicylowego, niektórych antybiotyków, sulfonamidów, doustnych środków antykoncepcyjnych, przy długotrwałym stosowaniu barbituranów, karbamazepiny, fenylobutazonu, allopurynolu, difenylohydantoiny (difeniny), hydralazyny, diazepamu.

Opisywano przypadki przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby w związku z długotrwałym stosowaniem metotreksatu, azatiopryny, tetracykliny, ale do jego rozwoju może również dojść w wyniku stosowania wyżej wymienionych leków, które powodują przewlekłe, uporczywe zapalenie wątroby.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Genetycznie uwarunkowane formy przewlekłego zapalenia wątroby

Genetycznie uwarunkowane formy przewlekłego zapalenia wątroby (w hemochromatozie, chorobie Wilsona-Konovalova, niedoborze a2-antytrypsyny).