Chłoniak Hodgkina (choroba Hodgkina)

Chłoniak Hodgkina (choroba Hodgkina) to miejscowy lub rozsiany złośliwy rozrost komórek układu limfatycznego, atakujący głównie tkankę węzłów chłonnych, śledziony, wątroby i szpiku kostnego.

Objawy obejmują bezbolesną limfadenopatię, czasami z gorączką, nocnymi potami, stopniową utratą wagi, świądem, splenomegalią i hepatomegalią. Diagnoza opiera się na biopsji węzłów chłonnych. Leczenie jest w 75% skuteczne i obejmuje chemioterapię i/lub radioterapię.

W Stanach Zjednoczonych co roku diagnozuje się około 75 000 nowych przypadków chłoniaka Hodgkina. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 1,4:1. Chłoniak Hodgkina jest rzadki przed ukończeniem 10. roku życia i najczęściej występuje w wieku od 15 do 40 lat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny i patofizjologia chłoniaka Hodgkina

Chłoniak Hodgkina jest wynikiem klonalnej transformacji komórek B, która prowadzi do powstania dwujądrowych komórek Reeda-Sternberga. Przyczyna choroby jest nieznana, ale istnieje związek z dziedzicznością i czynnikami środowiskowymi (np. zajęcia takie jak obróbka drewna; leczenie fenytoiną, radioterapią lub chemioterapią; zakażenie wirusem Epsteina-Barr, wirusem opryszczki Mycobacterium tuberculosis typu 6, HIV). Ryzyko choroby jest zwiększone u osób z pewnym typem immunosupresji (np. pacjenci po przeszczepie, przyjmujący leki immunosupresyjne), u pacjentów z wrodzonymi stanami niedoboru odporności (np. ataksja-teleangiektazje, zespoły Klinefeltera, Chediaka-Higashiego, Wiskotta-Aldricha), u pacjentów z niektórymi chorobami autoimmunologicznymi (reumatoidalne zapalenie stawów, sprue nietropikalna, zespół Sjogrena, SLE).

Większość pacjentów ma powoli postępujące upośledzenie odporności komórkowej (funkcja komórek T), co sprzyja rozwojowi infekcji bakteryjnych, atypowych grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych. Odporność humoralna (produkcja przeciwciał) jest również upośledzona u pacjentów z postępującą chorobą. Sepsa jest często przyczyną śmierci.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Objawy choroby Hodgkina

Większość pacjentów zgłasza się z bezbolesnymi, powiększonymi węzłami chłonnymi szyi. Jednak ból w dotkniętym obszarze może wystąpić po spożyciu alkoholu, co jest jednym z wczesnych objawów choroby, chociaż mechanizm bólu jest niejasny. Innym objawem choroby jest rozprzestrzenianie się guza przez układ siateczkowo-śródbłonkowy do sąsiednich tkanek. Charakteryzuje się wczesnym pojawieniem się intensywnego świądu. Typowe objawy obejmują gorączkę, nocne poty, samoistną utratę masy ciała (>10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy) i oznaki uszkodzenia wewnętrznych węzłów chłonnych (śródpiersia lub przestrzeni zaotrzewnowej), narządów trzewnych (wątroby) lub szpiku kostnego. Często występuje splenomegalia, a może rozwinąć się hepatomegalia. Czasami występuje gorączka Pel-Ebsteina (naprzemiennie podwyższona i normalna temperatura ciała; wysoka temperatura ciała pojawia się przez kilka dni, a następnie zmienia się na normalną lub niską temperaturę w ciągu następnych kilku dni lub tygodni). W miarę postępu choroby występuje wyniszczenie.

Zajęcie kości jest często bezobjawowe, ale mogą wystąpić osteoblastyczne zmiany kręgowe (kręgi słoniowe) i, rzadziej, ból spowodowany zmianami osteolitycznymi i złamaniami kompresyjnymi. Zmiany wewnątrzczaszkowe, żołądkowe i skórne są rzadkie i sugerują chłoniaka Hodgkina związanego z HIV.

Miejscowe uciski przez masy guza często powodują objawy takie jak żółtaczka z powodu wewnątrzwątrobowej lub zewnątrzwątrobowej niedrożności dróg żółciowych; obrzęk nóg z powodu niedrożności naczyń limfatycznych w okolicy pachwinowej lub miednicy; duszność i świszczący oddech z uciskiem tchawicy i oskrzeli; ropnie płucne lub jamy z powodu naciekania miąższu płucnego, co może symulować konsolidację płatową lub zapalenie oskrzeli. Naciekanie zewnątrzoponowe może powodować ucisk rdzenia kręgowego i powodować paraplegię. Zespół Hornera i porażenie krtani mogą być spowodowane uciskiem współczulnych nerwów szyjnych i krtaniowych nawrotnych przez powiększone węzły chłonne. Neuralgie mogą być wynikiem ucisku korzeni nerwowych.

Stopień zaawansowania choroby Hodgkina

Po ustaleniu diagnozy wybór terapii zależy od stopnia zaawansowania choroby. Powszechnie stosowanym systemem stadializacji jest system stadializacji Ann Arbor, który opiera się na następujących danych: zewnętrzne badanie lekarskie; wyniki badań instrumentalnych, w tym TK klatki piersiowej, narządów jamy brzusznej i miednicy; biopsja szpiku kostnego. Laparotomia nie jest warunkiem wstępnym. Inne badania w celu ustalenia stopnia zaawansowania choroby mogą obejmować skanowanie PET, czynnościowe testy serca i płuc.

Modyfikacja Cotswold systemu stadializacji NN RBOR dla chłoniaków Hodgkina i nieziarniczych

Scena	Kryteria
I	Uszkodzenie jednej strefy limfoidalnej
II	Uszkodzenie 2 lub więcej stref limfoidalnych po jednej stronie przepony
III	Zajęcie węzłów chłonnych, śledziony lub obu węzłów po obu stronach przepony
IV	Zmiany pozawęzłowe (szpik kostny, płuca, wątroba)

Podkategoria E oznacza zaangażowanie obszarów pozawęzłowych sąsiadujących z dotkniętymi węzłami chłonnymi (np. zaangażowanie węzłów chłonnych śródpiersia, wnęki płucnej z naciekaniem sąsiadujących obszarów tkanki płucnej jest klasyfikowane jako stadium HE). Kategoria sklasyfikowana jako „A” oznacza brak objawów ogólnych, „B” oznacza obecność objawów ogólnych (utrata masy ciała, gorączka lub nocne poty). Objawy ogólne występują zwykle w stadiach III lub IV (20-30% pacjentów); „X” jest używane do wskazania rozmiaru zmiany, która jest większa niż 10 cm w maksymalnym wymiarze lub większa niż 1/3 średnica klatki piersiowej na zdjęciu rentgenowskim.

Litera A na dowolnym etapie wskazuje na brak ogólnoustrojowych objawów klinicznych u pacjenta. Litera B wskazuje na obecność co najmniej jednego ogólnoustrojowego objawu w historii pacjenta. Obecność ogólnoustrojowych objawów koreluje z odpowiedzią na leczenie.

Rozpoznanie chłoniaka Hodgkina

Podejrzenie chłoniaka Hodgkina występuje u pacjentów z bezbolesną limfadenopatią lub adenopatia śródpiersia wykrytą podczas rutynowego prześwietlenia klatki piersiowej. Taka limfadenopatia może być wynikiem mononukleozy zakaźnej, toksoplazmozy, zakażenia cytomegalowirusem, chłoniaka nieziarniczego lub białaczki. Obraz radiograficzny klatki piersiowej jest podobny do raka płuc, sarkoidozy lub gruźlicy.

Prześwietlenie klatki piersiowej zwykle jest uzupełniane biopsją węzłów chłonnych, jeśli tomografia komputerowa lub badanie PET potwierdzają wyniki. Jeśli powiększone są tylko węzły śródpiersia, wykonuje się mediastinoskopię lub procedurę Chamberlaina (ograniczona górna lewa torakotomia, która umożliwia biopsję węzła śródpiersia przy użyciu medianoskopu). Biopsja pod kontrolą tomografii komputerowej może być również zalecana w celu zdiagnozowania chłoniaka.

Należy wykonać pełną morfologię krwi, OB, fosfatazę alkaliczną, testy czynności wątroby i nerek. Inne testy należy wykonać w zależności od wskazań (np. MRI w przypadku objawów rdzenia kręgowego, scyntygrafia kości w przypadku osalgii).

Biopsja ujawnia komórki Reed-Sternberga (duże komórki binokularne) w charakterystycznym heterogenicznym nacieku komórkowym składającym się z histiocytów, limfocytów, monocytów, komórek plazmatycznych i eozynofilów. Klasyczny chłoniak Hodgkina ma 4 podtypy histologiczne; istnieje również typ z przewagą limfocytów. Niektóre antygeny na komórkach Reed-Sternberga mogą pomóc odróżnić chłoniaka Hodgkina od NHL i klasycznego chłoniaka Hodgkina z typem z przewagą limfocytów.

Można wykryć nieprawidłowości w innych testach, ale mają one niewielką wartość diagnostyczną. Ogólne badanie krwi może wykazać niewielką leukocytozę polimorfonuklearną. Limfopenia jest czasami widoczna wcześnie, stając się poważniejsza w miarę postępu choroby. Eozynofilia i trombocytoza mogą występować u 20% pacjentów. Niedokrwistość, często mikrocytarna, zwykle rozwija się w miarę postępu choroby. Niedokrwistość charakteryzuje się upośledzonym ponownym wykorzystaniem żelaza i niskim poziomem żelaza w surowicy, niską zdolnością wiązania żelaza i podwyższonym poziomem żelaza w szpiku kostnym. Pancytopenia rozwija się wraz z naciekiem szpiku kostnego, co jest typowe dla typu zubożenia limfoidalnego. Hipersplenizm może wystąpić u pacjentów ze znaczną splenomegalią. Stężenie fosfatazy alkalicznej w surowicy może być podwyższone, ale nie zawsze wskazuje to na zajęcie wątroby lub szpiku kostnego. Podwyższone poziomy fosfatazy alkalicznej leukocytów, haptoglobiny w surowicy, OB i innych wskaźników ostrej fazy zwykle odzwierciedlają aktywność choroby.

Podtypy histologiczne chłoniaka Hodgkina (klasyfikacja WHO)

Typ histologiczny	Cechy morfologiczne	Immunofenotyp	Możliwość spotkania
Klasyczny
Stwardnienie guzkowe	Gęsta tkanka włóknista wokół guzków Hodgkina	CD15, CD30	67%
Komórka mieszana	Umiarkowana liczba komórek Reeda-Sternberga z mieszanym naciekiem	CD30	25%
Przewaga limfatyczna	Mało komórek Reed-Sternberga, dużo komórek B, stwardnienie siatkowate	CD30
Wyczerpanie limfatyczne	Liczne komórki Reeda-Sternberga i intensywne włóknienie	CD30	Rzadko
Typ z przewagą węzłów chłonnych guzkowych
	Mało komórek nowotworowych (komórki L&H), dużo małych komórek B, cechy guzkowe	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Leczenie chłoniaka Hodgkina

Leczenie pacjentów w stadium IA, IIA, IB lub IIB choroby jest zazwyczaj przeprowadzane przy użyciu chemioterapii w połączeniu z radioterapią. Taka terapia prowadzi do wyzdrowienia u 80% pacjentów. U pacjentów z obecnością głównej masy guza w śródpiersiu czas trwania chemioterapii może być dłuższy i przed rozpoczęciem radioterapii stosuje się różne schematy chemioterapii.

Stopień IIIA jest zwykle leczony chemioterapią skojarzoną, z radioterapią lub bez niej na pierwotną zmianę. Wyleczenie następuje w 75-80% przypadków.

Stopień IIIB wymaga polichemioterapii, czasami w połączeniu z radioterapią. Samo zastosowanie radioterapii nie prowadzi do wyleczenia. Wyzdrowienie następuje w 70-80% przypadków.

W stadiach IVA lub IVB stosuje się polichemioterapię według schematu ABVD [doksorubicyna (Adriamycyna), bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna], co prowadzi do całkowitej remisji u 70-80% pacjentów, z 10-15-letnim przeżyciem bez choroby u 50% pacjentów. Schemat MOPP [mechloretamina, winkrystyna (Oncovin), prokarbazyna, prednizolon] nie jest już stosowany ze względu na działania niepożądane, w tym niedokrwistość wtórną. Skuteczne są również następujące leki: nitrozomoczniki, ifosfamid, cisplatyna lub karboplatyna, etopozyd. Obiecującą kombinacją leków jest Stanford V, 12-tygodniowy schemat chemioterapii. Pacjenci, u których nie uzyskano całkowitej remisji lub u których nastąpił nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy, mają złe rokowanie. U pacjentów z nawrotem lub opornością choroby, którzy zareagowali na chemioterapię, skuteczny może okazać się autologiczny przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Powikłania leczenia choroby Hodgkina

Chemioterapia z zastosowaniem schematów MORR-like zwiększa ryzyko wystąpienia wtórnej białaczki, która zwykle rozwija się po 3 latach. Chemioterapia i radioterapia zwiększają ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów litych (np. raka piersi, przewodu pokarmowego, raka płuc, mięsaków tkanek miękkich). Napromieniowanie śródpiersia zwiększa ryzyko miażdżycy tętnic wieńcowych. Ryzyko zachorowania na raka piersi wzrasta u kobiet 7 lat po zakończeniu radioterapii pobliskich węzłów chłonnych.

Chłoniak Hodgkina. Obserwacja po zakończeniu leczenia

Stopień	Program
Badanie lekarskie, morfologia krwi, płytki krwi, OB, badania chemiczne krwi	Pierwsze 2 lata - po 3-4 miesiącach, 3-5 lat - po 6 miesiącach, > 5 lat - po 12 miesiącach
Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej przy każdej wizycie, jeśli nie wykonano tomografii komputerowej klatki piersiowej	Pierwsze 2 lata - po 3 miesiącach, 3-5 lat - po 6 miesiącach, > 5 lat - po 12 miesiącach
Tomografia komputerowa narządów klatki piersiowej	Pierwsze 2 lata – po 6-8 miesiącach, 3-5 lat – po 12 miesiącach, > 5 lat, jeśli na zdjęciu rentgenowskim zostaną wykryte nieprawidłowości
KG jamy brzusznej i narządów miednicy	Etap I i II: pierwsze 5 lat corocznie, pozostałe etapy: pierwsze 2 lata co 6 miesięcy, od 3 do 5 lat – corocznie
Poziom hormonu tarczycy	Co 6 miesięcy po napromieniowaniu szyi
Roczna mammografia 7 lat po leczeniu	W przypadku napromieniowania powyżej przepony u pacjentów poniżej 30 roku życia
Roczna mammografia od 37 roku życia	Do napromieniowania powyżej przepony u pacjentów powyżej 30 roku życia

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Rokowanie w przypadku chłoniaka Hodgkina

W przypadku chłoniaka Hodgkina brak nawrotu choroby przez 5 lat jest uważany za wyleczenie; nawrót po 5 latach jest niezwykle rzadki. Chemioterapia z radioterapią lub bez niej umożliwia wyleczenie u ponad 75% nowo zdiagnozowanych pacjentów. Wybór leczenia jest dość złożony i zależy od stadium choroby.