Chłoniak nieziarniczy

Chłoniaki nieziarnicze stanowią heterogeniczną grupę chorób charakteryzujących się monoklonalną proliferacją złośliwych komórek limfoidalnych w strefach limforetikularnych, obejmujących węzły chłonne, szpik kostny, śledzionę, wątrobę i przewód pokarmowy.

Choroba zwykle objawia się obwodową limfadenopatią. Jednak w niektórych postaciach nie dochodzi do powiększenia węzłów chłonnych, ale występują nieprawidłowe limfocyty we krwi krążącej. W przeciwieństwie do chłoniaka Hodgkina, choroba charakteryzuje się rozsiewem procesu w momencie diagnozy. Diagnoza opiera się na wynikach biopsji węzłów chłonnych lub szpiku kostnego. Leczenie obejmuje radioterapię i/lub chemioterapię, przeszczep komórek macierzystych jest zwykle wykonywany jako terapia ratunkowa w przypadku niepełnej remisji lub nawrotu choroby.

Chłoniak nieziarniczy jest częstszy niż chłoniak Hodgkina. Jest szóstym najczęściej występującym nowotworem w Stanach Zjednoczonych, z około 56 000 nowych przypadków chłoniaka nieziarniczego zgłaszanych każdego roku we wszystkich grupach wiekowych. Jednak chłoniak nieziarniczy nie jest pojedynczą chorobą, ale kategorią nowotworów limfoproliferacyjnych. Współczynnik zapadalności wzrasta wraz z wiekiem (mediana wieku wynosi 50 lat).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny chłoniaka nieziarniczego

Większość chłoniaków nieziarniczych (80 do 85%) pochodzi z komórek B, a reszta z komórek T lub komórek NK. We wszystkich przypadkach źródłem są wczesne lub dojrzałe komórki progenitorowe.

Przyczyna chłoniaków nieziarniczych jest nieznana, chociaż, podobnie jak w przypadku białaczki, istnieją silne przesłanki wskazujące na pochodzenie wirusowe (np. wirus białaczki/chłoniaka komórek T u ludzi, wirus Epsteina-Barr, HIV). Czynniki ryzyka rozwoju chłoniaków nieziarniczych obejmują niedobór odporności (wtórny potransplantacyjny niedobór odporności, AIDS, pierwotne choroby immunologiczne, zespół suchego oka, RA), zakażenie Helicobacter pylori, narażenie na niektóre substancje chemiczne i wcześniejsze leczenie chłoniaka Hodgkina. Chłoniaki nieziarnicze są drugim najczęściej występującym nowotworem u pacjentów zakażonych wirusem HIV, a wielu pacjentów z pierwotnym chłoniakiem rozwija AIDS. Przegrupowanie C-myc jest charakterystyczne dla niektórych chłoniaków związanych z AIDS.

Białaczka i chłoniaki nieziarnicze mają wiele wspólnych cech, ponieważ obie patologie obejmują proliferację limfocytów lub ich prekursorów. W niektórych typach chłoniaków nieziarniczych obraz kliniczny podobny do białaczki z limfocytozą obwodową i zajęciem szpiku kostnego występuje u 50% dzieci i 20% dorosłych. Diagnostyka różnicowa może być trudna, ale chłoniaka zwykle rozpoznaje się u pacjentów z zajęciem wielu węzłów chłonnych (zwłaszcza śródpiersia), niewielką liczbą krążących nieprawidłowych komórek i formami blastycznymi w szpiku kostnym (< 25%). Faza białaczkowa zwykle rozwija się w agresywnych chłoniakach, z wyjątkiem chłoniaka Burkitta i chłoniaków limfoblastycznych.

Hipogammaglobulinemia, spowodowana postępującym spadkiem produkcji immunoglobulin, występuje u 15% pacjentów i może predysponować do rozwoju ciężkich zakażeń bakteryjnych.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Objawy chłoniaka nieziarniczego

U wielu pacjentów choroba objawia się bezobjawową limfadenopatią obwodową. Powiększone węzły chłonne są elastyczne i ruchome, później łączą się w konglomeraty. U niektórych pacjentów choroba jest zlokalizowana, ale u większości występują liczne obszary zajęte. Limfadenopatia śródpiersia i zaotrzewnowa może powodować objawy ucisku w różnych narządach. Zmiany pozawęzłowe mogą dominować w obrazie klinicznym (na przykład zajęcie żołądka może symulować raka; chłoniak jelitowy może powodować zespół złego wchłaniania; u pacjentów z HIV często dotknięty jest ośrodkowy układ nerwowy).

Skóra i kości są początkowo zaangażowane u 15% pacjentów z agresywnymi chłoniakami i u 7% z chłoniakami indolentnymi. Czasami u pacjentów z rozległą chorobą jamy brzusznej lub klatki piersiowej rozwija się wodobrzusze chłonne lub wysięk opłucnowy z powodu niedrożności przewodów limfatycznych. Utrata masy ciała, gorączka, nocne poty i osłabienie wskazują na rozsianą chorobę. Pacjenci mogą również mieć splenomegalię i hepatomegalię.

W przypadku chłoniaka nieziarniczego (NHL) typowe są dwie cechy, które rzadko występują w przypadku chłoniaka Hodgkina: może wystąpić zaczerwienienie i obrzęk twarzy i szyi z powodu ucisku żyły głównej górnej (zespół żyły głównej górnej lub zespół śródpiersia górnego), ucisk moczowodu przez węzły chłonne zaotrzewnowe i/lub miednicy mniejszej, co upośledza przepływ moczu przez moczowód i może prowadzić do wtórnej niewydolności nerek.

Niedokrwistość występuje początkowo u 33% pacjentów i rozwija się stopniowo u większości pacjentów. Niedokrwistość może być spowodowana następującymi przyczynami: krwawienie z chłoniaka przewodu pokarmowego z trombocytopenią lub bez; hipersplenizm lub niedokrwistość hemolityczna dodatnia w teście Coombsa; naciek szpiku kostnego przez komórki chłoniaka; mielosupresja spowodowana chemioterapią lub radioterapią.

Chłoniak/białaczka komórek T (HTLV-1-związany) ma ostry początek, intensywny przebieg kliniczny z naciekiem skóry, limfadenopatią, hepatosplenomegalią i białaczką. Komórki białaczkowe to złośliwe komórki T ze zmienionymi jądrami. Często rozwija się hiperkalcemia, związana bardziej z czynnikami humoralnymi niż ze zmianami kostnymi.

U pacjentów z chłoniakiem anaplastycznym wielkokomórkowym występują szybko postępujące zmiany skórne, adenopatia i zajęcie narządów wewnętrznych. Choroba może być mylona z chłoniakiem Hodgkina lub przerzutami z niezróżnicowanego raka.

Stadia zaawansowania chłoniaków nieziarniczych

Chociaż miejscowe chłoniaki nieziarnicze występują sporadycznie, choroba jest zwykle rozsiana w momencie rozpoznania. Badania stadialne obejmują TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, PET i biopsję szpiku kostnego. Ostateczne stadiowanie chłoniaków nieziarniczych, podobnie jak w przypadku chłoniaka Hodgkina, opiera się na wynikach klinicznych i histologicznych.

Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych

Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych nadal ewoluuje, odzwierciedlając nową wiedzę na temat natury komórkowej i podstaw biologicznych tych heterogenicznych chorób. Najpowszechniej stosowana jest klasyfikacja WHO, która odzwierciedla immunofenotyp, genotyp i cytogenetykę komórek; istnieją inne systematyzacje chłoniaków (np. klasyfikacja Lyona). Najważniejsze nowe typy chłoniaków uwzględnione w klasyfikacji WHO to guzy limfoidalne związane ze śluzówką; chłoniak płaszcza (dawniej rozlany chłoniak z małych rozszczepionych komórek); i chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, heterogeniczna choroba pochodzenia limfocytowego T w 75%, pochodzenia limfocytowego B w 15% i nieklasyfikowalna w 10%. Jednak pomimo różnorodności typów chłoniaków ich leczenie jest często takie samo, z wyjątkiem poszczególnych typów chłoniaka T-komórkowego.

Chłoniaki zazwyczaj dzieli się na indolentne i agresywne. Chłoniaki indolentne rozwijają się powoli i reagują na terapię, ale są nieuleczalne. Agresywne chłoniaki rozwijają się szybko, ale reagują na terapię i często są uleczalne.

U dzieci chłoniaki nieziarnicze są prawie zawsze agresywne. Chłoniaki grudkowe i inne chłoniaki indolentne są bardzo rzadkie. Leczenie agresywnych chłoniaków (chłoniaka Burkitta, rozlanego z dużych komórek B i limfoblastycznego) wymaga specjalnych podejść ze względu na zajęcie takich obszarów jak przewód pokarmowy (zwłaszcza w końcowym odcinku jelita krętego); opony mózgowe i inne narządy (takie jak mózg, jądra). Należy również wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych terapii, takich jak nowotwory wtórne, powikłania sercowo-oddechowe i konieczność zachowania płodności. Obecnie badania mają na celu rozwiązanie tych problemów, a także zbadanie rozwoju procesu nowotworowego na poziomie molekularnym, czynników prognostycznych chłoniaka dziecięcego.

Podtypy chłoniaka nieziarniczego (klasyfikacja WHO)

Guzy komórek B

Guzy komórek T i NK

Z prekursorów komórek B Białaczka limfoblastyczna/chłoniak prekursorowy komórek B Z dojrzałych komórek B Przewlekła białaczka limfocytowa komórek B/chłoniak małych limfocytów. Białaczka prolimfocytarna komórek B. Chłoniak limfoplazmatyczny. Chłoniak strefy brzeżnej śledziony z komórek B. Białaczka włochatokomórkowa. Szpiczak plazmocytowy/plazmocytoma. Chłoniak tkanki limfatycznej B-komórkowej strefy pozawęzłowej (chłoniak MALT). Chłoniak węzłowy strefy brzeżnej z komórek B. Chłoniak grudkowy. Chłoniak płaszcza. Rozlane chłoniaki z dużych komórek B (w tym chłoniak śródpiersia z dużych komórek B, pierwotny chłoniak wysiękowy). Chłoniak Burkitta

Z prekursorów komórek T Białaczka limfoblastyczna/chłoniak prekursorowy komórek T. Z dojrzałych komórek T Białaczka limfocytowa T. Białaczka limfocytów T z dużych ziarnistych leukocytów. Agresywna białaczka komórek NK. Białaczka/chłoniak komórek T u dorosłych (HTLV1-pozytywny). Chłoniak pozawęzłowy z komórek I-MKD, typ nosowy. Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy. Chłoniak T-komórkowy przypominający zapalenie tkanki podskórnej. Ziarniniak grzybiczy/zespół Sezarego. Chłoniak anaplastyczny wielkokomórkowy komórek T/NK, typ pierwotnie skórny. Chłoniak T-komórkowy obwodowy, nieswoisty. Chłoniak T-komórkowy angioimmunoblastyczny

MALT - tkanka limfatyczna związana ze śluzówką.

NK - naturalni zabójcy.

HTLV 1 (ludzki wirus białaczki komórek T typu 1) – ludzki wirus białaczki komórek T typu 1.

Agresywny.

Leniwy.

Leniwy, ale szybko postępujący.

[ 9 ]

Diagnostyka chłoniaków nieziarniczych

Chłoniaka nieziarniczego podejrzewa się u pacjentów z bezbolesną limfadenopatią lub gdy adenopatia śródpiersia zostanie wykryta podczas rutynowego prześwietlenia klatki piersiowej. Bezbolesna limfadenopatia może być wynikiem mononukleozy zakaźnej, toksoplazmozy, zakażenia cytomegalowirusem lub białaczki.

Wyniki radiograficzne mogą przypominać raka płuc, sarkoidozę lub gruźlicę. Rzadziej chorobę wykrywa się z powodu limfocytozy we krwi obwodowej i niespecyficznych objawów. W takich przypadkach diagnostyka różnicowa obejmuje białaczkę, zakażenie wirusem Epsteina-Barr i zespół Duncana.

Jeśli nie wykonano wcześniej prześwietlenia klatki piersiowej, wykonuje się biopsję węzłów chłonnych, jeśli limfadenopatia zostanie potwierdzona przez CG lub skanowanie PET. Jeśli węzły chłonne śródpiersia są powiększone, pacjent powinien przejść biopsję węzłów chłonnych pod kontrolą CG lub mediastinoskopii. Rutynowo wykonuje się następujące badania: morfologia krwi, fosfataza alkaliczna, testy czynności nerek i wątroby, LDH, kwas moczowy. Inne badania wykonuje się na podstawie wstępnych danych (np. MRI w celu wykrycia objawów ucisku rdzenia kręgowego lub nieprawidłowości OUN).

Kryteria histologiczne biopsji obejmują zaburzenie prawidłowej struktury węzła chłonnego i inwazję torebki, a także wykrycie charakterystycznych komórek nowotworowych w sąsiadującej tkance tłuszczowej. Immunofenotypowanie określa charakter komórek, identyfikuje konkretne podtypy i pomaga ustalić rokowanie i leczenie pacjenta; badania te należy również wykonać na komórkach krwi obwodowej. Obecność antygenu pan-leukocytarnego CD45 pomaga wykluczyć raka przerzutowego, który często jest wykrywany w diagnostyce różnicowej nowotworów niezróżnicowanych. Określenie wspólnego antygenu leukocytarnego i rearanżacji genu (dokumentuje klonalność komórek B lub T) jest obowiązkowe w przypadku tkanek utrwalonych. Badania cytogenetyczne i cytometria przepływowa wymagają świeżych biopsji.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Leczenie chłoniaków nieziarniczych

Leczenie chłoniaka nieziarniczego różni się znacząco w zależności od rodzaju komórek chłoniaka, a istnieje wiele programów leczenia, co nie pozwala nam na ich szczegółowe rozpatrzenie. Podejścia do leczenia zlokalizowanych i rozsianych stadiów chłoniaka, a także chłoniaków agresywnych i indolentnych, są zasadniczo różne.

Chłoniak nieziarniczy zlokalizowany (stadium I i II)

Chłoniak indolentny rzadko jest diagnozowany w stadium zlokalizowanym, ale gdy choroba jest zlokalizowana, regionalna radioterapia może skutkować długoterminową remisją. Jednak choroba może nawrócić po ponad 10 latach od radioterapii.

Około połowa pacjentów z agresywnymi chłoniakami jest diagnozowana w stadium zlokalizowanym, w którym to przypadku polichemioterapia z radioterapią regionalną lub bez niej jest zazwyczaj skuteczna. Pacjenci z chłoniakami limfoblastycznymi lub chłoniakiem Burkitta, nawet z chorobą zlokalizowaną, powinni być leczeni intensywnymi schematami polichemioterapii z profilaktyką OUN. Może być wymagana terapia podtrzymująca (w przypadku chłoniaka limfoblastycznego), ale możliwe jest całkowite wyleczenie.

Częsta postać chłoniaka nieziarniczego (stadium III i IV)

Istnieją różne podejścia do leczenia chłoniaków indolentnych. Można stosować podejście „obserwuj i czekaj”, terapię pojedynczym środkiem alkilującym lub kombinację 2 lub 3 środków chemioterapeutycznych. Wybór strategii leczenia opiera się na szeregu kryteriów, w tym wieku, stanie sprawności, stopniu zaawansowania choroby, wielkości guza, wariancie histologicznym i oczekiwanej odpowiedzi na leczenie. Rytuksymab (przeciwciało anty-CD20 dla komórek B) i inne środki biologiczne są skuteczne, stosowane w skojarzeniu z chemioterapią lub jako monoterapia. Ostatnie doniesienia o przeciwciałach sprzężonych z radioizotopami są obiecujące. Chociaż przeżycie można mierzyć latami, długoterminowe rokowanie jest złe ze względu na występowanie późnych nawrotów.

W przypadku pacjentów z agresywnymi chłoniakami B-komórkowymi (np. rozlanym chłoniakiem B-komórkowym) standardową kombinacją jest R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Całkowita regresja choroby występuje u ponad 70% pacjentów i zależy od kategorii ryzyka (zdefiniowanej przez IPI). Ponad 70% pacjentów z całkowitą odpowiedzią na leczenie zdrowieje, nawroty po 2 latach od zakończenia leczenia zdarzają się rzadko.

Badane jest zastosowanie przeszczepu autologicznego w terapii pierwszego rzutu. Według IPT pacjenci wysokiego ryzyka mogą zostać wybrani do schematów z dawką intensyfikowaną. Obecnie badane jest, czy ta strategia leczenia zwiększa szanse na wyleczenie. Wybrani pacjenci z chłoniakiem płaszcza mogą być również kandydatami do tego typu terapii.

Nawrót agresywnego chłoniaka

Pierwszy nawrót po terapii pierwszego rzutu jest prawie zawsze leczony autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Pacjenci muszą być młodsi niż 70 lat, mieć dobry stan sprawności, reagować na standardową chemioterapię i mieć wymaganą liczbę komórek macierzystych CD34+ pobranych (z krwi obwodowej lub szpiku kostnego). Konsolidująca terapia mieloablacyjna obejmuje chemioterapię z radioterapią lub bez niej. Badane jest zastosowanie immunoterapii (np. rytuksymabu, szczepień, IL-2) po zakończeniu chemioterapii.

W transplantacji allogenicznej komórki macierzyste są pobierane od zgodnego dawcy (brata, siostry lub zgodnego niespokrewnionego dawcy). Transplantacja allogeniczna zapewnia podwójny efekt: przywrócenie prawidłowej hematopoezy i efekt „przeszczep przeciwko chorobie”.

Oczekuje się powrotu do zdrowia u 30–50% pacjentów z agresywnymi chłoniakami leczonymi terapią mieloablacyjną. W przypadku chłoniaków indolentnych powrót do zdrowia po przeszczepie autologicznym jest wątpliwy, chociaż remisję można osiągnąć częściej niż przy samej terapii paliatywnej. Śmiertelność pacjentów po zastosowaniu schematu mieloablacyjnego waha się od 2 do 5% po przeszczepie autologicznym i około 15% po przeszczepie allogenicznym.

Konsekwencjami standardowej i wysokodawkowej chemioterapii są guzy wtórne, mielodysplazja i ostra białaczka szpikowa. Chemioterapia w połączeniu z radioterapią zwiększa to ryzyko, chociaż częstość występowania tych powikłań nie przekracza 3%.

Rokowanie w przypadku chłoniaków nieziarniczych

Rokowanie u chorych na chłoniaka T jest na ogół gorsze niż u chorych na chłoniaka B, chociaż nowsze programy intensywnego leczenia poprawiają rokowanie.

Przeżycie zależy również od wielu czynników. W przypadku agresywnych chłoniaków często stosuje się Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI). Opiera się on na 5 czynnikach ryzyka: wiek powyżej 60 lat, zły stan ogólny [według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], podwyższone LDH, choroba pozawęzłowa, stadium III lub IV. Skuteczność leczenia pogarsza się wraz ze wzrostem liczby czynników ryzyka; rzeczywiste przeżycie zależy również od rodzaju komórek guza, na przykład w przypadku chłoniaka wielkokomórkowego 5-letnie przeżycie u pacjentów z 0 lub 1 czynnikiem ryzyka wynosi 76%, podczas gdy u pacjentów z 4 lub 5 czynnikami ryzyka wynosi tylko 26%. Zazwyczaj pacjenci z > 2 czynnikami ryzyka powinni zostać poddani bardziej agresywnemu lub eksperymentalnemu leczeniu. W przypadku chłoniaków indolentnych stosuje się zmodyfikowany Międzynarodowy Indeks Prognostyczny Chłoniaka Grudkowego (FLIPI).