Chłoniaki nieziarnicze

Chłoniaki nieziarnicze stanowią niejednorodną grupę chorób charakteryzujących się złośliwej proliferacji monoklonalnych komórek limfoidalnych w strefach limfatycznej, obejmujących węzły chłonne, szpik kostny, śledzionę, wątrobę i układ trawienny.

Choroba zwykle objawia się obwodową limfadenopatią. Jednak w niektórych postaciach nie ma wzrostu węzłów chłonnych, ale w krwi krążącej występują nieprawidłowe limfocyty. W przeciwieństwie do chłoniaka Hodgkina choroba charakteryzuje się upowszechnianiem tego procesu w momencie diagnozy. Rozpoznanie opiera się na wynikach biopsji węzła chłonnego lub szpiku kostnego. Leczenie obejmuje radioterapię i / lub chemioterapię, przeszczep komórek macierzystych zwykle przeprowadza się jako leczenie ratunkowe z powodu niepełnej remisji lub nawrotu choroby.

Chłoniak nieziarniczy występuje częściej niż chłoniak Hodgkina. Pod względem częstości występowania w USA plasuje się na 6. Miejscu wśród innych nowotworów, a około 56 000 nowych przypadków chłoniaków nieziarniczych jest rejestrowanych rocznie wśród wszystkich grup wiekowych. Jednak chłoniak nieziarniczy nie jest jedną chorobą, ale całą kategorią złośliwych nowotworów limfoproliferacyjnych. Częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem (mediana wieku wynosi 50 lat).

[1], [2], [3]

Przyczyny chłoniaków nieziarniczych

Większość chłoniaków nieziarniczych (80 do 85%) pochodzi z komórek B, w przeciwnym razie źródłem nowotworu są komórki T lub naturalne zabójcy. We wszystkich przypadkach źródłem są wczesne lub dojrzałe komórki progenitorowe.

Powodem chłoniaka nieziarniczego nie jest znana, chociaż, jak białaczki, istnieją wyraźne oznaki chorób wirusowych (na przykład, wirus białaczki z komórkami T / chłoniaków, wirus Epsteina-Barr, HIV). Czynniki ryzyka dla rozwoju nieziarniczego chłoniaka są odporności (wtórne po przeszczepie immunosupresja, AIDS pierwotnych chorób immunologicznych, zespół „suchego oka”, RA), zakażenia Helicobacter pylori, ekspozycja na pewne substancje chemiczne, wcześniejszego leczenia chłoniaka nieziarniczego. Chłoniaki nieziarnicze są drugą najczęstszą chorobą onkologiczną u pacjentów zakażonych wirusem HIV, u wielu pierwotnych pacjentów AIDS jest determinowane przez chłoniaka. Re - układanie C-tus jest charakterystyczne dla niektórych chłoniaków związanych z AIDS.

Białaczki i chłoniaki nieziarnicze mają wiele powszechnych objawów, ponieważ zarówno w tej, jak i w innych patologiach występuje proliferacja limfocytów lub ich prekursorów. W niektórych rodzajach chłoniaków nieziarniczych obraz kliniczny podobny do białaczki z obwodową limfocytozą i zajęciem szpiku kostnego występuje u 50% dzieci i 20% dorosłych. Rozpoznanie różnicowe może być trudne, ale zazwyczaj u pacjentów z przerzutów do węzłów chłonnych o wielu (zwłaszcza mediastinapnyh), małą ilość krążącego nieprawidłowych komórek i formy strzałowych w szpiku kostnym (<25%), chłoniaka. Faza białaczki zwykle rozwija się z agresywnymi chłoniakami, z wyjątkiem chłoniaka Burkitta i chłoniaków limfoblastycznych.

Hipogammaglobulinemia, spowodowana postępującym zmniejszeniem produkcji immunoglobulin, występuje u 15% pacjentów i może predysponować do rozwoju ciężkich zakażeń bakteryjnych.

[4], [5], [6], [7], [8]

Objawy chłoniaków nieziarniczych

U wielu pacjentów choroba objawia się bezobjawową obwodową limfadenopatią. Powiększone węzły chłonne są elastyczne i ruchome, a następnie łączą się w konglomeraty. Niektórzy pacjenci mają zlokalizowaną chorobę, ale większość z nich ma wiele obszarów uszkodzeń. Pasażowanie śródpiersia i pozaotrzewnowe może być przyczyną objawów uciskowych w różnych narządach. Zmiany pozawęzłowe mogą dominować w obrazie klinicznym (na przykład zmiany w żołądku mogą symulować raka, chłoniak jelit może powodować zespół złego wchłaniania, u pacjentów z HIV często atakuje się OUN).

Skórę i kości początkowo dotknięto u 15% pacjentów z agresywnymi chłoniakami i 7% z chłoniakami niezręcznymi. Czasami pacjenci z wyraźnym procesem w jamie brzusznej lub klatce piersiowej rozwijają puchlinowe puchliny brzuszne lub wysięk opłucnowy wywołany niedrożnością przewodów limfatycznych. Utrata masy ciała, gorączka, nocne poty i osłabienie wskazują na chorobę rozsianą. Pacjenci mogą również mieć splenomegalię i powiększenie wątroby.

Two jest typowe z NHL i rzadkie choroby Hodgkina: mogą wystąpić przekrwienie i obrzęk twarzy i szyi w wyniku ściskania najwyższej vena cava (zespół żyły głównej górnej lub górnej śródpiersia-tego zespołu) kompresji moczowodu zaotrzewnowych i / lub brzusznych węzłów chłonnych daje przepływ moczu przez moczowód i może prowadzić do wtórnej niewydolności nerek.

Niedokrwistość występuje początkowo u 33% pacjentów i stopniowo rozwija się u większości pacjentów. Niedokrwistość może być spowodowana przez: krwawienie z chłoniakiem przewodu pokarmowego z małopłytkowością lub bez niej; hipersplenizm lub niedokrwistość hemolityczna Coombsa-dodatnia; infiltracja szpiku kostnego przez komórki chłoniaka; Mielosupresja wywołana chemioterapią lub radioterapią.

Limfocytów T / limfoblastyczna (związana z HTLV-1) ma ostry początek, szybki przebieg kliniczny z naciekaniem skóry, węzłów chłonnych, wątroby i śledziony, i białaczki. Komórki białaczki są złośliwymi limfocytami T ze zmienionymi jądrami. Często występuje hiperkalcemia, związana bardziej z czynnikami humoralnymi niż z uszkodzeniem kości.

Pacjenci z anaplastycznym chłoniakiem z dużych komórek mają szybko postępujące zmiany skórne, adenopatię i zmiany narządów trzewnych. Choroba ta może być mylona z chłoniakiem Hodgkina lub przerzutami niezróżnicowanego raka.

Stopniowanie chłoniaka nieziarniczego

Chociaż czasami zlokalizowane są chłoniaki nieziarnicze, zwykle w momencie rozpoznania choroba ma charakter rozproszony. Niezbędne badania do oceny zaawansowania to CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, PET i biopsja szpiku kostnego. Ostateczna ocena chłoniaków nieziarniczych, podobnie jak w przypadku chłoniaka Hodgkina, opiera się na danych klinicznych i histologicznych.

Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych

Klasyfikacja chłoniaków nieziarniczych nadal ewoluuje, odzwierciedlając nową wiedzę na temat natury komórkowej i biologicznej podstawy tych heterogenicznych chorób. Najczęstszą jest klasyfikacja WHO, która odzwierciedla immunofenotyp, genotyp i cytogenetykę komórek; istnieje inna systematyzacja chłoniaków (na przykład klasyfikacja Lyonsa). Najważniejszymi nowymi rodzajami chłoniaków ujętymi w klasyfikacji WHO są nowotwory limfoidalne związane z błonami śluzowymi; chłoniak z komórek płaszcza (zwłaszcza chłoniaka rozlanego chłoniaka z małych rozszczepionych komórek) i anaplastyczny chłoniak z dużych komórek, choroby heterogeniczna w 75% przypadków występuje na komórkach T, 15% - z komórek B w 10% przypadków - sklasyfikowania. Jednak pomimo różnych rodzajów chłoniaków, ich leczenie często nie różni się, niezależnie od poszczególnych typów chłoniaków z limfocytów T.

Chłoniaki są zwykle podzielone na łagodne i agresywne. Chłoniaki lękowe powoli postępują i "reagują" na terapię, ale są nieuleczalne. Agresywne chłoniaki szybko się rozwijają, ale "reagują" na terapię i często są uleczalne.

U dzieci chłoniaki nieziarnicze są prawie zawsze agresywne. Chłoniaki grudkowe i inne łagodne chłoniaki występują bardzo rzadko. Leczenie agresywnych chłoniaków (Burkitt, rozlane duże limfocyty B i chłoniak limfoblastyczny) wymaga specjalnych podejść w związku z zaangażowaniem takich stref jak przewód żołądkowo-jelitowy (szczególnie w końcowej części jelita krętego); błon mózgowych i innych narządów (takich jak mózg, jądra). Konieczne jest również wzięcie pod uwagę możliwy rozwój skutków ubocznych terapii, takich jak wtórne nowotwory złośliwe, powikłania sercowo-oddechowe i konieczność zachowania płodności. Obecnie prace badawcze mają na celu zajęcie się tymi zagadnieniami, a także badanie rozwoju procesu nowotworowego na poziomie molekularnym, czynniki prognostyczne dla chłoniaka dziecięcego.

Podtypy chłoniaka nieziarniczego (klasyfikacja WHO)

Guzy z komórek B.

Guzy z komórek T i NK

Od prekursorów komórek B. B-limfoblastyczna białaczka / chłoniak z komórek progenitorowych komórek B. Dojrzałe komórki B Przewlekła limfocytowa białaczka limfocytowa B / chłoniak limfocytarny drobnokomórkowy. Limfocytowa białaczka limfocytowa B. Chłoniak limfoplazmatyczny. Chłoniak z komórek B z komórek strefy marginalnej śledziony. Białaczka włochatokomórkowa. Plazmokinetyczny szpiczak / plazmocytoma. Ekstranodalny chłoniak z limfocytów B strefy brzeżnej tkanki limfatycznej (chłoniak MALT). Chłoniak z komórek B z komórek w strefie marginalnej. Chłoniak grudkowy. Chłoniak z komórek strefy płaszcza. Rozproszone chłoniaki z dużych limfocytów B. (w tym śródpiersia chłoniak z dużych komórek B, głównie wysiękowy chłoniak). Chłoniak Burkitta

Od komórek progenitorowych komórek T T-limfoblastyczna białaczka / chłoniak z komórek progenitorowych limfocytów T. Dojrzałe komórki T Limfocytowa białaczka T-komórkowa. Białaczka T-komórkowa z dużych ziarnistych białych krwinek. Agresywna białaczka z komórek NK. Białaczka T-komórkowa / chłoniak dorosłych (HTLV1-dodatni). Extranodalny chłoniak z komórek 1MKD, typ nosowy. Hepatosplenic T-cell lymphoma. Podskórne chłoniaki T-komórkowe podobne do panikulitis. Grzybica grzybica / zespół cesarskiego. Anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy z komórek T / NK, pierwotny typ skórny. Chłoniak z obwodowych komórek T, niespecyficzny. Chłoniak angioimmunoblastyczny T-komórkowy

MALT - tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi.

NK jest naturalnym zabójcą.

HTLV 1 (ludzki wirus białaczki z limfocytów T 1) jest ludzkim wirusem białaczki z limfocytów T 1.

Agresywny.

Bezczelny.

Bezczelny, ale szybko postępujący.

[9]

Rozpoznanie chłoniaków nieziarniczych

Chłoniak nieziarniczy jest podejrzewany u pacjentów z bezbolesną limfadenopatią lub gdy podczas rutynowego prześwietlenia klatki piersiowej wykryto adenopatię śródpiersia. Bezbolesna limfadenopatia może wynikać z zakaźnej mononukleozy, toksoplazmozy, zakażenia wirusem cytomegalii lub białaczki.

Dane rentgenowskie mogą być podobne do raka płuc, sarkoidozy lub gruźlicy. Rzadziej choroba jest wykrywana w związku z limfocytozą we krwi obwodowej i występowaniem niespecyficznych objawów. W takich przypadkach diagnozę różnicową podejmuje się w przypadku białaczki, zakażenia spowodowanego wirusem Epsteina-Barra i zespołem Duncana.

Badanie radiologiczne klatki piersiowej wykonuje się, jeśli nie zostało wykonane wcześniej, a także biopsję węzła chłonnego, jeśli limfadenopatię potwierdzono na skanie CG lub PET. Jeśli są powiększone węzły chłonne śródpiersia, pacjent powinien przejść biopsję węzła chłonnego pod kontrolą CG lub mediastinoskopii. Rutynowo wykonywane są następujące testy: ogólne badanie krwi, fosfataza alkaliczna, badania czynnościowe nerek i wątroby, LDH, kwas moczowy. Inne badania są wykonywane na podstawie wstępnych danych (np. MRI z objawami kompresji rdzenia kręgowego lub zaburzeń OUN).

Histologiczne kryteria biopsji są naruszeniem normalnej struktury węzła chłonnego i inwazji kapsułki, a także wykrywania charakterystycznych komórek nowotworowych w sąsiadującej tkance tłuszczowej. Immunofenotypowanie określa charakter komórek, identyfikuje określone podtypy i pomaga w określeniu rokowania i taktyki postępowania z pacjentem; te badania należy również wykonywać na komórkach krwi obwodowej. Obecność antygenu panellocytic CD45 pomaga w wykluczeniu raka z przerzutami, który często znajduje się w diagnostyce różnicowej niezróżnicowanych typów raka. Oznaczanie całkowitego antygenu leukocytarnego i przegrupowanie genu (dokumentowanie kloniny B lub klonalnej komórki T) koniecznie przeprowadza się na tkankach utrwalonych. Badania cytogenetyczne i cytometria przepływowa wymagają świeżych próbek biopsyjnych.

[10], [11], [12], [13], [14]

Leczenie chłoniaków nieziarniczych

Leczenie chłoniaka nieziarniczego różni się znacznie w zależności od typu komórkowego chłoniaka, a istnieje wiele programów terapeutycznych, które nie pozwalają nam rozwodzić się nad ich szczegółowym leczeniem. Zasadniczo różne podejścia do terapii zlokalizowanych i rozpowszechnionych stadiów chłoniaka, a także agresywnych i leniwych chłoniaków.

Miejscowa postać chłoniaka nieziarniczego (stadium I i II)

Rozpoznanie chłoniaka niezłośliwego rzadko jest ustalane na etapie miejscowego uszkodzenia, ale w przypadku takiego uszkodzenia regionalna radioterapia może prowadzić do długotrwałej remisji. Niemniej jednak, ponad 10 lat po radioterapii, choroba może nawracać.

Około połowa pacjentów z agresywnymi chłoniakami jest wykrywana w stadium miejscowych zmian, w których zwykle skuteczna jest polichemioterapia w połączeniu z regionalną radioterapią lub bez niej. Pacjenci z chłoniakami limfoblastycznymi lub chłoniakami Burkitta, nawet z miejscowymi zmianami, powinni być leczeni intensywnymi schematami polikhemerapii z zapobieganiem zajętości OUN. Może być konieczna terapia wspomagająca (z chłoniakiem limfoblastycznym), ale możliwe jest całkowite wyleczenie.

Powszechna postać chłoniaka nieziarniczego (stadium III i IV)

Istnieją różne podejścia do leczenia chłoniaków niezłośliwych. Można zastosować podejście "czuwaj i czekaj", terapię jednym lekiem alkilującym lub kombinacją 2 lub 3 leków chemioterapeutycznych. Wybór taktyki leczenia opiera się na szeregu kryteriów, w tym wieku, ogólnego stanu, częstości występowania choroby, wielkości guza, wariantu histologicznego i oczekiwanej skuteczności leczenia. Skuteczny rytuksymab (przeciwciała anty-CD20 na komórki B) i inne leki biologiczne stosowane w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii. Obiecujące są niedawne doniesienia o stosowaniu przeciwciał skoniugowanych z radioizotopami. Chociaż przeżycie pacjentów można oszacować w latach, rokowanie długoterminowe jest niekorzystne z powodu występowania późnych nawrotów.

W przypadku pacjentów z agresywną chłoniaka komórek B (na przykład, rozlany chłoniak z dużych komórek B), średnia jest kombinacja R CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon). Całkowita regresja choroby występuje u ponad 70% pacjentów i zależy od kategorii ryzyka (definiowanej przez MPI). Ponad 70% pacjentów z pełną odpowiedzią na leczenie wyzdrowiało, nawroty 2 lata po zakończeniu leczenia są rzadkie.

Badana jest skuteczność autologicznego przeszczepiania w pierwszej linii terapii. Zgodnie z MPI, pacjenci z wysokim ryzykiem mogą być wybrani do leczenia schematami z intensyfikacją dawki. W chwili obecnej badane jest, czy taka taktyka terapeutyczna zwiększa szanse na wyleczenie. Indywidualni pacjenci z chłoniakiem z komórek w strefie płaszcza mogą również być kandydatami do tego typu terapii.

Nawrót agresywnego chłoniaka

Pierwszy nawrót po pierwszej linii terapii jest prawie zawsze leczony za pomocą autologicznych przeszczepów komórek macierzystych. Pacjenci powinni mieć poniżej 70 lat, o zadowalającym ogólnym stanie ogólnym, reagować na standardową chemioterapię i posiadać wymaganą liczbę zebranych komórek macierzystych CD34 + (płot jest wytwarzany z krwi obwodowej lub szpiku kostnego). Konsolidacja terapii mieloablacyjnej obejmuje chemioterapię z lub bez radioterapii. Obecnie badana jest możliwość zastosowania immunoterapii (np. Rytuksymab, szczepienie, IL-2) po zakończeniu chemioterapii.

Przy transplantacji allogenicznej komórki macierzyste są zbierane od zgodnego dawcy (brata, siostry lub zgodnego niespokrewnionego dawcy). Allogeniczny przeszczep zapewnia podwójny efekt: przywrócenie prawidłowej hematopoezy i efekt "przeszczep przeciwko chorobie".

Poprawa spodziewana jest u 30-50% pacjentów z agresywnymi chłoniakami poddanych terapii mieloablacyjnej. W przypadku chłoniaków niezłośliwych, powrót do zdrowia po transplantacji autologicznej jest wątpliwy, chociaż remisję można osiągnąć częściej niż w przypadku samej terapii paliatywnej. Śmiertelność pacjentów po zastosowaniu schematu mieloablacyjnego wynosi 2 do 5% po autologicznym przeszczepie i około 15% po allogenicznym.

Konsekwencje standardowej i wysokiej dawki chemioterapii to guzy wtórne, mielodysplazja i ostra białaczka mieloblastyczna. Chemioterapia w połączeniu z radioterapią zwiększa to ryzyko, chociaż częstość występowania tych powikłań nie przekracza 3%.

Rokowanie w chłoniakach nieziarniczych

Rokowanie u pacjentów z chłoniakiem T-komórkowym jest zwykle gorsze niż u pacjentów z chłoniakami z limfocytów B, chociaż stosowanie nowych intensywnych programów leczenia poprawia rokowanie.

Przetrwanie zależy również od wielu czynników. Międzynarodowy wskaźnik prognostyczny (IPI) jest często stosowany w agresywnych chłoniakach. Opiera się na 5 czynnikach ryzyka: wieku powyżej 60 lat, złym stanie ogólnym [według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], zwiększonej LDH, zmian pozawęzłowych, stadium III lub IV. Skuteczność leczenia pogarsza się wraz ze wzrostem liczby czynników ryzyka; prawdziwe przeżycie zależy również od typu komórek nowotworu, na przykład w chłoniaku z dużych komórek, 5-letnie przeżycie u pacjentów z 0 lub 1 czynnikiem ryzyka wynosi 76%, podczas gdy u pacjentów z 4 lub 5 czynnikami ryzyka tylko 26%. Zwykle pacjenci, którzy mają> 2 czynniki ryzyka, powinni przejść bardziej agresywne lub eksperymentalne leczenie. W przypadku chłoniaków niezłośliwych stosuje się zmodyfikowany międzynarodowy wskaźnik prognostyczny dla chłoniaka grudkowego (FLIPI).